周 云，鄭煦暘 譯， 賈戰(zhàn)生 審校

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 感染病科·肝病中心， 西安 710038)

《2017年多學(xué)科專家聲明：HCV相關(guān)性肝外表現(xiàn)的國際治療指南》摘譯

周 云，鄭煦暘 譯， 賈戰(zhàn)生 審校

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 感染病科·肝病中心， 西安 710038)

肝炎病毒屬； HCV相關(guān)性肝外表現(xiàn)； 診療準(zhǔn)則

1 概述

HCV是世界范圍傳播的線性單鏈RNA病毒，它有嗜肝性和嗜淋巴細(xì)胞性，可導(dǎo)致HCV相關(guān)性肝外表現(xiàn)(HCV-extrahepatic manifestations，HCV-EHMs)。HCV-EHMs包括許多疾病，文獻(xiàn)報(bào)道最多的為B淋巴細(xì)胞增殖和(或)自身免疫性疾病。最近大樣本的死亡率證實(shí)與HCV感染相關(guān)的肝外病理表現(xiàn)包括心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、代謝或腎臟疾病，以及肝外腫瘤。持續(xù)HCV感染者與病毒清除者相比，后者肝外死亡率顯著減少。本指南將著重報(bào)告基于舊方案(含IFN)和新方案(無IFN)抗HCV和HCV-EHMs治療的臨床效果。

基于IFN的抗病毒治療(antiviral therapy，AVT)對(duì)HCV-EHMs起了積極的作用，提高了患者的生存率。然而該方案中即使最強(qiáng)效的組合，PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林(RBV)仍有局限性。隨著靶向HCV復(fù)制中非結(jié)構(gòu)蛋白的直接抗病毒藥物(DAA)的應(yīng)用，AVT方案現(xiàn)已被棄用。

2011年，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)第1代HCV NS3蛋白酶抑制劑，也被稱為“-previrs”。這些分子阻止NS3的催化位點(diǎn)，阻礙多蛋白分裂和HCV復(fù)制，包括telaprevir、 boceprevir(第1批)和simeprevir、paritaprevir、grazoprevir(第2批)。第2代包含2種不同類別的DAAs，分別為NS5A和NS5B抑制劑。NS5A抑制劑阻止膜的形成，也被稱為“-asvirs”(如daclatasvir、ledipasvir、ombitasvir、elbasvir、velpatasvir)。NS5B抑制劑也被稱為“-buvirs”，包括作用于聚合酶催化位點(diǎn)終端的核酸類似物(索非布韋)和導(dǎo)致構(gòu)象變化、聚合酶失效的非核酸抑制劑(dasabuvir)。第1代DAA需要聯(lián)合PEG-IFN和RBV并延長治療時(shí)間，而現(xiàn)行第2代治療策略基于不同的無IFN(或無RBV)DAA組合，治療時(shí)間短(12～24周)、副作用小，有效率可達(dá)100%，給抗HCV治療帶來了革命性的改變。正確選擇治療方案需要考慮病毒因素(如HCV基因型/亞型)和(或)宿主因素(如有無嚴(yán)重肝病、肌酐清除率、藥物相互作用等)。

HCV-EHMs治療指南是由HCV感染肝外表現(xiàn)國際研究組(ISG-EHCV)制訂，該研究組由國際上多學(xué)科所在領(lǐng)域的專家構(gòu)成。

2 單一HCV-EHM的治療

HCV-EHMs的正確治療首先需要準(zhǔn)確而全面的評(píng)估患者，明確診斷單一HCV-EHM。各種HCV-EHMs的治療方法如下。

2.1 冷球蛋白血癥性血管炎(cryoglobulinemic vasculitis，CV)

CV在西方國家是最頻繁和被廣泛研究的HCV-EHM，本文主要介紹最優(yōu)化的治療方案。 CV是一種自身免疫性和淋巴組織增生性疾病，臨床表現(xiàn)一般為良性病變，但可能進(jìn)展為淋巴瘤。CV的病理基礎(chǔ)是HCV驅(qū)動(dòng)的B淋巴細(xì)胞增殖并導(dǎo)致冷沉淀和非冷沉淀球蛋白免疫復(fù)合物的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致血管病變?；旌侠淝虻鞍资敲庖邚?fù)合體，在溫度低于37 ℃時(shí)可逆沉淀并構(gòu)成有風(fēng)濕因子活性的IgM和多克隆IgGs。大部分CV患者為HCV陽性(70%～90%)，而40%～60%的HCV感染者產(chǎn)生混合冷球蛋白，其中5%～30%有CV癥狀。其癥狀為典型的臨床三聯(lián)征：紫癜、虛弱、關(guān)節(jié)炎，補(bǔ)體C4血清水平減低；多器官病變，包括腎、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟或消化疾病。根據(jù)血管炎的嚴(yán)重性，將CV患者分為輕/中度疾病(如紫癜、關(guān)節(jié)受累、輕度感覺神經(jīng)病變)，重度疾病(如廣泛性/潰瘍性皮膚病、嚴(yán)重的感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變、腎小球腎炎伴腎功能損傷、胃腸道受累)或危重癥(如急進(jìn)型腎小球腎炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、腸缺血、牙槽出血)。

2.1.1 病因治療 (1)基于IFN的AVT：在過去15年，AVT的主要代表是IFN聯(lián)合RBV以及PEG-IFN聯(lián)合RBV。CV的臨床緩解與病毒學(xué)應(yīng)答[持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)，病毒持續(xù)陰性]相關(guān)，雖然有些不一致的研究結(jié)果，如少部分獲得SVR的患者中有持續(xù)的CV。然而，這種情況經(jīng)常是短暫的，或與CV的嚴(yán)重后遺癥相關(guān)，或出現(xiàn)B淋巴細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。因此，早期迅速清除HCV是必須的。自身免疫/淋巴增殖失調(diào)的復(fù)雜性要求HCV清除后需長期隨訪以評(píng)估其對(duì)CV癥狀的真實(shí)作用。(2)無IFN的AVT：2015年一項(xiàng)來自法國的研究首次報(bào)道了索非布韋/RBV聯(lián)合治療24周的24例CV患者的療效，其中74%的患者獲得SVR，87%的患者有高效的臨床應(yīng)答，而嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率很低。隨后的其他研究也證明在CV患者中，無IFN的AVT更安全有效，大部分患者耐受良好。

2.1.2 非病因治療 對(duì)于病情嚴(yán)重的患者，在啟動(dòng)AVT之前及治療過程中，或有持續(xù)癥狀的患者AVT之后，針對(duì)CV的非病因治療依然有效。然而，在癥狀完全消失后，即使冷沉淀比容、異常類風(fēng)濕因子和(或)補(bǔ)體水平仍然異常，非病因治療并不推薦作為CV的維持治療。

2.2 淋巴瘤

1994年，印度一組隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)HCV感染伴淋巴瘤患者有較高發(fā)病率。近20年，多項(xiàng)證據(jù)表明HCV感染和血液系統(tǒng)惡性腫瘤尤其是B淋巴細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤發(fā)生密切相關(guān)。Meta分析證實(shí)HCV感染者患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。同時(shí)，獲得SVR患者淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。因此，抗病毒治療可作為防止淋巴瘤發(fā)展的一種預(yù)防性措施。

2.2.1 病因治療和非病因治療 自2002年Hermine等首次報(bào)道HCV陽性脾臟淋巴瘤以來，大量證據(jù)表明AVT能誘導(dǎo)HCV相關(guān)惡性淋巴瘤患者的血液學(xué)應(yīng)答和病毒清除。最近基于20項(xiàng)研究的Meta分析評(píng)估了254例HCV相關(guān)B淋巴細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者的抗病毒治療效果，結(jié)果顯示所有患者中淋巴瘤應(yīng)答率為73%，超過83%的患者獲得SVR。與非邊緣區(qū)淋巴瘤相比，邊緣區(qū)淋巴瘤具有更好的腫瘤應(yīng)答率(81% vs 71%)。因此，正如最近更新的血液學(xué)及肝病學(xué)治療指南推薦，對(duì)HCV相關(guān)惡性淋巴瘤患者，推薦AVT為一線治療方案。

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是最常見的HCV相關(guān)進(jìn)展性淋巴瘤。對(duì)于HCV相關(guān)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，應(yīng)立即進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的免疫化療方案R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強(qiáng)的松)。免疫化療后，HCV RNA水平與肝損傷程度的分離現(xiàn)象表明HCV復(fù)制的增強(qiáng)并不能直接導(dǎo)致肝損傷。

基于IFN的AVT與免疫化療藥物同時(shí)使用可顯著增加血液毒性，但是化療后啟動(dòng)AVT具有更好的療效。為清除淋巴瘤并預(yù)防復(fù)發(fā)，免疫化療完成后推薦使用無IFN的AVT。最近有報(bào)道指出，在移植受體中，針對(duì)HCV感染的治療可改善淋巴瘤和肝臟疾病的預(yù)后，強(qiáng)烈推薦在密切監(jiān)測藥物相互作用的同時(shí)使用無IFN的AVT方案。盡管無可預(yù)測的特殊的藥物重疊毒性，DAA與免疫化療藥物同時(shí)使用仍需前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于HCV陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤復(fù)發(fā)患者或難治性患者目前尚無推薦的一線治療方案，高劑量化療藥物聯(lián)合自體支持治療具有一定療效。

2.3 HCV相關(guān)腎臟疾病

HCV感染與慢性腎病的相關(guān)性十分明確?；谂R床數(shù)據(jù)調(diào)查表明HCV感染可導(dǎo)致慢性腎病。大樣本病例對(duì)照研究證實(shí)HCV感染與膜增生性腎小球腎病(membrano-proliferative glomerulonephritis，MPGN)顯著相關(guān)。此外，HCV陽性患者中腎功能不全的發(fā)病率更高。

冷球蛋白性腎病是最常見的HCV腎臟疾病，Ⅰ型MPGN是最常見的形式。非冷球蛋白血癥性膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病和系膜增生性腎小球腎炎較為罕見。偶見局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥，罕有報(bào)道有纖維樣或免疫觸須樣腎小球病變及血栓性微血管病變。MPGN呈彌散性或局灶性，伴有腎小球基底膜增厚，系膜細(xì)胞插入腎小球基底膜(尤其是單核細(xì)胞)，內(nèi)皮下和系膜區(qū)免疫反應(yīng)物沉積，系膜增生伴白細(xì)胞滲出，腔內(nèi)透明假血栓，罕見毛細(xì)血管增生。

治療手段包括早期進(jìn)行腎損傷活動(dòng)度、嚴(yán)重程度及快速進(jìn)展趨向的評(píng)估，并進(jìn)行個(gè)體化治療。在冷球蛋白性腎炎中，局灶性或彌散性膜增生性腎小球腎炎與系膜性腎小球腎炎的鑒別至關(guān)重要。糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑及血漿置換等免疫調(diào)節(jié)治療可改善膜增生性腎小球腎炎的主要組織病理學(xué)變化，故應(yīng)作為一線治療方法，當(dāng)病情改善或穩(wěn)定后再考慮AVT。糖皮質(zhì)激素僅在血管炎進(jìn)展階段應(yīng)用，并迅速減量直至停止。AVT尤其是DAA為基礎(chǔ)的治療推薦為系膜性腎小球腎炎的一線治療方案。預(yù)后較差的因素包括年齡、男性、血肌酐、蛋白尿、腎活組織檢查、臨床復(fù)發(fā)、血壓控制較差等。其中心血管疾病是主要的死亡原因。

2.3.1 病因治療 關(guān)于AVT研究的數(shù)據(jù)大部分來自CV患者。一些證據(jù)表明對(duì)有基礎(chǔ)腎病的患者，清除HCV對(duì)患者有益。首先，感染與疾病狀態(tài)相關(guān)(在腎移植患者更為顯著)，而且與一般人群相比，腎臟疾病患者具有更高的HCV感染率。也有研究數(shù)據(jù)表明，清除病毒可降低慢性腎病的發(fā)生率及病死率。在最近的一組關(guān)于糖尿病患者的前瞻性研究中，HCV感染非治療組與AVT組相比，其8年內(nèi)終末期腎病的累積發(fā)生率明顯升高(P<0.001)。近年來，針對(duì)CV患者單一的基于IFN的AVT治療方案具有一定的局限性。并且，與IFN/RBV的AVT方案比，IFN/HBV聯(lián)合利妥昔單抗的治療方案可提高患者腎臟的應(yīng)答率。然而在2008年，全球腎臟疾病協(xié)會(huì)推薦CV MPGN活動(dòng)期患者進(jìn)行AVT，即使僅用基于IFN的AVT；應(yīng)密切監(jiān)測RBV的劑量以防貧血發(fā)生，但目前該推薦方案已經(jīng)過時(shí)。近來，無IFN的AVT藥物具有良好的耐受性，將會(huì)改善HCV相關(guān)腎病的發(fā)生狀況。Sise等對(duì)7例血管炎和腎小球腎炎患者進(jìn)行無IFN的AVT治療，發(fā)現(xiàn)SVR12與血肌酐的改善和蛋白尿下降相關(guān)。從AVT開始至治療后12或24周，獲得病毒應(yīng)答患者腎臟疾病的改善更為顯著。

2.3.2 非病因治療 在腎臟受累嚴(yán)重或進(jìn)展迅速的血管炎病例中，免疫抑制治療是一線干預(yù)措施。嚴(yán)重或惡變患者中，單純的AVT不能迅速控制腎病的進(jìn)展，IFN聯(lián)合RBV治療可能使疾病惡化。對(duì)于伴有冷球蛋白性腎炎的患者，推薦使用高劑量的糖皮質(zhì)激素、血漿置換甚至細(xì)胞毒性藥物?；颊咄ǔＰ枰嗨幹委?。重癥患者治療包括環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，常常需要10～15 mg/kg甲強(qiáng)龍沖擊治療3次。低毒性的霉芬酸酯可替代環(huán)磷酰胺，使用6個(gè)月。血漿置換尤其是雙重血漿過濾是急進(jìn)性腎小球腎炎的治療方案。利妥昔單抗單用或與糖皮質(zhì)激素和抗病毒藥物聯(lián)合均有較好效果。超過200例患者的腎病療效評(píng)估中，有效率為70%～90%。3個(gè)月內(nèi)腎小球腎炎可獲得改善，完全恢復(fù)則需要更長時(shí)間。然而，1例高冷球蛋白血癥患者進(jìn)行高劑量利妥昔單抗(1000 mg)治療后發(fā)生了惡化，提示此類患者治療前需先進(jìn)行血漿置換，然后再采取經(jīng)典治療方案(375 mg/m2灌注)。在一組隊(duì)列研究中，活組織檢查確診為嚴(yán)重冷球蛋白血癥性腎炎的患者，采用4+2×375 mg/m2利妥昔單抗注射方案治療后隨訪6年，6年生存率為75%，且10年無癥狀生存率約為60%。

2.4 神經(jīng)精神障礙與健康相關(guān)生活質(zhì)量(health related quality of life，HRQoL)

2.4.1 神經(jīng)精神障礙 HCV與多種神經(jīng)精神性疾病相關(guān)。與一般人群相比，HCV感染者具有更高的抑郁傾向(59% vs 21%)。約60%的HCV感染者伴有睡眠障礙、乏力(50%～67%)和情感障礙，影響生活質(zhì)量。亦有伴有認(rèn)知障礙的報(bào)道，其發(fā)病率并不完全與肝臟病變的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示可能與HCV直接相關(guān)。有推測認(rèn)為HCV可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，感染CD68+外周細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的前體細(xì)胞。提示病毒蛋白具有神經(jīng)毒性作用。增加的細(xì)胞因子例如TNFα、IL-8等也可能在局部或全身發(fā)揮作用。此外，HCV可能直接影響5-羥色胺或多巴胺能的神經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，導(dǎo)致抑郁癥狀。

2.4.2 健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL) 與一般人群相比，HCV陽性未治患者HRQoL評(píng)分較低。根據(jù)SF-36健康調(diào)查問卷，HCV感染者在某些方面尤其是體能、健康和活力上都有缺陷。低HRQoL會(huì)引起社交困難，降低自我價(jià)值感，甚至抑郁，影響家庭、生活和工作。

2.4.3 病因治療 情感障礙與基于IFN的AVT有關(guān)。隨著使用劑量和療程的增加，IFN的副作用也隨之增加；30%～70%的IFN治療患者可發(fā)生抑郁。IFN與睡眠障礙、焦慮、認(rèn)知障礙(超過50%)的發(fā)生有關(guān)，然而躁狂和精神分裂癥狀發(fā)生率較低(3%)。易怒也是IFN治療導(dǎo)致的副作用之一，用藥期間其發(fā)生率可達(dá)75%。在IFN聯(lián)合RBV用藥期間，HRQoL評(píng)分通常較低，且SF-36健康量表評(píng)分平均值迅速下降，尤其是在生理、情感、活力和社交方面。因此，在IFN治療開始前，推薦進(jìn)行心理咨詢?cè)u(píng)估。

Younossi和同事研究了索非布韋單藥或聯(lián)合RBV治療對(duì)于HRQoL的影響。與安慰劑組相比，無IFN治療不會(huì)導(dǎo)致HRQoL降低，而SVR與HRQoL的改善有關(guān)。與基于IFN的AVT相比，無IFN治療引起的PRO(patient-reported outcomes)降低很小，并且在SVR12能提高患者活力，改善疲勞。盡管精神類藥物與DAA之間的相互作用鮮有報(bào)道，但謹(jǐn)慎用藥仍十分必要。

2.5 HCV相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂

HCV相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂主要包括甲狀腺疾病以及2型糖尿病。性腺功能紊亂在男性HCV感染者中已有報(bào)道，但缺乏特異性治療方案。

2.5.1 甲狀腺功能異常

HCV感染者頻發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病，其原因可能是免疫應(yīng)答失調(diào)導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的器官特異性自身免疫反應(yīng)。80%～85%的HCV相關(guān)自身免疫性甲狀腺疾病可在血清中檢測到甲狀腺自身反應(yīng)抗體，甲狀腺超聲和細(xì)胞學(xué)檢查有助于相關(guān)疾病的診斷。30%的HCV感染者出現(xiàn)甲狀腺功能失調(diào)。最近的薈萃分析報(bào)道HCV感染者具有更高水平的抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗甲狀腺微粒體抗體，并出現(xiàn)甲狀腺功能減退。血管炎患者感染HCV后將更易出現(xiàn)甲狀腺功能失調(diào)。

慢性HCV感染者出現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌的幾率增加，其中自身免疫性甲狀腺疾病患者尤其需要注意。并且最新一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，HCV抗體陽性與甲狀腺腫瘤的發(fā)生有相關(guān)性。

2.5.1.1 病因治療 IFN治療是導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺疾病和甲狀腺功能失調(diào)的主要危險(xiǎn)因素。HCV感染者中25%～30%的甲狀腺疾病發(fā)生與IFN/RBV治療相關(guān)，而且半數(shù)患者需要進(jìn)行甲狀腺相關(guān)治療。IFNα誘導(dǎo)的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)多數(shù)出現(xiàn)在淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(橋本氏病)患者中，出現(xiàn)短暫的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，極少數(shù)發(fā)展為彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves′病)。對(duì)于長期甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者及Graves′病患者，放射碘治療是非常有效并且耐受性良好的方法。

最近一項(xiàng)回顧性研究對(duì)HCV感染及無HCV感染的Graves′病患者使用IFNα或甲巰咪唑治療進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)IFNα治療是HCV感染者并發(fā)Graves′病的主要危險(xiǎn)因素。因此，在IFN/RBV治療過程中評(píng)估促甲狀腺激素和甲狀腺自身抗體基線水平，及時(shí)監(jiān)測甲狀腺功能狀態(tài)，對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)并盡早治療IFN誘導(dǎo)的甲狀腺疾病非常重要。

慢性HCV感染及CV患者出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺疾病后具有較高水平的循環(huán)CXCL10。然而，在應(yīng)用IFN/RBV治療過程中，治療前低水平的CXCL10與甲狀腺疾病相關(guān)，且甲狀腺疾病較多出現(xiàn)在女性HCV感染者以及父母抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性患者中。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高水平促甲狀腺激素的甲狀腺疾病患者對(duì)PEG-IFN/RBV治療反應(yīng)性較好。但尚缺乏關(guān)于無IFN治療的相關(guān)數(shù)據(jù)。

2.5.1.2 非病因治療 甲狀腺疾病或者甲狀腺癌的治療需要嚴(yán)格按照治療指南進(jìn)行。

2.5.2 2型糖尿病

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明HCV感染與2型糖尿病的發(fā)生相關(guān)。一項(xiàng)包含102項(xiàng)研究的回顧性綜述中發(fā)現(xiàn)，糖尿病是最常見的HCV-EHM(15%)，對(duì)于疾病的發(fā)展、預(yù)防及治療非常重要。研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病無論是否對(duì)胰島素抵抗，均會(huì)降低IFN治療的敏感性，并且與肝硬化、肝細(xì)胞癌的高發(fā)病率相關(guān)，這種相關(guān)性即使在病毒清除后仍然存在。

HCV感染能夠通過多種機(jī)制誘導(dǎo)胰島素抵抗。相對(duì)而言，胰島素抵抗也在纖維化進(jìn)程中扮演重要角色，并且影響抗病毒治療效果。肥胖及缺乏體力勞動(dòng)同樣導(dǎo)致高胰島素血癥，增加HCV相關(guān)損傷。HCV誘導(dǎo)的胰島素抵抗同樣能夠?qū)е聞?dòng)脈高壓、高尿酸血癥、動(dòng)脈粥樣硬化，最終增加心血管疾病死亡率。2型糖尿病與慢性HCV感染以及非酒精性肝臟疾病的相互作用將會(huì)導(dǎo)致惡性循環(huán)，最終增加全因死亡率、肝臟相關(guān)及心血管相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

2.5.2.1 病因治療 大多數(shù)基于IFN/RBV抗HCV的臨床試驗(yàn)表明，病毒清除后可改善葡萄糖代謝，減少2型糖尿病的發(fā)病率。一項(xiàng)病例報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在采用索非布韋成功清除HCV后，血糖控制不佳的2型糖尿病患者其血糖水平可得到很好控制，但一些其他研究發(fā)現(xiàn)非IFN治療對(duì)于改善糖化血紅蛋白水平?jīng)]有明顯作用。同時(shí)2型糖尿病也是不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。2.5.2.2 非病因治療 HCV感染合并2型糖尿病患者需要多種治療方式：生活方式的改變、規(guī)律的糖尿病監(jiān)測、分析其他可能增加慢性HCV感染及糖尿病的因素，如肥胖、血脂異常、飲酒。早期發(fā)現(xiàn)及治療胰島素抵抗及2型糖尿病將會(huì)減慢肝臟疾病進(jìn)程，提高AVT療效以及降低副作用。但過氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑或雙胍類藥物是否是最好的治療選擇尚不確定。研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病出現(xiàn)胰島素抵抗的HCV感染者在進(jìn)行AVT同時(shí)使用二甲雙胍治療，其SVR率增加。同時(shí)二甲雙胍治療后肝細(xì)胞癌、肝臟相關(guān)死亡率發(fā)生率降低，且肝移植成活率增加。

2.6 其他 本指南對(duì)其他HCV-EHMs，如遲發(fā)性皮膚卟啉癥、扁平苔癬、干燥綜合征、關(guān)節(jié)炎等4種相關(guān)疾病進(jìn)行了討論，提出了處理共識(shí)。另外，與HCV感染相關(guān)的肝外表現(xiàn)，如皮膚瘙癢、銀屑病等目前仍有待研究，尚不明確它們是HCV感染的肝外表現(xiàn)還是AVT的不良反應(yīng)，或者是肝細(xì)胞被破壞的結(jié)果。

3 討論

本指南由ISG-EHCV制訂，旨在通過國際多學(xué)科協(xié)作為HCV-EHMs患者提供科學(xué)的診療方案，針對(duì)HCV感染管理過程提出：多種肝外疾病的治療方案，可能均與HCV感染直接相關(guān)。在每種HCV-EHM中，均針對(duì)病毒的實(shí)際致病作用進(jìn)行了評(píng)估，以更好的明確抗病毒治療的時(shí)機(jī)及其緊迫性。治療HCV-EHMs并不能完全依照相關(guān)疾病的現(xiàn)有指南，而應(yīng)當(dāng)充分考慮到HCV感染這一因素，不論HCV感染是其肝外表現(xiàn)的直接原因或僅僅是一種誘因。

不同學(xué)科專家在交流中應(yīng)注意不同處理對(duì)HCV-EHMs患者的影響及治療時(shí)機(jī)。例如某些病例需要迅速緩解癥狀，而某些難治性病例則需要使用RBV來促進(jìn)HCV的清除，但這又不利于一些肝外表現(xiàn)如腎損傷、遲發(fā)性皮膚卟啉癥的治療。對(duì)癥治療也需要多學(xué)科專家協(xié)作，例如治療某些并發(fā)癥所用藥物可能與DAA存在相互作用，因此需要制訂科學(xué)治療流程。

本指南旨在普及HCV-EHMs的臨床表現(xiàn)，促進(jìn)HCV-EHMs規(guī)范有效的病因及對(duì)癥治療，同時(shí)也為根據(jù)未來新的研究成果修改治療方案奠定基礎(chǔ)。

總之，雖然HCV-EHMs的治療較以往顯著改善，但由于此類患者多種病因交織，對(duì)其治療與單純HCV感染者相比仍然艱難。本指南為患者、醫(yī)務(wù)人員和轉(zhuǎn)診中心專家提供了針對(duì)HCV并發(fā)癥患者綜合管理的完善信息。

[本文首次發(fā)表于Autoimmun Rev, 2017, 16(5): 523-541]

引證本文：ZHOU Y, ZHENG XY, JIA ZS. An excerpt of international therapeutic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic disorders: a multidisciplinary expert statement (2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1435-1439. (in Chinese) 周云， 鄭煦暘， 賈戰(zhàn)生. 《2017年多學(xué)科專家聲明： HCV相關(guān)性肝外表現(xiàn)的國際治療指南》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1435-1439.

(本文編輯：葛 俊)

An excerpt of international therapeutic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic disorders: a multidisciplinary expert statement (2017)

ZHOUYun,ZHENGXuyang,JIAZhansheng.

(DepartmentofInfectiousDiseasesandCenterofLiverDiseases,TangduHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710038,China)

hepacivirus; extrahepatic manifestations of HCV; practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.005

2017-06-01；

2017-06-01。

周云(1986-)，女，主治醫(yī)師，博士，主要從事丙型病毒性肝炎相關(guān)臨床與基礎(chǔ)研究。

賈戰(zhàn)生，電子信箱：jiazsh@fmmu.edu.cn。

R512.63

B

1001-5256(2017)08-1435-05