周斌 余翀 李毅清

·專(zhuān)家筆談·

靜脈血栓栓塞疾病的抗栓治療
——第10版美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)抗栓治療指南解讀

周斌 余翀 李毅清

靜脈血栓栓塞； 深靜脈血栓； 肺栓塞； 抗凝； 溶栓

美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Chest Physicians，ACCP)于2016年在《Chest》上發(fā)表了其最新(第10版)血栓栓塞性疾病抗栓治療指南(ACCP-10)[1]。ACCP-10對(duì)ACCP-9進(jìn)行了12項(xiàng)更新[2]，并增加了3項(xiàng)內(nèi)容，總計(jì)30條建議，現(xiàn)就其內(nèi)容作一解讀。推薦等級(jí)：1 強(qiáng)推薦，2 弱推薦；證據(jù)等級(jí)：A 高質(zhì)量證據(jù)，B 中等質(zhì)量證據(jù)，C 低質(zhì)量證據(jù)。

一、抗凝藥物的選擇

ACCP-10中依然推薦對(duì)于近端下肢深靜脈血栓形成(venous thromboembolic disease，DVT)以及肺栓塞(pulmonary embolism，PE)患者應(yīng)將抗凝時(shí)間延長(zhǎng)至3個(gè)月(1B級(jí))，不同的是其認(rèn)可了新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants，NOACs)在治療 DVT以及PE中的地位，主要更新如下： 不合并惡性腫瘤的下肢DVT或PE患者中，前3個(gè)月的抗凝治療推薦NOACs(達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班)，優(yōu)于維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKA)(2B級(jí))；如患者未能接受NOACs治療，則首選VKA次選低分子肝素(Low-Molecular Weight Heparin，LMWH)(2C級(jí))。

合并惡性腫瘤的下肢DVT或PE(“癌癥相關(guān)血栓”)的患者，前3個(gè)月抗凝推薦LMWH，優(yōu)于VKA和NOACs(均為2C級(jí))。

接受延長(zhǎng)治療(超過(guò)3個(gè)月)的下肢DVT或PE患者，無(wú)需在3個(gè)月后換用抗凝藥物(2C級(jí))，但根據(jù)患者的情況和偏好，更換其他抗凝藥物亦無(wú)不當(dāng)。需要注意的是，達(dá)比加群和依度沙班給藥之前需給予初始胃腸外抗凝，利伐沙班和阿哌沙班給藥前無(wú)需胃腸外抗凝，初始胃腸外抗凝與VKA治療應(yīng)有重疊。

二、關(guān)于DVT或PE抗凝期限

ACCP-10對(duì)DVT及PE的抗凝治療期限的建議與ACCP-9基本相同。主要內(nèi)容如下。

推薦對(duì)于近端DVT或PE患者，長(zhǎng)期(3個(gè)月)抗凝治療是目前最優(yōu)選擇(1B級(jí))。對(duì)于手術(shù)因素引起的下肢近端DVT或PE患者，3個(gè)月的治療期優(yōu)于其他治療期限：包括較短的治療期(1B級(jí))、更長(zhǎng)的確定期限(如6、12或24個(gè)月)(1B級(jí))或持續(xù)抗凝(不設(shè)停藥日期)(1B級(jí))。一過(guò)性非手術(shù)因素引起的下肢近端DVT或PE患者，推薦3個(gè)月治療期(1B級(jí))；合并有出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，3個(gè)月抗凝治療雖仍是最佳選擇，但合并中低度出血風(fēng)險(xiǎn)(0～1個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素)(2B級(jí))的證據(jù)等級(jí)低于高出血風(fēng)險(xiǎn)(2個(gè)或2個(gè)以上風(fēng)險(xiǎn)因素)(1B級(jí))。

評(píng)估出血的風(fēng)險(xiǎn)因素有：年齡>65歲，年齡>75歲，近期有出血，腫瘤，活動(dòng)期腫瘤，腎衰竭，肝衰竭，血小板減少，近期腦梗塞，糖尿病，貧血，活動(dòng)障礙，抗血小板治療，抗凝藥物劑量控制不佳，近期手術(shù)，頻繁跌倒，酗酒和使用非甾體類(lèi)抗炎藥。

因手術(shù)或一過(guò)性非手術(shù)因素引起的下肢孤立性遠(yuǎn)端DVT或PE患者，推薦抗凝3個(gè)月，優(yōu)于低于3個(gè)月的抗凝治療(2C級(jí))；優(yōu)于更長(zhǎng)的確定期限(如6、12或24個(gè)月)或無(wú)限期抗凝治療(均為1B級(jí))。

無(wú)明顯誘因的下肢DVT或PE患者，推薦抗凝治療3個(gè)月，優(yōu)于治療時(shí)間短于3個(gè)月(1B級(jí))或優(yōu)于更長(zhǎng)的治療期限(如6、12或24個(gè)月)(1B級(jí))。其中對(duì)于首次發(fā)生的且無(wú)明顯誘因的近端DVT或PE患者，其最佳抗凝時(shí)長(zhǎng)視患者的出血風(fēng)險(xiǎn)而定：伴有低至中度出血風(fēng)險(xiǎn)者，無(wú)限期抗凝治療優(yōu)于3個(gè)月抗凝治療(2B級(jí))；而伴有高度出血風(fēng)險(xiǎn)者則相反(1B級(jí))。另外，指南建議，此類(lèi)患者抗凝治療結(jié)束1個(gè)月后需根據(jù)性別以及D-二聚體水平?jīng)Q定是否需要延長(zhǎng)抗凝時(shí)長(zhǎng)。男性復(fù)發(fā)的概率約為女性的1.75倍，D-二聚體升高的患者復(fù)發(fā)率約為不升高者的2倍。女性患者是否延長(zhǎng)抗凝可以參考D-二聚體的水平，男性患者則不論其D-二聚體水平均有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但ACCP并未就如何判斷是否繼續(xù)抗凝做出建議。對(duì)于無(wú)誘因的復(fù)發(fā)VTE患者，若伴有低度或中度出血風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)限期抗凝優(yōu)于3個(gè)月抗凝，證據(jù)等級(jí)分別為1B級(jí)和2B級(jí)；若伴有高度出血風(fēng)險(xiǎn)，3個(gè)月抗凝則優(yōu)于無(wú)限期抗凝(2B級(jí))。

癌癥相關(guān)的下肢DVT或PE患者，若無(wú)高出血風(fēng)險(xiǎn)，建議無(wú)限期抗凝治療(1B級(jí))；有高出血風(fēng)險(xiǎn)者，仍推薦無(wú)限期抗凝治療(2B級(jí))。

所有無(wú)限期抗凝治療的患者，均建議定期(例如每年1次)重新評(píng)估是否需繼續(xù)治療。

三、阿司匹林用于靜脈血栓栓塞的延長(zhǎng)治療

ACCP-10的最新推薦中肯定了阿司匹林在預(yù)防血栓復(fù)發(fā)中的作用。對(duì)于無(wú)誘因的近端DVT或PE患者，停用抗凝治療后，如無(wú)阿司匹林禁忌證，建議使用阿司匹林預(yù)防VTE復(fù)發(fā)優(yōu)于不用藥物(2C級(jí))。指南同時(shí)指出，阿司匹林相對(duì)于抗凝治療仍是次優(yōu)選擇，如患者需延長(zhǎng)抗栓治療時(shí)長(zhǎng)阿司匹林并不是合理替代方案。患者一旦決定停止抗凝治療，應(yīng)重新評(píng)估是否使用阿司匹林。

四、孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓的治療方案

ACCP將D-二聚體升高、累及范圍較廣(超過(guò)長(zhǎng)度5 cm、累及多條靜脈或最大直徑超過(guò)7 mm)、血栓靠近近端血管、無(wú)可逆誘因、伴隨腫瘤活動(dòng)期、復(fù)發(fā)型DVT和患者住院定義為DVT擴(kuò)展的危險(xiǎn)因素。無(wú)嚴(yán)重癥狀或血栓擴(kuò)展危險(xiǎn)因素，建議深靜脈連續(xù)影像學(xué)檢查2周(2C級(jí))；有嚴(yán)重癥狀或血栓擴(kuò)展危險(xiǎn)因素者，建議抗凝治療(2C級(jí))。

對(duì)于接受連續(xù)影像學(xué)檢查的患者，如果血栓沒(méi)有擴(kuò)展不建議抗凝(1B級(jí))；如果血栓擴(kuò)展但仍局限于遠(yuǎn)端靜脈，建議抗凝(2C級(jí))；如果血栓延伸到近端靜脈，建議抗凝(1B級(jí))。

孤立性遠(yuǎn)端DVT的抗凝治療時(shí)間建議使用與急性近端DVT相同(1B級(jí))。

五、關(guān)于彈力襪的使用

下肢急性DVT患者，不建議常規(guī)使用彈力襪預(yù)防下肢深靜脈血栓后遺癥(post-phlebitic syndrome，post-thrombotic syndrome，PTS)(2B級(jí))。但對(duì)于有急性或慢性癥狀的患者，使用有壓力梯度的彈力襪是合理的。

六、急性深靜脈血栓的導(dǎo)管溶栓治療

與舊版指南相同，ACCP-10中仍推薦對(duì)于急性下肢近端或累及上肢近端(腋靜脈以上)DVT來(lái)說(shuō)，單純抗凝治療優(yōu)于CDT(catheter-directed thrombolysis，CDT)(2C級(jí))。但那些較可能從CDT中獲益的患者(起病在14天內(nèi)的髂股靜脈段的DVT、一般情況較好、預(yù)期壽命大于1年且出血風(fēng)險(xiǎn)較低)或是相比起CDT治療風(fēng)險(xiǎn)、治療成本等問(wèn)題更關(guān)心預(yù)防PTS發(fā)生的患者，則可能更傾向于選擇CDT。另外，接受溶栓治療的上肢DVT患者，抗凝強(qiáng)度和抗凝治療時(shí)間與未接受溶栓治療者應(yīng)相同(1B級(jí))。

七、PE治療建議與更新

ACCP10對(duì)亞段PE治療提出了建議。不伴下肢近端DVT的PE患者，若VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，推薦臨床監(jiān)測(cè)優(yōu)于抗凝治療(2C級(jí))； VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高者，則推薦抗凝治療優(yōu)于臨床檢測(cè)(2C級(jí))。其中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素包括住院、活動(dòng)能力受限、合并有腫瘤，尤其是活動(dòng)期腫瘤或接受化療或有其他不可逆的VTE高發(fā)因素。

對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的急性PE患者，不建議全身性溶栓治療(1B級(jí))；但PE伴有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定(如收縮壓<90 mmHg)且無(wú)明顯出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮系統(tǒng)性溶栓治療(2B級(jí))。開(kāi)始抗凝治療后病情加重的急性PE患者，即使無(wú)血流動(dòng)力學(xué)障礙，在出血風(fēng)險(xiǎn)較低的情況下，建議全身性溶栓治療(2C級(jí))。低風(fēng)險(xiǎn)PE患者，如果家庭情況允許，建議在家治療或早期出院(2B級(jí))。如PE患者癥狀嚴(yán)重或存在明顯的心肺功能障礙，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病情是否加重。

急性PE患者溶栓時(shí)建議通過(guò)外周靜脈給予溶栓藥物(2C級(jí))。但對(duì)于全身溶栓治療出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，在有條件的情況下可以選擇CDT。

血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的PE患者，伴隨如下情況之一：(1)出血風(fēng)險(xiǎn)高，(2)全身溶栓失敗；(3)可能在全身溶栓治療起效前(如數(shù)小時(shí)內(nèi))因休克導(dǎo)致死亡，在有條件的情況下，考慮導(dǎo)管輔助血栓清除(機(jī)械干預(yù)，伴或不伴導(dǎo)管直接溶栓)(2C級(jí))。

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(CTEPH)高壓患者有條件者，可以選擇進(jìn)行血栓動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)(2C級(jí))。

另外，對(duì)于下腔靜脈濾器在預(yù)防PE的使用上，ACCP-10指出正在接受抗凝治療的急性VTE和PE患者，不推薦常規(guī)放置下腔靜脈濾器(1B級(jí))。

八、抗凝治療期間復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞的治療

VTE復(fù)發(fā)時(shí)需要評(píng)估：(1)是否確實(shí)是VTE復(fù)發(fā)；(2)抗凝治療依從性(VKA達(dá)到治療范圍)；(3)是否有潛在的惡性腫瘤。暫時(shí)換用低分子肝素通常至少持續(xù)1個(gè)月。對(duì)于口服抗凝藥物的VTE復(fù)發(fā)患者，暫時(shí)換用LMWH治療(2C級(jí))。長(zhǎng)期LMWH治療的VTE復(fù)發(fā)，且依從性良好，增加1/4到1/3的劑量(2C級(jí))。

九、小結(jié)

ACCP-10版本在ACCP-9的基礎(chǔ)上做了完善和補(bǔ)充。隨著研究的不斷深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明，NOACs是治療VTE安全、有效和便捷的方式。本次指南更新中，NOACs在VTE治療作用的地位相對(duì)于ACCP-9有明顯的提升[2]。同時(shí)，對(duì)原本相對(duì)VTE抗凝治療的界限，尤其是遠(yuǎn)端孤立性DVT和亞段PE的治療提出了明確的建議，極大的方便了臨床醫(yī)生的操作。同時(shí)指南承認(rèn)阿司匹林在預(yù)防VTE復(fù)發(fā)中有限的地位，對(duì)腔靜脈濾器和彈力襪的使用也做出了新的建議，這些都有助于臨床工作的開(kāi)展。國(guó)內(nèi)目前已有專(zhuān)家協(xié)作修訂VTE指南[3]，ACCP-10可為國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)界進(jìn)一步探索適合國(guó)人VTE治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提供借鑒。同時(shí)，ACCP-10中的部分建議仍然缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)支持，仍需大量科學(xué)研究及臨床數(shù)據(jù)支持以獲得更為可靠的建議。

[1] Kearon C，Akl EA，Ornelas J，et al.Antithrombotic therapy for vte disease：Chest guideline and expert panel report[J].Chest，2016，149(2)：315-352.

[2] Kearon C，Akl EA，Comerota AJ，et al.Antithrombotic therapy for vte disease：Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9th ed：American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest，2012，141(2 Suppl)：e419S-494S.

[3] 李曉強(qiáng)，王深明.深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第二版)[J].中國(guó)血管外科雜志(電子版)，2013，5(1)：23-26.

(本文編輯：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.01.010

200120 上海，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院血管外科(周斌、余翀)；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血管外科(李毅清)

李毅清，Email：qzg599@126.com

2016-12-30)