張會芳， 李用國

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 感染科， 哈爾濱 150001)

維持性血液透析對終末期腎病合并HBV感染者病毒載量的影響

張會芳， 李用國

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 感染科， 哈爾濱 150001)

終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者，其HBV DNA載量相對較低且穩(wěn)定。有研究認為，血液透析對HBV DNA載量有一定影響，可以降低HBV DNA載量，但是具體機制尚不清楚?？赡芘c以下因素有關：HBV DNA通過透析膜進入到透析液中，HBV DNA吸附在透析膜上，部分病毒顆粒被破壞以及血液透析過程中產(chǎn)生具有抗病毒特性的物質。目前對于維持性血液透析HBV感染者的影響機制尚無統(tǒng)一結論。綜述了維持性血液透析對終末期腎病合并HBV感染者的影響因素及其最新進展。

血液透析濾過； 終末期腎??； 肝炎病毒， 乙型； 病毒載量; 綜述

HBV感染是危害人類健康最嚴重的公共衛(wèi)生問題之一。我國是HBV感染高發(fā)區(qū)，人群中HBsAg攜帶率較高，其中腎病患者是攜帶HBV的高發(fā)人群[1]，同時慢性乙型肝炎患者發(fā)生腎損傷的風險較普通患者高[2]，我國腎臟疾病合并HBV 感染的發(fā)生率為6.8%～20%[3]，因此需采取有效措施積極控制HBV的傳播。近年來，因腎衰竭而維持性血液透析(maintained hemodialysis,MHD)的人數(shù)也在逐年遞增，MHD是絕大多數(shù)終末期腎病患者的主要替代治療手段[4-5]。MHD患者由于免疫力低下，加之嚴重貧血、 營養(yǎng)不良、抵抗力差，需長期血液透析及反復輸血治療，極易受到肝炎病毒的侵犯，因此成為感染病毒性肝炎的高危人群[6]。本文就MHD對終末期腎病合并HBV感染影響的最新研究進展作一綜述。

1 研究現(xiàn)狀

對于終末期腎病合并HBV感染的MHD患者，其HBV DNA載量較其他患者存在差異。K?hler[7]認為此類患者由于B淋巴細胞及T淋巴細胞免疫功能的缺陷，其HBV DNA載量相對更高，但是多數(shù)研究認為，終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者的HBV DNA載量相對較低且穩(wěn)定。Moutinho 等[8]研究提出，HBsAg陽性的血液透析患者中，14%～58%檢測不到HBV。在普通HBV感染者中，由于干擾因素太多，如試劑廠家不同、HBV DNA檢測下限不同以及抗病毒治療方法不同等，HBV DNA檢測不到的比例尚未統(tǒng)計，上述數(shù)據(jù)缺乏對比。 Moutinho等[8]研究發(fā)現(xiàn)，58%的終末期腎病合并HBV感染的MHD患者(n=50)檢測不到HBV DNA,24%的患者HBV DNA載量<10 000拷貝/ml，12%的患者HBV DNA載量在10 000～100 000拷貝/ml，HBV DNA載量>100 000拷貝/ml只有6%。汪虹伶等[9]報道，終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者中，HBV感染組(n=83)的HBV DNA均為陽性，經(jīng)過MHD，在未經(jīng)HBV抗病毒治療的前提下，有7例轉陰，其中4例轉陰時間發(fā)生在透析1 年內，其余3 例發(fā)生在透析后3、4和8年內。有個案[10]報道，經(jīng)過長期的血液透析，患者未行HBV抗病毒治療，HBsAg消失。總之，終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者，其HBV DNA載量相對較低且穩(wěn)定[11-12]，這種現(xiàn)象所涉及的機制知之甚少，可能是多因素的[13]。

2 MHD對終末期腎病合并HBV感染者HBV DNA載量的影響

2.1 病毒顆粒吸附在透析器的表面，部分病毒顆粒被破壞 針對終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者的病毒載量的研究相對較少，在Tseng等[14]的臨床研究中，排除了抗HBV治療或同時合并HCV感染的患者，檢測了患者在血液透析前、血液透析后以及透析48 h后的HBV DNA載量，實驗組(n=30)患者血液透析后的HBV DNA載量較透析前明顯降低[(3.686±1.114) log10拷貝/ml vs (3.823±1.130) log10拷貝/ml]，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004)，48 h后HBV DNA載量[(3.702±1.094)log10拷貝/ml]與血液透析前和血液透析后相比差異均無統(tǒng)計學意義 (P值均>0.05) 。Tseng等[15]首次證明了血液透析在降低HBV DNA載量時可能有潛在的作用,并推測血液透析能夠降低HBV DNA載量的原因可能是一部分HBV顆粒吸附在透析器的表面，同時部分HBV顆粒被破壞。

2.2 HBV DNA進入到透析液中 Kroes等[16]研究發(fā)現(xiàn),在終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者中，運用超敏檢測方法可間歇性檢測到透析液中的HBV DNA。HBV DNA直徑約42 nm，明顯大于透析器膜孔徑(5～8 nm)，正常情況下不允許HBV DNA通過。Kroes等并沒有直接闡述HBV DNA進入到透析液中的機制，或許可以用HCV相關的研究來解釋，有學者認為HCV陽性患者血液中的病毒，能夠通過半透膜進入血液透析液內，如Eisei等[17]提出使用大孔徑高效率透析器，在較高的跨膜壓下，HCV就可能出現(xiàn)跨膜運動，如聚砜膜透析器。聚砜膜透析器膜孔徑是5～8 nm,HCV的直徑為30～38 nm。雖然HCV的直徑大于膜孔徑，但在透析時跨膜壓達到100～400 mm Hg[18],HCV就有可能從血液中逃逸至透析液中[19]。因此推測，對于終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者，當跨膜壓達到一定范圍時，HBV DNA也能夠通過半透膜進入透析液內。汪虹伶等[9]研究提出透析器在裝配使用及運輸過程中有可能造成微小斷裂，透析器破膜在所難免，致使病毒遷移，從而降低血液中HBV DNA水平。

2.3 肝細胞生長因子(HGF)的產(chǎn)生 至今沒有證實HGF具有抗HBV的作用，但是Fabrizi等的[20]的研究提出，在血液透析過程中，可能產(chǎn)生了具有抗病毒特性的HGF及其他的細胞因子，但是相關的臨床試驗還在進行中。

HGF最初是在部分肝臟切除的大鼠血清中發(fā)現(xiàn)的，并被稱為肝細胞DNA合成有效的刺激因子[21]，具有保護性作用，能夠加速受損肝臟的修復。HGF來源于間質細胞，如肝Kupffer細胞、肺成纖維細胞和系膜細胞，HGF參與多種上皮細胞的有絲分裂。HGF對肝細胞的增殖具有較強的促有絲分裂作用，而肝細胞的增殖與肝再生密切相關，當肝損傷時HGF表達增加，而應用抗體中和內源性HGF后，可以加重肝損傷[22]。HGF具有促新生血管生成作用[23-25]，從而改善機體局部微循環(huán)，促進肝功能恢復。夏國園等[26]研究已證明,HGF還可以通過多種機制發(fā)揮抗纖維化作用保護肝功能，改善肝臟疾病預后狀況。

Bilezik?i等[27]的研究表明，組織(如肝臟或者腎臟)損傷時，HGF的表達不僅在損傷的組織中明顯增加，而且在遠處器官，如肺臟、脾臟也會增加。血液透析過程中，HGF會明顯增高，并且血液透析誘導產(chǎn)生的HGF至少可持續(xù)到透析后24 h[28]。MHD的患者，肝素的使用能夠使得HGF反復的、顯著的、長時間的增高。在Christidou等[29]的研究中，實驗組在透析10 min時使用低分子肝素，而對照組未使用低分子肝素，分別測定2組透析患者在開始時(t0)、透析10 min(t10)以及20 min(t20)時的HGF濃度，結果發(fā)現(xiàn)：實驗組，t20與t0、t10相比，HGF分別升高了(666.3±211.0)%、(894.2±506.0)%(P值均<0.001)。實驗組與對照組在t0和t10時，HGF濃度沒有明顯差別，在t20時，實驗組HGF濃度明顯高于對照組(P<0.001)。因此，血液透析患者的HGF濃度明顯升高是由于低分子肝素的使用引起的。在Rampino等[30]的研究中，血液透析的患者無論是否使用肝素，HGF濃度都會顯著提高，而對于HGF的峰值，使用肝素的人群明顯高于未使用肝素的人群。

2.4 IFNα的產(chǎn)生 IFNα是一種高效的抗病毒生物活性物質，抑制HBV的復制；又是一種具有廣泛免疫調節(jié)作用的淋巴因子, IFNα治療慢性乙型肝炎具有一定的療效[31]。

目前對于終末期腎病合并HBV感染的MHD患者，血液透析過程中是否能夠產(chǎn)生內源性IFNα，進而降低HBV DNA尚未研究,但是在HCV中有類似的報道。Badalamenti等[32]研究表明：透析后所有患者的HCV RNA水平均有所下降，但下降的幅度3%至95%不等，隨著時間推移，HCV RNA水平逐步增加，并在48 h內恢復到基礎水平(透析前)，在下一個透析治療后HCV RNA水平再次減少。使用纖維素膜和高生物相容性合成膜血液透析時，HCV RNA滴度的變化沒有明顯差異。在使用纖維素膜(n=11)和高生物相容性合成膜(n=11)血液透析治療后，血漿IFNα水平顯著增加，并在48 h內恢復到血液透析前水平，在下一次透析過程中，IFNα水平再次增加。因此，推測血液透析治療對HCV患者來說是一個積極的過程，可以降低病毒載量。同時，Badalamenti等觀察到HCV RNA滴度的降低與IFNα水平的增高是一致的?？傊?，內源性IFNα的產(chǎn)生與血液透析有關，血液透析患者的HCV RNA出現(xiàn)間歇性降低與內源性IFNα緊密相關。雖然Badalamenti等的研究沒有證據(jù)證明HCV RNA滴度的降低與IFNα水平的增高之間的因果關系，但其對于終末期腎病合并HCV的血液透析患者的病情進展緩慢提出了一種新機制。筆者推測，終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者中，可能也存在IFNα水平增高的現(xiàn)象。

但是Fabrizi等[33]研究發(fā)現(xiàn)，7%(n=40)的終末期腎病合并HBV感染者的IFNα水平增高，他認為血液透析可以降低終末期腎病合并HBV感染患者的病毒載量與血液透析時IFNα水平變化無關。內源性IFNα是否與HBV DNA降低有關，仍無定論。

3 MHD對乙型肝炎患者預后的影響

目前MHD對HBsAg轉陰的報道只局限于個案，缺乏大樣本的研究。與正常人群相比，此類患者的肝硬化、肝癌發(fā)生率明顯增高，而和單純的乙型肝炎患者的肝硬化及肝癌發(fā)生率尚缺乏對比，仍需進一步研究。既往對此兩類患者生存年限的研究都是小樣本、單中心的調查，Kwon等[34]的研究中，所有患者均為終末期腎病，規(guī)律血液透析維持治療，其中HBV感染組221例，無HBV感染組2992例，少數(shù)乙型肝炎患者口服核苷類似物抗病毒治療。與無HBV感染組相比，HBV感染組患者的初始透析年齡偏低，男性占多數(shù)，且各種合并癥如糖尿病、冠心病、慢性肺疾病所占比例均低于無HBV感染組。經(jīng)過(23.5±13.3)個月的隨訪，其中28例HBsAg陽性的患者死亡，感染是最常見的原因。HBV感染組和非HBV感染組36個月生存率分別為80.2%、80.4%，2組間無顯著差異(P=0.37)。亞組分析顯示，HBV感染與65歲以上血液透析患者病死率顯著相關，但HBV感染影響老年人病死率的致病機制尚不清楚。然而，這一發(fā)現(xiàn)提示HBV感染對病死率的長期影響依然存在，需要對乙型肝炎患者進行長期隨訪研究。

4 小結及展望

對于終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者，其HBV DNA載量相對較低且穩(wěn)定的報道很多，但是探討其機制的文章較少。本研究尚存在不足之處，如對于病毒顆粒吸附在透析器的表面，部分病毒顆粒被破壞這一觀點，文獻支持相對較少;對于IFNα的產(chǎn)生是否與此種現(xiàn)象有關，仍有爭議；在血液透析過程中是否產(chǎn)生抗病毒特性的物質仍需進一步探討。目前針對此類人群的研究只局限于MHD能夠降低HBV DNA水平及HBsAg消失的個案報道，MHD是否能夠影響此類患者的長期生存年限，仍需長期隨訪。

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引證本文：ZHANG HF, LI YG. Influence of maintained hemodialysis on viral load in patients with end-stage renal disease with HBV infection[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1354-1357. (in Chinese) 張會芳, 李用國. 維持性血液透析對終末期腎病合并HBV感染者病毒載量的影響[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1354-1357.

(本文編輯：王 瑩)

Influence of maintained hemodialysis on viral load in patients with end-stage renal disease with HBV infection

ZHANGHuifang,LIYongguo.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

In the patients with end-stage renal disease (ESRD) with hepatitis B virus (HBV) infection who underwent hemodialysis, the viral load of HBV DNA is relatively low and stable. For this phenomenon, some studies suggest that hemodialysis can reduce the HBV DNA load. The mechanism, which remains unclear, may be as follows: when HBV DNA enters the dialysate through the dialysis membrane, it was adsorbed onto the dialysis membrane; some virus particles were destroyed, and antiviral substances were produced in the course of hemodialysis. At present, there is no consensus on the mechanism responsible for the influence of maintained hemodialysis on the viral load of HBV DNA. This article reviews the factors involved in the influence of maintained hemodialysis on the viral load in ESRD patients with HBV infection and the recent progress.

hemodiafiltration; end-stage renal disease; hepatitis B virus; viral load; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.033

2017-01-12；

2017-02-24。

張會芳(1986-)，女，主要從事病毒性肝炎與血液透析方面的研究。

李用國，電子信箱：liyongguodoctor@163.com。

R512. 6

A

1001-5256(2017)07-1354-04