禮希曦，單錦華

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年心血管科，遼寧省沈陽市110001

·綜 述·

老年患者應(yīng)用頭孢類抗生素對凝血功能的影響

禮希曦，單錦華

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年心血管科，遼寧省沈陽市110001

隨著老齡化時(shí)代的到來，老年人的健康問題日益受到社會關(guān)注，并已成為重要的社會問題。隨著機(jī)體老化、器官衰弱，老年人易患多種疾病，常導(dǎo)致多重用藥發(fā)生，進(jìn)而引發(fā)藥物間相互作用及各種藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)[1]。因此，老年患者用藥問題引起了人們的高度重視。與年齡相關(guān)的生理變化如免疫的衰老（B細(xì)胞和T細(xì)胞免疫應(yīng)答及效應(yīng)功能的改變）、皮膚黏膜屏障的改變、呼吸道軟骨的退行性變均導(dǎo)致老年人易患感染性疾病，故多重用藥中抗生素是在老年人群中使用較廣泛的一類藥物[2]。M.Catalina Serna等[3]對抗生素使用人群進(jìn)行的研究中也證實(shí)了，老年人和兒童的抗生素處方率較高，抗生素消耗曲線呈V型。因此老年患者應(yīng)用抗生素較頻繁,出現(xiàn)不良反應(yīng)的機(jī)會就相應(yīng)增加。在眾多抗生素中頭孢類藥物使用最多，不良反應(yīng)也較多。凝血功能障礙和出血可能是應(yīng)用頭孢菌素不良反應(yīng)中最嚴(yán)重的一種[4]，而且藥物相關(guān)的出血可危及生命，尤其在老年患者中更應(yīng)引起注意。下面從老年患者藥代動力學(xué)、頭孢類抗生素影響凝血功能機(jī)制及應(yīng)對措施等方面進(jìn)行簡述。

1 老年患者藥代動力學(xué)特點(diǎn)

1.1 吸收 由于老年患者的胃黏膜功能隨年齡增加逐漸衰退，因而胃酸分泌也隨之下降,在70歲左右的老年人群中可見平均胃酸缺乏。對于那些在酸性環(huán)境水解生效的藥物來說,藥物吸收會隨之減少,生物利用度減少[5];年齡不影響胃腸道對藥物的吸收，但因胃排空速度減慢使藥物吸收延遲,吸收速度降低，但吸收的量不變。老年患者的血漿藥物峰濃度可能降低，達(dá)峰時(shí)間也可能延長，但總的吸收量（生物利用度）老年人和年輕人無差異[6]。

1.2 分布 年齡相關(guān)性的身體組成的變化可改變藥物的分布。由于老年人體內(nèi)水分減少,脂肪貯備就會相比年輕人多，進(jìn)而明顯影響那些主要分布于脂肪的藥物[5]。原因?yàn)橹苄运幬镌诶夏昊颊咧蟹植既莘e增加,藥物蓄積作用時(shí)間持久，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需時(shí)間和藥物消除時(shí)間都會延長[7]。然而因老年患者的身體含水量少，水溶性較大的藥物則分布容積較小。老年患者血漿蛋白含量也會對藥物產(chǎn)生較大影響，易隨年齡增加而血漿蛋白含量減少,特別是患有慢性疾病、營養(yǎng)不良、嚴(yán)重虛弱時(shí)更為明顯，藥物血漿蛋白結(jié)合率降低會增加血中自由藥物的濃度,因此易發(fā)生藥物毒性反應(yīng)[8]。

1.3 代謝 肝臟是藥物代謝的主要部位，年齡對肝臟的主要影響是肝血流量增齡性減少（可達(dá)40%以上），肝臟的體積（可達(dá)25%～35%）和質(zhì)量變小[7]。有功能的肝細(xì)胞減少、肝藥酶的活性降低均會使藥物代謝效能下降，進(jìn)而對一些需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化才具活性的藥物來說藥效明顯降低，而對一些藥物則因肝臟的首過清除能力降低而血藥濃度增加[8]。與此同時(shí)肝細(xì)胞滅活能力下降,一些藥物會因肝臟代謝能力下降出現(xiàn)血藥濃度升高或消除時(shí)間延長。在給相同藥物劑量時(shí),老年人比青年人更易出現(xiàn)不良反應(yīng)。但在藥物代謝中，如患心功能不全等因素也可增加或抵消年齡的影響[5,6]。

1.4 排泄 老年患者藥代動力學(xué)改變最明顯的是排泄。老年患者隨著年齡增長，腎血流量速率遞減、腎臟體積縮小、腎單位功能減低都會降低腎小球?yàn)V過率、腎小管的主動分泌功能和重吸收功能。這些因素均使主要由腎以原形排出的藥物發(fā)生蓄積，藥物清除率降低，半衰期延長。在老年患者中，血清肌酐不能準(zhǔn)確反映肌酐清除率，因老年患者肌肉含量減少，產(chǎn)生肌酐的量也減少，進(jìn)而抵消腎小球?yàn)V過率的下降[7]。在患者的腎功能可能有損害，但無法準(zhǔn)確評估時(shí)，可避免使用全部依賴腎臟排泄的藥物，盡量對腎功能進(jìn)行準(zhǔn)確估計(jì)，監(jiān)測血清或血漿藥物濃度[5,6]。

2 頭孢類抗生素影響凝血功能的機(jī)制

頭孢菌素不良反應(yīng)中較嚴(yán)重的一種血液學(xué)不良反應(yīng)是凝血功能障礙和出血。頭孢菌素誘導(dǎo)的凝血功能障礙或出血可能有以下幾種原因(1)誘導(dǎo)低凝血酶原血癥；(2)血小板功能或數(shù)量異常；(3)免疫相關(guān)性出血。以上可以發(fā)生在使用各種頭孢菌素的患者中，但大多數(shù)與頭孢菌素相關(guān)的出血，主要是由于對維生素K有反應(yīng)的低凝血酶原血癥（凝血酶原PT或活化部分凝血活酶時(shí)間APTT時(shí)間延長）和獲得性血小板功能缺陷（出血時(shí)間延長）[4]。

2.1 頭孢類抗生素產(chǎn)生對維生素K有反應(yīng)的低凝血酶原血癥其機(jī)制為(1)含有甲基硫化四氮唑（N-MTZ）的頭孢菌素會引起與谷氨酸相似的結(jié)構(gòu)，因而干擾維生素K在肝臟中的羧化，進(jìn)而使凝血酶原合成減少和依賴維生素K的凝血因子II、VII、IX、X等的水平降低。拉氧頭孢、頭孢哌酮、頭孢孟多等頭孢菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)中均含有甲基硫化四氮唑（N-MTZ）側(cè)鏈，此側(cè)鏈基團(tuán)可直接抑制肝臟微粒體羧化酶或維生素K氧化還原酶，導(dǎo)致維生素K合成不足[9]。(2)影響腸道合成維生素K2。頭孢類抗生素尤其是第3代頭孢主要通過膽道系統(tǒng)代謝，可以抑制或殺死腸道菌群，主要是大腸桿菌和類桿菌，這種生物體都是合成維生素的重要因素，從而影響了維生素K的吸收，導(dǎo)致人體內(nèi)維生素K的缺乏。例如應(yīng)用頭孢哌酮引起的出血是報(bào)道相對較多的抗生素，主要是因?yàn)槟c道中的大腸桿菌對頭孢哌酮十分敏感，頭孢哌酮可抑制近80%的大腸桿菌，這種抑制會引起維生素K的合成顯著減少[10]。

維生素K是肝細(xì)胞微粒體羧化酶必需的輔助因子，參與凝血酶原前體中谷氨酸的 羧化反應(yīng)，使這些前體結(jié)構(gòu)中的功能部位具有與鈣離子結(jié)合的能力，這是凝血活酶激活凝血酶原生成凝血酶的必要條件。凝血因子II、VII、IX、X是維生素K依賴性凝血因子，發(fā)揮凝血作用須通過激活維生素K，當(dāng)體內(nèi)維生素K含量不足時(shí)，凝血因子II、VII、IX、X不能被羧化，進(jìn)而失去凝血活性，引起凝血功能障礙，出現(xiàn)PT及APTT延長或出血[11,12]。

2.2 獲得性血小板功能缺陷 頭孢菌素引起出血的另一個(gè)重要原因是誘導(dǎo)血小板功能障礙。一些 內(nèi)酰胺類抗生素可能因具有 羧基側(cè)鏈不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）依賴的血小板聚集，這種聚集反應(yīng)在正常止血過程中起到非常重要的作用，這種現(xiàn)象主要表現(xiàn)為出血時(shí)間延長，而不含這種側(cè)鏈的其他頭孢菌素對血小板聚集的影響相對輕。其次，頭孢類抗生素可引起骨髓抑制，抑制骨髓中的巨核細(xì)胞系統(tǒng)，使血小板的生成減少。同時(shí)，抗生素也可以通過過敏反應(yīng)誘發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫反應(yīng)性的血小板減少[4]。

2.3 免疫性溶血性貧血 與前兩種頭孢類抗生素發(fā)生凝血功能障礙及出血的機(jī)制相比，免疫性溶血性貧血相對少見，但其往往起病急、病情重，因此也需引起注意[13]。在頭孢菌素所致的溶血性貧血中觀察到藥物引起溶血的機(jī)制是由藥物與自身免疫系統(tǒng)相互作用導(dǎo)致的獲得性溶血性貧血，包括藥物的吸附作用、藥物依賴性抗體的產(chǎn)生、藥物影響免疫系統(tǒng)產(chǎn)生紅細(xì)胞自身抗體、藥物共價(jià)結(jié)合于紅細(xì)胞膜蛋白并與藥物抗體IgG結(jié)合被巨噬細(xì)胞清除、藥物與紅細(xì)胞膜蛋白結(jié)合形成抗原與抗體IgG、IgM或補(bǔ)體發(fā)生血管內(nèi)溶血，在第3代頭孢菌素治療的患者中Coombs試驗(yàn)呈陽性，也證實(shí)了溶血性貧血的發(fā)生可能與免疫損傷有關(guān)[13,14,15]。

3 老年患者應(yīng)用頭孢類抗生素后易發(fā)生凝血功能障礙原因及防治措施

抗生素引起凝血功能障礙的原因有很多，既與抗生素本身的代謝作用機(jī)制有關(guān)，同時(shí)又與患者當(dāng)時(shí)自身的營養(yǎng)狀態(tài)、器官功能情況、合并用藥密切相關(guān)。往往老年患者同時(shí)存在這些問題，而與藥物相關(guān)的無明顯征兆的出血后果又常常是非常嚴(yán)重的，不斷有老年患者應(yīng)用頭孢類抗生素致凝血功能障礙的相關(guān)病例報(bào)道[16,17,18]。因此，老年患者使用抗生素后對凝血功能的影響不容忽視。結(jié)合老年患者藥代動力學(xué)特點(diǎn)及頭孢類抗生素影響凝血功能的機(jī)制，老年患者應(yīng)用抗生素后易發(fā)生凝血功能障礙原因有以下幾個(gè)方面。

3.1 營養(yǎng)失調(diào)、攝入不足 飲食攝入的維生素K1是人類維生素K的重要來源，維生素K2則需在結(jié)腸腔微粒體中合成。當(dāng)飲食攝入的維生素K不足時(shí)，內(nèi)源性維生素K2就成為維生素K的主要來源[4]，但根據(jù)報(bào)道，大多數(shù)糞便中的細(xì)菌，包括產(chǎn)生維生素K2的細(xì)菌在使用抗生素時(shí)消失，停藥后則再次出現(xiàn)，這就容易出現(xiàn)體內(nèi)維生素K缺乏[19]。而老年患者胃黏膜功能衰退,胃酸分泌下降，特別是高齡患者常伴有營養(yǎng)不良、進(jìn)食困難、飲食中維生素?cái)z入不足，老年人如患有胃腸道疾病，例如老人患有腹瀉，存在腸道菌群失調(diào)，就會造成維生素K的吸收、合成不足。此外，還有身體衰弱或需胃腸減壓、長期接受無維生素供應(yīng)的胃腸外營養(yǎng)等情況時(shí)容易使維生素K的攝入量不足。還需注意10種以上的多重用藥也會出現(xiàn)營養(yǎng)障礙、營養(yǎng)不良[20]。因此，伴有上述情況的老年患者應(yīng)用抗生素時(shí)易出現(xiàn)對維生素K有反應(yīng)的低凝血酶原血癥，從而增加凝血障礙及出血的危險(xiǎn)。

防治措施：對長期不能自主進(jìn)食或進(jìn)食困難的老年患者建議應(yīng)用鼻飼補(bǔ)充營養(yǎng)；對存在營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)或有腸道菌群失調(diào)的患者建議應(yīng)用頭孢類抗生素前注意維生素K的補(bǔ)充，在應(yīng)用抗生素密切觀察患者病情變化同時(shí)監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、血紅蛋白，尤其與抗凝、抗血小板藥物合用時(shí)注意是否有出血傾向。如出現(xiàn)凝血功能異?？赏Ｋ幉⑦m當(dāng)給予維生素K，必要時(shí)輸注新鮮冰凍血漿。對于已有維生素K缺乏的老年患者，在抗生素應(yīng)用上注意盡量避免選擇對凝血功能有明顯影響的藥物。對免疫性溶血性貧血的防治策略是在使用頭孢菌素的患者中加強(qiáng)有關(guān)溶血性貧血的監(jiān)測，一旦出現(xiàn)異常及時(shí)停藥，同時(shí)可使用激素、輸血等治療[14]。

3.2 肝、腎功能減退 老年患者肝臟血流量及功能性肝細(xì)胞減少影響肝臟對藥物的代謝，如存在肝功能異常一方面導(dǎo)致維生素K的合成障礙，另一方面減少主要經(jīng)肝臟代謝的藥物的代謝，導(dǎo)致藥物的半衰期延長，同時(shí)肝功能異?？梢詼p少凝血因子的合成，還可以出現(xiàn)纖溶方面的問題，最終導(dǎo)致出血的發(fā)生。隨著年齡的增長，腎臟的排泄功能也逐漸降低，加之患糖尿病腎病的患者增多，老年患者中易出現(xiàn)腎功能不全導(dǎo)致抗生素的排泄延遲及藥物在體內(nèi)發(fā)生蓄積，另外，氮質(zhì)血癥和尿毒癥本身也可以影響血小板的聚集和粘附，從而加重抗生素對凝血系統(tǒng)的損害[19]。

防治措施：無論肌酐值是否在正常范圍內(nèi)，對老年患者均應(yīng)計(jì)算腎小球?yàn)V過率來評估腎功能。對腎小球?yàn)V過率降低的患者，應(yīng)根據(jù)抗生素使用說明調(diào)整用藥劑量。使用時(shí)密切觀察患者臨床癥狀和體征，加強(qiáng)用藥期間對肝功能、腎功能和出血、凝血功能的監(jiān)測,尤其用藥前后及治療過程中密切監(jiān)測患者的凝血功能,如:血小板計(jì)數(shù)、APTT、PT、纖維蛋白原等，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)可立即采取停藥或補(bǔ)充維生素K、補(bǔ)充凝血因子等措施。對已開始血液透析的患者，還應(yīng)注意透析對抗生素代謝的影響。

3.3 腦血管疾病及多重用藥 罹患腦血管疾病的老人常常因合并肺部或泌尿系感染頻繁使用抗生素，同時(shí)腦血管病的患者又常伴有吞咽障礙、進(jìn)食困難，此外還需要抗凝、抗血小板等藥物治療，導(dǎo)致此類老年患者使用抗生素時(shí)引起出血的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[21]。此外，老年患者往往存在多器官功能下降、疾病多、并發(fā)癥多，常需多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，因藥物之間的相互作用機(jī)制復(fù)雜，引起凝血功能障礙的藥物之間也可能存在協(xié)同作用，所以應(yīng)用頭孢類抗生素后更易發(fā)生凝血功能障礙及出血，尤其是合并使用抗血小板、抗凝藥物的患者更應(yīng)謹(jǐn)慎選擇抗生素。華法林就是臨床廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的抗凝藥物之一，也是最易出現(xiàn)藥物之間相互作用導(dǎo)致不良反應(yīng)的藥物之一[22]，其作用機(jī)制是通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，抑制維生素K的活化，阻止維生素K的循環(huán)利用，并與維生素K競爭羧化酶，使維生素K依賴的凝血因子的合成顯著減少，從而發(fā)揮抗凝作用[21]。除此之外，華法林與頭孢類抗生素合用，還可因抗生素抑制CYP2C9及CYP3A4而降低華法林的代謝，導(dǎo)致藥物清除率降低增加出血風(fēng)險(xiǎn)[17,23]，近來有多個(gè)應(yīng)用華法林與頭孢類抗生素致出血病例的相關(guān)報(bào)道[24]。

防治措施：華法林、肝素、阿司匹林等藥物可抑制凝血過程，故不適合與第3代頭孢菌素類藥物合用。如需長期使用頭孢類抗生素，治療同時(shí)必須合并使用肝素和/或抗凝、抗血小板等藥物，對患者需加強(qiáng)監(jiān)測，密切觀察臨床癥狀及體征，如有異常及時(shí)采取措施。

3.4 臨床小結(jié)(1)嚴(yán)格掌握頭孢菌素適應(yīng)癥、使用指征和用藥療程，合理選擇抗生素，用對藥物的劑量和方法，避免濫用及過量使用，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生。(2)有調(diào)查發(fā)現(xiàn)靜脈給藥誘發(fā)的不良反應(yīng)比例較高，第3代頭孢菌素所致血液不良反應(yīng)主要發(fā)生在用藥后1～7d，因此在應(yīng)用第3代頭孢菌素時(shí)，患者1周內(nèi)血象的變化應(yīng)給予特別關(guān)注，一旦發(fā)現(xiàn)三系中有一系減少，即予以停用，及時(shí)處理[10,25]。(3)避免在營養(yǎng)不良、腎功能不全等有可能導(dǎo)致凝血功能異常的老年患者中大劑量、長療程應(yīng)用抗生素。需要大劑量應(yīng)用頭孢菌素尤其在療程較長時(shí)，應(yīng)動態(tài)監(jiān)測出血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間和部分凝血酶原時(shí)間，可同時(shí)每周給予維生素K1肌肉注射或靜脈滴注以使延長的凝血酶原時(shí)間恢復(fù)[26]。如一旦發(fā)生出血，則在停藥的同時(shí)，加大劑量應(yīng)用維生素K1，必要時(shí)輸入新鮮血[27]。

盡管凝血功能障礙和出血是頭孢菌素血液學(xué)毒性反應(yīng)中相對較嚴(yán)重的并發(fā)癥，但頭孢菌素引起血液學(xué)相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率一般較低，而且大多數(shù)是可以預(yù)防和控制的。但對長期臥床、進(jìn)食差、營養(yǎng)不均衡、存在肝功能和/或腎功能不全及心腦血管疾病的老年患者相對其他年齡組應(yīng)該更加謹(jǐn)慎以預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。成功的藥物治療需要正確地選擇藥物、劑量并用于適應(yīng)的患者。由于老年人群的特殊性，老年患者合理用藥的目標(biāo)是安全有效，這就要在全面了解老年人整體健康水平及藥物治療史的基礎(chǔ)上，嚴(yán)格遵循個(gè)體化原則。老年患者用藥基本原則：低起點(diǎn)（起始劑量低），慢步伐（劑量緩慢增加至最佳劑量）[6]，盡量減少聯(lián)合用藥、選擇對肝功能及腎功能損害較小的藥物,同時(shí)加強(qiáng)各項(xiàng)指標(biāo)監(jiān)測,如定期監(jiān)測肝、腎功能、電解質(zhì)及凝血功能等指標(biāo)，以盡可能達(dá)到預(yù)防、減少不良反應(yīng)發(fā)生、及時(shí)采取治療措施的目的[28]。

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2017-05-28）

（本文編輯：陳培蓮）

單錦華，maoniu090602@163.com。

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2017-05-28）

（本文編輯：陳培蓮）

單錦華，maoniu090602@163.com。