王 虎， 滕 田,2， 王 莉， 周 夢， 閆紅茹， 孫 瑩,2

(1 徐州醫(yī)科大學(xué)， 江蘇 徐州 221000； 2 江蘇省新藥與臨床應(yīng)用重點實驗室， 江蘇 徐州 221000)

非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機制的研究進展

王 虎1， 滕 田1,2， 王 莉1， 周 夢1， 閆紅茹1， 孫 瑩1,2

(1 徐州醫(yī)科大學(xué)， 江蘇 徐州 221000； 2 江蘇省新藥與臨床應(yīng)用重點實驗室， 江蘇 徐州 221000)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)近年來發(fā)展迅速，成為最普遍的肝臟疾病之一。然而，其發(fā)病機制目前尚不能完全闡明，也沒有被廣泛認可的治療方案。NAFLD發(fā)病過程復(fù)雜且有多方面因素參與，其中包括胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、膽汁酸代謝紊亂和自噬等。歸納總結(jié)了NAFLD的發(fā)病機制，希望為將來進一步的研究和臨床治療提供參考依據(jù)。

脂肪肝； 胰島素抗藥性； 氧化性應(yīng)激； 自噬； 綜述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一個新興的公共健康問題，近年來發(fā)病率在發(fā)達國家和發(fā)展中國家迅速提高。在西方國家，NAFLD是繼丙型肝炎之后的第二大慢性肝臟疾病[1]，影響著不同年齡的群體。2013年流行病學(xué)統(tǒng)計顯示中國NAFLD的發(fā)病率為15%～30%[2]。NAFLD的特征是大量肝細胞發(fā)生脂肪變性，疾病譜為在無飲酒或低度飲酒(男性<30 g/d，女性<20 g/d)的情況下從簡單的脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎[3]，可能會進一步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化及其并發(fā)癥[4]。NAFLD的發(fā)病機制是一個復(fù)雜和多方面相互作用的過程，本文從胰島素抵抗(IR)、氧化應(yīng)激、膽汁酸代謝紊亂、自噬等方面對NAFLD的病因進行總結(jié)，為藥物的開發(fā)和臨床治療提供方向。1 胰島素抵抗(IR)

IR是指各種原因引起的胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降。研究[5]已證明，NAFLD患者在肌肉、肝臟和脂肪組織中均有高IR的發(fā)生，即使在排除超重和肥胖受試者的情況下，IR的增加也會提高脂肪變性的發(fā)生率[6]，胰島素敏感性的降低在NAFLD的發(fā)病機制中扮演著重要角色。在骨骼肌中，外周IR會導(dǎo)致葡萄糖攝取減少，引發(fā)高血糖癥。在脂肪組織中，IR會抑制具有抗脂肪分解作用的胰島素活性，導(dǎo)致游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)釋放增加。血漿胰島素、葡萄糖和脂肪酸濃度升高會損害由負反饋調(diào)控的脂肪酸β氧化和推動肝脂肪酸、甘油三酯的攝取，并且促進通過膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白途徑的脂質(zhì)從頭合成和CCAAT-增強子結(jié)合蛋白的表達。IR也能通過增加糖酵解和降低載脂蛋白B-100進而誘導(dǎo)肝細胞內(nèi)脂肪酸的數(shù)量增加。IR在NAFLD發(fā)展中最有可能與胰島素原脂聯(lián)素和抗胰島素TNFα細胞因子之間的分泌不平衡有關(guān)。FFA、TNFα、膜糖蛋白PC-1和瘦素的改變能夠干擾胰島素信號通路。FFA既是誘發(fā)IR的原因也是IR的結(jié)果。過多的FFA通過下調(diào)胰島素受體底物-1信號，激活I(lǐng)KK-B/核因子(NF)-κB通路和誘導(dǎo)胰島β細胞凋亡引發(fā)IR。IR能夠提高脂肪組織外周脂質(zhì)的分解，導(dǎo)致FFA釋放增加進入肝臟[7]。此外，胰島β細胞脂質(zhì)過載能夠?qū)е乱葝u素分泌紊亂，改變過氧化物酶體增殖物激活受體-α、葡萄糖激酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運體-2、前胰島素原和胰腺十二指腸同源框-1的表達[8]?？傊?，IR以損害肌肉對葡萄糖的攝取以及增加FFA和來自外周脂肪組織的炎癥細胞因子的釋放量為特征，這些是促進肝臟脂肪聚積和加速肝臟脂肪變性的主要因素。

2 氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化

氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化在人體衰老和代謝相關(guān)的疾病中扮演著重要角色[9]。氧化應(yīng)激在NAFLD發(fā)病機制中扮演的角色與調(diào)節(jié)代謝和促炎轉(zhuǎn)錄因子的表達有關(guān)。與正常健康者相比，NAFLD患者呈現(xiàn)高水平的ROS和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，而抗氧化酶如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和抗氧化劑谷胱甘肽的表達降低[10]。盡管氧化應(yīng)激是由不同機制和不同氧化劑產(chǎn)生的多種活性物質(zhì)介導(dǎo)，但是最終都產(chǎn)生相同的脂質(zhì)氧化產(chǎn)物。在NAFLD的發(fā)病機制中，脂質(zhì)在肝細胞中的聚積誘導(dǎo)脂肪酸β氧化，促進ROS產(chǎn)生，線粒體膜的通透性也可由ROS的調(diào)節(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)變，引起線粒體功能損傷，誘導(dǎo)細胞凋亡，線粒體的損傷又導(dǎo)致繼發(fā)性β氧化途徑受損，從而加劇FFA在肝內(nèi)堆積和肝脂肪變性[11]，進而推動肝纖維化的進程[12]。血漿和細胞內(nèi)膜的過氧化可以直接引起細胞壞死或凋亡，而ROS誘導(dǎo)的凋亡基因配體在肝臟的表達可以誘導(dǎo)同族細胞死亡。更重要的是，這些變化可以通過多聚不飽和脂肪酸引起脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致4-羥基壬烯醛、丙二醛等活性醛類物質(zhì)產(chǎn)生。而這些活性脂質(zhì)衍生物能夠通過阻止ROS擴散進入細胞間隙擴大細胞內(nèi)損傷，從而引起組織損傷[13]。

3 膽汁酸代謝紊亂

過去人們認為膽汁酸的功能在很大程度上僅限于刺激肝膽汁流動和排泄，幫助脂肪的消化和吸收。然而，近年的研究[14]發(fā)現(xiàn)膽汁酸可能作為一種信號分子，通過多種受體調(diào)節(jié)自身的合成和其他代謝途徑。膽汁酸的調(diào)節(jié)活動受特定的膽汁酸活化受體介導(dǎo)，包括核受體超家族成員(如法尼基衍生物X受體)和G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員[如G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor，TGR)5][15]。研究[16]報道，膽汁酸能夠通過依賴和非依賴式法尼基衍生物X受體抑制磷酸烯醇丙酮酸羧基酶、葡萄糖-6-磷酸酶、果糖-1,6-二磷酸酶的基因表達，從而抑制糖原異生和肝脂質(zhì)聚積。膽汁酸還可以降低肝臟前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9的基因表達，通過一種轉(zhuǎn)錄后機制抑制低密度脂蛋白受體的活性并推動其在細胞內(nèi)的降解[17]。膽汁酸通過刺激TGR5信號通路，導(dǎo)致腸胰高血糖素樣肽-1釋放，從而改善葡萄糖耐量和肥胖小鼠的肝胰功能。最近研究[18]發(fā)現(xiàn)TGR5也在胰島β細胞中表達，很有可能與胰島素分泌調(diào)節(jié)有關(guān)。TGR5在調(diào)節(jié)能量消耗、葡萄糖代謝和免疫力上扮演著重要角色，與NAFLD聯(lián)系密切[19]。因此，膽汁酸代謝異常一方面由于腸-肝循環(huán)和分布的改變影響糖脂代謝[15]，另一方面通過改變膽汁酸活化受體的信號通路從而導(dǎo)致肝臟糖脂代謝異常，參與了NAFLD的形成和發(fā)展。

4 自噬

自噬是細胞對內(nèi)外環(huán)境持續(xù)性刺激的非損傷性應(yīng)激反應(yīng)，其在真核細胞中廣泛存在[20]。在人體饑餓狀態(tài)下，自噬可以通過增加肝臟的脂肪消耗，降低肝臟脂肪堆積，改善肝脂代謝紊亂，維持能量平衡。而當肝臟中的脂質(zhì)聚積時，自噬作用受到抑制，自噬小體膜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，影響自噬小體和溶酶體的結(jié)合，從而降低自噬降解脂質(zhì)的作用。有研究[21]表明，當肝臟脂質(zhì)聚積降低時，肝臟自噬水平可以恢復(fù)，從而抑制NAFLD的發(fā)生。哺乳動物雷帕毒素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是自噬的中心調(diào)節(jié)者，這種蛋白復(fù)合物能夠通過磷酸化UNC51樣激酶(unc-51-like kinase，ULK)1抑制自噬小體形成的發(fā)生。研究[22-23]發(fā)現(xiàn)有幾個信號通路與自噬的調(diào)節(jié)相關(guān)，其中以Ⅰ類PI3K/Akt/mTOR信號通路最為典型。PI3K能夠磷酸化Akt，繼而推動mTOR活化和自噬抑制。相反，Akt的磷酸化受到抑制則能夠誘發(fā)高水平的自噬，這表明Ⅰ類PI3K/Akt/mTOR能夠反向調(diào)節(jié)自噬。雷帕毒素和營養(yǎng)缺失誘導(dǎo)的mTOR抑制導(dǎo)致ULK1、ULK2和Atg13脫磷酸化并且激活ULK磷酸化真菌免疫調(diào)節(jié)蛋白(FIP200)，從而導(dǎo)致自噬的激活[22]。 此外，腺苷酸活化蛋白激酶在自噬的調(diào)節(jié)中扮演著重要角色，在低能量狀況下，AMP/ATP比率增加，引起腺苷酸活化蛋白激酶活化和mTOR抑制，從而激活自噬[23]。然而，自噬與NAFLD之間的關(guān)系尚存在爭議，有研究[21，23]表明自噬激活可以增加脂質(zhì)的消耗，減少脂質(zhì)的積聚，抑制NAFLD的形成；另有實驗[24-25]說明自噬增強引起線粒體內(nèi)過度的FFA氧化產(chǎn)生大量的ROS，JNK信號通路被激活，推動Bcl-2/Beclin-1復(fù)合體分解從而促進自噬的發(fā)生，同時伴隨著細胞凋亡，進而影響脂肪生成和誘導(dǎo)脂肪細胞變異。5 腸道菌群失調(diào)

被稱為人體“微生物器官”的腸道菌群在維持人體免疫系統(tǒng)平衡方面具有不可忽視的作用。研究表明[26-27]腸道菌群失調(diào)與NAFLD的發(fā)展存在明顯的相關(guān)性，腸道菌群越紊亂，NAFLD病變程度越嚴重，其可能通過影響脂聯(lián)素的表達起作用。法國學(xué)者Le Roy等[28]通過腸道菌群移植發(fā)現(xiàn)不同狀況的菌群會出現(xiàn)不同的代謝表達，提示腸道菌群失調(diào)可能是導(dǎo)致NAFLD發(fā)生的原因。相關(guān)研究[13]表明，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致NAFLD的可能機制包括：增加腸短鏈脂肪酸的產(chǎn)生和吸收；通過菌群影響食物膽堿的轉(zhuǎn)化；通過菌群改變膽酸池；改變腸通透性以及內(nèi)毒素釋放等。最近，Musso等[29]發(fā)現(xiàn)，慢性腎病可能通過多種途徑包括改變腸屏障功能和微生物群組成加重NAFLD和相關(guān)代謝紊亂。事實上，飲食可以影響腸道菌群組成的多樣性，腸-肝軸失調(diào)可以間接加劇肝損傷和炎癥反應(yīng)[30]。

6 免疫細胞

近些年的研究[31]發(fā)現(xiàn)免疫細胞的聚集和增殖分化與NAFLD密切相關(guān)，固有免疫和特異性免疫共同扮演著調(diào)節(jié)角色。Kupffer細胞是體內(nèi)數(shù)量最多的單核吞噬細胞，廣泛存在于肝血竇，是體內(nèi)首先接觸外源性免疫反應(yīng)物或內(nèi)源性吞噬信號的免疫細胞。Kupffer細胞在代謝功能方面主要表現(xiàn)為調(diào)節(jié)脂肪酸氧化，提高肝脂質(zhì)存儲和IR[32]，在高脂飲食和肥胖者肝臟內(nèi)，脂多糖結(jié)合脂多糖連接蛋白，促進脂多糖轉(zhuǎn)變?yōu)镵upffer細胞表面的CD14并通過脂多糖信號由下調(diào)的Toll樣受體4介導(dǎo)，導(dǎo)致Kupffer細包大量激活，細胞轉(zhuǎn)運甘油三酯的功能發(fā)生障礙，肝臟中的脂質(zhì)發(fā)生堆積。樹突狀細胞(DC)來源于骨髓造血祖細胞，主要功能是通過抗原處理并遞呈給T淋巴細胞并誘導(dǎo)T淋巴細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。Ibrahim等[33]發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)DC表達高的小鼠，磷脂和甘油三酯也高度聚積，這個證據(jù)表明免疫原性DC與肝內(nèi)脂質(zhì)含量相關(guān)，內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫細胞的相互作用可能是NAFLD發(fā)生的一個重要的病理生理機制。

7 遺傳背景

基因在決定個體疾病發(fā)生的易感性方面扮演著重要角色[34]，近幾年與NAFLD相關(guān)的基因研究中，以PNPLA3和TM6SF2的研究為熱點。PNPLA3基因編碼一條具有甘油三酯水解酶活性的跨膜多肽鏈[35]，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、肝細胞與脂肪組織的脂質(zhì)膜中高度表達[36]。NAFLD與PNPLA3 I148M突變相關(guān)的第1例報道來自Romeo團隊的全基因組關(guān)聯(lián)分析[37]，證實了這個單核苷酸多態(tài)性和肝脂肪含量之間的關(guān)系。最近一項Meta分析[38]顯示，即使伴有其他代謝綜合征，PNPLA3 I148M突變和NAFLD之間也存在明顯相關(guān)性。在一項多種族人群基因多態(tài)性研究[39]中發(fā)現(xiàn)，TM6SF2基因突變和NAFLD發(fā)展的嚴重程度密切相關(guān)，Kozlitina等[40]通過建立基因沉默小鼠模型分析TM6SF2的功能，結(jié)果表明基因沉默小鼠肝臟中甘油三酯水平高于正常組3倍左右，證實TM6SF2基因能夠調(diào)節(jié)肝臟甘油三酯分泌，TM6SF2突變通過下調(diào)肝脂質(zhì)代謝與NAFLD的發(fā)展相關(guān)聯(lián)。

8 鐵超載

有研究[41]發(fā)現(xiàn)NAFLD患者體內(nèi)鐵調(diào)素明顯升高，鐵與IR、氧化應(yīng)激和線粒體損傷都有著間接的聯(lián)系[42-43]。鐵超載使胰島素信號通路發(fā)生改變，胰島素敏感性降低，產(chǎn)生IR；鐵代謝失調(diào)，肝吸收Fe2+增加，并通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生大量ROS物質(zhì)，造成氧化應(yīng)激，進而誘發(fā)肝細胞損傷和炎性反應(yīng)；Fe2+與肝細胞中的有機物結(jié)合可導(dǎo)致線粒體損傷，ATP合成減少，過量的FFA以甘油三酯的形式沉積于肝細胞，導(dǎo)致肝細胞脂肪變性[44]。

9 慢性應(yīng)激

心理應(yīng)激作為慢性應(yīng)激(chronic stress，CS)的一種，主要表現(xiàn)為長期的抑郁、高壓、不健康的飲食和生活習(xí)慣等，能夠使人體的神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂。在CS狀態(tài)下，皮質(zhì)激素分泌增高，而有研究[27]表明皮質(zhì)激素水平的增加會直接影響胰島素信號傳導(dǎo)，從而引起IR。還有文獻[45]表明，CS狀態(tài)下所導(dǎo)致的神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂能夠直接或間接地加劇氧化應(yīng)激。CS所造成的高水平的皮質(zhì)激素會影響機體的脂質(zhì)代謝形成NAFLD。

10 總結(jié)

近年的研究表明NAFLD是多種因素共同作用的結(jié)果，不能用單一的機制解釋，飲食、環(huán)境到遺傳因素都影響著NAFLD的形成和發(fā)展。其中IR、脂質(zhì)過氧化、膽汁酸代謝、自噬和腸道菌群等在NAFLD的發(fā)生過程中都起到了重要作用，并且可作為干預(yù)NAFLD發(fā)展的主要作用機制。

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引證本文：WANG H, TENG T, WANG L, et al. Research advances in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 769-773. (in Chinese) 王虎, 滕田, 王莉, 等. 非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機制的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 769-773.

(本文編輯：林 姣)

Research advances in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease

WANGHu,TENGTian,WANGLi,etal.

(XuzhouMedicalUniversity,Xuzhou,Jiangsu221000,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been developing rapidly in recent years and has become one of the most common liver diseases. However, its pathogenesis remains unclear, and there are no widely accepted therapeutic regimens. NAFLD has a complex pathogenesis with multiple factors involved, including insulin resistance, oxidative stress, bile acid metabolic disorders, and autophagy. This article reviews the pathogenesis of NAFLD in order to provide a reference for further research and clinical treatment in the future.

fatty liver; insulin resistance; oxidative stress; autophagy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.039

2016-11-01；

2016-11-29。

王虎(1994-)，男，主要從事非酒精性脂肪性肝病的研究。

孫瑩，電子信箱:sunyingwyo@163.com。

R575.5

A

1001-5256(2017)04-0769-05