李思思，韓崇旭

(1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇揚(yáng)州 225001；2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇揚(yáng)州 225001)

·綜述·

抗苗勒管激素臨床應(yīng)用研究進(jìn)展*

李思思1，韓崇旭2

(1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇揚(yáng)州 225001；2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇揚(yáng)州 225001)

抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)由睪丸未成熟支持細(xì)胞和卵巢生長卵泡的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，能抑制雄性苗勒氏管發(fā)育，參與卵泡生長發(fā)育的調(diào)控，表現(xiàn)為抑制起始募集，并進(jìn)一步阻止優(yōu)勢卵泡的選擇。血清AMH水平基本沒有波動(dòng)，十分穩(wěn)定，能比較可靠地反映卵巢的儲(chǔ)備功能。在控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)過程中，AMH與患者的卵巢反應(yīng)性密切關(guān)聯(lián)，對(duì)其預(yù)測評(píng)估及指導(dǎo)個(gè)性化給藥方案有著一定的參考價(jià)值，避免卵巢不良反應(yīng)的發(fā)生，在臨床上日益受到重視。目前AMH已有多種檢測試劑盒，但其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及參考區(qū)間仍有待規(guī)范和統(tǒng)一。

抗苗勒管激素；卵巢儲(chǔ)備；卵巢反應(yīng)性；妊娠結(jié)局；檢測方法

人類輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)于七十年代末興起，包括兩大類，第1類是人工授精，第2類是體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transplantation，IVF-ET)和胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)等。作為體外受精技術(shù)的決定性節(jié)點(diǎn)，控制性超促排卵對(duì)于選取可利用胚胎及輔助生殖的結(jié)局至關(guān)重要?？姑缋展芗に?anti-Müllerian hormone，AMH)主要通過預(yù)測卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育狀況來評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備及反應(yīng)性能。AMH作為指導(dǎo)刺激方案和劑量個(gè)體化方案的指標(biāo)，能降低卵巢過度刺激或卵巢低反應(yīng)現(xiàn)象的出現(xiàn)概率[1]。而對(duì)于妊娠結(jié)局的評(píng)估，研究表明AMH與出生率相關(guān)性較大，可反映獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，預(yù)測妊娠率的敏感性及特異性均較高[2]。但有學(xué)者認(rèn)為，血清AMH和臨床妊娠率的關(guān)系較弱，并不能很好地反映輔助生殖的效果[3]。因此，目前AMH對(duì)于ART最終結(jié)局的預(yù)估作用，尚存在不少爭論。本文主要綜述AMH新的研究進(jìn)展。

1 AMH的生物學(xué)特性

AMH最早由Alfred Jost在1947年發(fā)現(xiàn)，是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的成員之一。AMH是一種分子量較小的二聚糖蛋白，由兩個(gè)相同的70 000 bp亞基通過二硫鍵連接形成[4]。對(duì)于男性，AMH最開始出現(xiàn)在8周胎兒睪丸的支持細(xì)胞中，在苗勒氏管向男性生殖器官的分化中起到調(diào)控作用；對(duì)于女性，九個(gè)月左右胎兒的卵巢顆粒細(xì)胞最早開始分泌AMH，并且因?yàn)槟挲g和性別的不同而呈現(xiàn)出不同的水平[5]。

1.1AMH與卵泡發(fā)育的特點(diǎn) 卵泡的生長發(fā)育不僅被下丘腦-垂體-性腺軸所調(diào)節(jié)，還受到卵巢眾多局部因子共同參與的調(diào)控，例如AMH、抑制素B、生長分化因子-9及骨形態(tài)發(fā)生蛋白等。這些因子以自分泌和旁分泌的形式對(duì)卵巢和垂體進(jìn)行調(diào)節(jié)，互相作用，構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。其中AMH對(duì)于卵泡的發(fā)育和成熟起到不可忽視的作用，并引起醫(yī)務(wù)人員濃厚的興趣。研究表明[6]，AMH在原始卵泡中不分泌，在竇前卵泡和不大于4 mm的小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞

中大量分泌，達(dá)到高峰。隨著卵泡的繼續(xù)成熟，AMH在大竇狀卵泡中的分泌量卻逐步下降。當(dāng)卵泡增長超過8 mm時(shí)，AMH就會(huì)停止分泌。卵泡在成熟的過程中共有兩次募集，一次是起始募集，另一次則是周期募集。剛出生時(shí)始基卵泡池正常的小鼠[7]，在AMH基因被敲除后，25 d及4個(gè)月大時(shí)，和野生小鼠相比，其卵巢中生長卵泡的數(shù)量顯著升高，而始基卵泡的數(shù)量卻逐漸下降。在13個(gè)月大時(shí)基本無始基卵泡，并且竇前和小竇狀卵泡的數(shù)目也降到很低的程度。表明基因敲除小鼠的始基卵泡在發(fā)情周期開始前已經(jīng)大量募集，使得該池過早耗盡，間接證明了AMH 在卵泡發(fā)育過程中抑制起始募集的作用。Durlinger 等[8]提出AMH可能參與了卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)敏感性閾值的調(diào)控，使生長卵泡對(duì)于FSH的反應(yīng)性下降，從而阻滯竇前卵泡和小竇卵泡向優(yōu)勢卵泡發(fā)育的進(jìn)程。

1.2AMH受體及其調(diào)節(jié)方式 AMH通過與絲/蘇氨酸蛋白激酶受體Ⅰ型(AMHRⅠ)及Ⅱ型(AMHRⅡ)的結(jié)合，來參與對(duì)生殖器官的調(diào)節(jié)。發(fā)揮主要功能且涉及到性分化的單跨膜蛋白AMHRⅡ由AMHRⅡ基因指導(dǎo)合成，一般是在性腺以及苗勒氏管四周的間質(zhì)細(xì)胞中產(chǎn)生。AMHRⅡ?qū)MH和AMHRⅠ連接在一起，便組成了相互作用的異聚體受體復(fù)合物。下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad蛋白磷酸化后，復(fù)合物再轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，來調(diào)控下游基因的表達(dá)[9]。研究指出，AMH及其Ⅱ型受體與卵母細(xì)胞的生長發(fā)育有著密不可分的關(guān)系。卵母細(xì)胞在進(jìn)行第一次減數(shù)分裂時(shí)卵泡液中AMH的水平要明顯高于第二次減數(shù)分裂，但是隨著卵子的成熟，AMH的水平卻逐步降低，并呈現(xiàn)出與AMHRⅡmRNA一致的變化方向。這表明AMH的高水平對(duì)卵母細(xì)胞的成熟起到抑制作用[10]。在探究其可能機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，由于AMH降低卵泡對(duì)FSH刺激的反應(yīng)性，導(dǎo)致優(yōu)勢卵泡的選擇受阻，對(duì)超促排卵過程中卵泡同步化產(chǎn)生了影響。另一個(gè)可能原因是CYP19基因的表達(dá)被AMH抑制，使得P450芳香化酶的產(chǎn)量和活性下降。人體內(nèi)存留大量的雄激素，且無法產(chǎn)生更多雌激素，從而阻礙卵母細(xì)胞的生長和成熟[11]。

2 AMH和卵巢儲(chǔ)備功能

卵巢儲(chǔ)備功能通常指卵巢內(nèi)存留卵泡的數(shù)量及質(zhì)量，其個(gè)體差異性很大，能夠反映不同時(shí)期的生育潛能。Knauff等[12]指出，和竇卵泡計(jì)數(shù)(antral follicle count,AFC)及人抑制素B相比，AMH更能準(zhǔn)確地反映卵泡池的耗竭程度，進(jìn)而預(yù)測出女性性腺功能的衰退。Tsepelidis等[13]發(fā)現(xiàn)，AMH水平不受月經(jīng)周期的影響，所以取血測量的時(shí)間不受特殊限制，方便快捷，這是在臨床應(yīng)用中區(qū)別于AFC、FSH等評(píng)價(jià)指標(biāo)的一大優(yōu)勢。AMH可根據(jù)卵巢儲(chǔ)備功能對(duì)年輕女性給予最佳生育時(shí)機(jī)的建議，也可以預(yù)測絕經(jīng)年齡。此外，AMH還能監(jiān)測放化療對(duì)卵巢功能的作用[14]。

3 AMH在預(yù)測卵巢反應(yīng)性中的作用

控制性超促排卵是幫助患者獲得能用于受精的成熟卵子的一種有效手段。在藥物促排卵過程中，卵泡刺激素的大劑量應(yīng)用使同一時(shí)期卵泡數(shù)目增多，繼而促進(jìn)卵泡成熟點(diǎn)與FSH高峰的同步化以及優(yōu)勢卵泡的出現(xiàn)，大量成熟卵子可被用于IVF/ICSI-ET，增加了妊娠概率。因此，卵巢對(duì)藥物的反應(yīng)性尤為重要，它可以指導(dǎo)使用個(gè)體化的促排方案，給予適當(dāng)?shù)拇傩韵偌に蒯尫偶に丶?dòng)劑(Gonadotropin releasing hormone agaonist, GnRHa)啟動(dòng)劑量，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生并獲得相當(dāng)數(shù)量的優(yōu)質(zhì)卵子。楊旭輝等[15]通過對(duì)接受IVF-ET治療的179例不孕患者的研究發(fā)現(xiàn)，卵巢各反應(yīng)組中AMH水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與獲卵數(shù)成明顯正相關(guān)，其預(yù)測卵巢低反應(yīng)的ROC曲線下的面積(area under curve，AUC)為0.107，預(yù)測高反應(yīng)的AUC為0.822； AMH和AFC 聯(lián)合預(yù)測卵巢高反應(yīng)的AUC達(dá)到0.826，稍優(yōu)于單個(gè)指標(biāo)預(yù)測。在對(duì)AMH與卵巢低反應(yīng)性關(guān)系的研究中[16]發(fā)現(xiàn)，采用ROC曲線確定界值，把AMH<1.275 μg/L作為界值預(yù)測卵巢低反應(yīng)，其敏感性達(dá)0.786，特異性達(dá)0.852，高于其他指標(biāo)；把AFC<8個(gè)作為界值預(yù)測卵巢低反應(yīng)，敏感性達(dá)0.643。還有研究人員[17]指出，當(dāng)AMH<1.26 ng/mL時(shí)，能很好地說明卵巢反應(yīng)性的下降。Lee[18]等也認(rèn)為血清AMH和獲卵數(shù)具有很高的相關(guān)性。綜上所述，血清AMH對(duì)卵巢反應(yīng)性有很好的評(píng)價(jià)功能，它與AFC的聯(lián)合檢測在提示卵巢儲(chǔ)備和卵巢反應(yīng)性方面更具可靠性和準(zhǔn)確性。有文獻(xiàn)[19]證明在整個(gè)COH周期的卵泡期中，AMH從促排卵之日起逐漸下降，至HCG注射日AMH水平最低，此后取卵日又開始逐漸上升，并且任何時(shí)刻的AMH值與卵巢反應(yīng)性均具有正相關(guān)性。Penarrubia等[20]認(rèn)為降調(diào)節(jié)后月經(jīng)第3天AMH水平預(yù)測卵巢反應(yīng)性的價(jià)值優(yōu)于基礎(chǔ)日。使用GnRHa治療后月經(jīng)第5天AMH對(duì)周期取消更有指導(dǎo)意義，研究顯示，降調(diào)后AMH預(yù)測的AUC為0.81，而基礎(chǔ)AMH預(yù)測的AUC為0.67，且以降調(diào)后AMH 4.9 pmol/L為界值，敏感性是53%，特異性達(dá)到了93%。AMH水平能夠在客觀程度上反映卵泡池的大小，而降調(diào)節(jié)可使基礎(chǔ)AMH高值降低，低值升高，總體上表現(xiàn)為歸中的傾向，這樣便有適當(dāng)數(shù)量的卵泡進(jìn)入卵泡池，從而使獲卵數(shù)達(dá)到理想的目標(biāo)。

4 AMH和妊娠結(jié)局

臨床妊娠結(jié)局不僅與卵子和胚胎有關(guān)，還依賴于子宮內(nèi)膜及內(nèi)分泌等因素的相互影響。顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的AMH能夠進(jìn)入卵泡液在卵巢局部發(fā)揮作用，而卵泡液是孕育卵母細(xì)胞生長的直接局部環(huán)境，其中的各種細(xì)胞因子對(duì)于卵子的發(fā)育潛能和胚胎質(zhì)量有著極大的影響，在一定程度上決定IVF/ICSI-ET的結(jié)局。有學(xué)者對(duì)1 156名婦女AMH與累積出生率的關(guān)系進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)高水平的AMH其累積出生率也高。同時(shí)表明AMH與年齡和可移植胚胎數(shù)明顯相關(guān)，它通過預(yù)測COH獲卵數(shù)來間接預(yù)測累積出生率[21]。La Marca等[22]甚至發(fā)現(xiàn)在改變了獲卵數(shù)之后，AMH與IVF出生率仍然相關(guān)。這說明AMH不僅影響卵子的數(shù)量，還可能影響卵子的質(zhì)量。但Broer等[23]指出月經(jīng)第3天的AMH水平能預(yù)測卵巢反應(yīng)性從而防止卵巢過度刺激的發(fā)生，可并無證據(jù)顯示它對(duì)ART治療的妊娠率有評(píng)價(jià)性。Fi?icioglu等[24]總結(jié)出AMH對(duì)獲卵數(shù)的陽性預(yù)測值達(dá)到了96%，然而與妊娠結(jié)局幾乎沒有關(guān)系。Bhide等[25]認(rèn)為AMH與卵巢反應(yīng)性的定量關(guān)系不能用來外推到臨床妊娠率和患者的治療效果上，低AMH水平的年輕患者也有可能獲得良好的妊娠結(jié)果。另一方面，如果患者年紀(jì)較大且AMH水平較低，那么IVF結(jié)局可能不甚理想。AMH不能單獨(dú)被用來評(píng)價(jià)臨床妊娠率，它與年齡因素的結(jié)合可能會(huì)對(duì)結(jié)果的判斷更加可靠[26-27]。關(guān)于AMH能否有效地預(yù)計(jì)妊娠的結(jié)局，到目前為止還沒有確切的結(jié)論證實(shí)。由于一些分析實(shí)驗(yàn)的患者人數(shù)較少，且對(duì)于相關(guān)變量的控制也不盡相同，導(dǎo)致了不同結(jié)果甚至矛盾說法的出現(xiàn)。所以我們需要擴(kuò)大隨機(jī)樣本量，并且尋找新的研究思路，來進(jìn)一步探索AMH與臨床妊娠率的關(guān)系。

5 AMH的檢測方法

AMH主要采用基于免疫分析的ELISA檢測。AMH 一代測定法包括1999 年的 IOT 試劑(A11893 IVD EU only)和 2003 年的 DSL 試劑(DSL 10-14400)，它們采用不同的原發(fā)性抗體和標(biāo)準(zhǔn)。IOT 試劑使用 ng/mL作為單位，而 DSL 試劑則是pmol/L，根據(jù) AMH 的分子量 140 kDa 進(jìn)行單位的轉(zhuǎn)換，1 ng/mL=7.14 pmol/L[28]。

自從2011年以來，二代 ELISA試劑盒(AMH Gen Ⅱ A79765)逐漸取代IOT和DSL，它將DSL的抗體和IOT的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)融合在一起，成為檢測AMH的常規(guī)方法[29]。補(bǔ)體干擾可能導(dǎo)致讀數(shù)偏低，從而造成實(shí)驗(yàn)室和臨床醫(yī)生困惑，無法準(zhǔn)確解釋AMH的測定結(jié)果，因此在2013年7月對(duì)該檢測方法進(jìn)行了修訂。Bonifacio 等[30]選取492例自然受孕的妊娠早期婦女，分別采用原始和修訂后的二代檢測方法來測定她們的血清水平，旨在比較兩種方法的差異，并試圖歸納出一個(gè)廣泛的女性參考區(qū)間。與修訂后的檢測方法相比，原始檢測方法明顯低估了AMH水平(P<0.001)，中位數(shù)分別為8.4和14.2 pmol/L。根據(jù)修訂后方法測定的AMH水平，能夠建立一個(gè)與年齡相關(guān)的參考區(qū)間，在27歲時(shí)達(dá)到峰值，此后隨著年齡的增長AMH水平逐漸下降。20至24歲AMH水平的中位數(shù)為17.3 pmol/L，25至29歲為20.5 pmol/L，30至34歲為17.8 pmol/L，35至39歲為10.8 pmol/L，40至44歲僅有6.1 pmol/L。因此，在使用不同的檢測方法及參考區(qū)間時(shí)，對(duì)于AMH結(jié)果的解釋需謹(jǐn)慎。

然而，人工ELISA檢測方法費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且易受到操作過程的影響。為了提供更具重現(xiàn)性和準(zhǔn)確性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，貝克曼庫爾特公司研發(fā)了Access AMH全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光檢測試劑盒[31]。Demirdjian等[32]從靈敏度、線性、樣品穩(wěn)定性、參考區(qū)間等方面對(duì)Access AMH試劑盒與二代測定試劑盒進(jìn)行比較，他們認(rèn)為前者顯示出優(yōu)異的分析性能，將成為一種強(qiáng)大、快速、精確的AMH自動(dòng)測定方法。Pearson等[33]指出了Access AMH試劑盒與二代測定試劑盒間具有良好的相關(guān)性，基于后者建立的女性AMH參考區(qū)間同樣能用前者來解釋。

美國Webster 公司旗下的Ansh實(shí)驗(yàn)室也研發(fā)了兩種新的試劑盒，超靈敏 ELISA 定量測定試劑盒(2012)和 picoAMH試劑盒(2013)。其中，超敏試劑盒的性能特征與 AMH 二代測定法表現(xiàn)出很高的一致性。而picoAMH 試劑盒對(duì)于 AMH 低濃度的敏感性方面，顯示了較大的優(yōu)勢。檢測AMH 水平較低的血清標(biāo)本，使用 picoAMH 試劑盒更容易發(fā)現(xiàn)差異。但以上兩種新試劑和二代試劑盒并未使用相同的抗體，測定結(jié)果不能通用，參考區(qū)間仍需要進(jìn)一步的確定。

6 總結(jié)和展望

綜上所述，AMH對(duì)于卵泡的生長發(fā)育過程有著極為重要的作用。它在預(yù)測卵巢儲(chǔ)備功能及卵巢反應(yīng)性方面得到了廣泛的認(rèn)同，但對(duì)于妊娠結(jié)局的評(píng)估意義眾說紛紜。妊娠結(jié)局受到很多因素影響，因此研究對(duì)象的納入和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有待規(guī)范化。另外，AMH檢測方法、試劑盒的選用以及AMH參考區(qū)間也都需要進(jìn)一步的探究和統(tǒng)一。AMH有著非常廣闊的應(yīng)用前景，近年來的研究成果使人們對(duì)其了解更加深入。個(gè)性化的促排卵方案滿足患者的心理需求，幫助患者得到理想的妊娠結(jié)果，也減輕了他們的痛苦和負(fù)擔(dān)。我們?cè)诮窈蟮墓ぷ髦袑⒗^續(xù)以研究ART結(jié)局作為重點(diǎn)，期待能夠發(fā)現(xiàn)AMH更多的奧秘和價(jià)值。

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R446;R714.13

A

2017-01-05)

(本文編輯王海燕)

國家“973”計(jì)劃子課題項(xiàng)目(2015CB755400)。

李思思，1994年生，女，碩士研究生，從事臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)研究。

韓崇旭，主任技師，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：hanchongxu@126.com。

10.13602/j.cnki.jcls.2017.09.10