繆立英+周士亮+朱濱

【摘要】 成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF23）-Klotho軸功能異常在慢性腎病及血液透析所致鈣磷代謝失調(diào)中具有重要作用。然而，新近大量研究指出FGF23-Klotho軸的紊亂所致的FGF23抵抗參與到其他疾病的病理生理進(jìn)程中，本文擬對FGF23-Klotho軸及其生理功能最新研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 成纖維細(xì)胞生長因子23； Klotho； 研究進(jìn)展

【Abstract】 Dysfunction of fibroblast growth factor 23 （fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF23）-Klotho axis in chronic kidney disease and hemodialysis play a pivotal role in calcium and phosphorus metabolism disorders.However，recent research suggests that in addition to kidney diseases，F(xiàn)GF23 resistance induced by FGF23-Klotho axis dysfunction would likely to be implicated in the pathophysiological processes of other diseases. This paper reviews recent research progresses of FGF23-Klotho and its physiological functions.

【Key words】 Fibroblast growth factor-23； Klotho； Research advancements

First-authors address：The Third Affiliated Hospital of Soochow University，Changzhou 213003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.041

1 FGF23-Klotho軸簡介

成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF23）是一種參與血磷代謝的細(xì)胞因子，于2000年首次被Yamashita等[1]發(fā)現(xiàn)并命名。FGF23相對分子質(zhì)量為32 kDa，含251個氨基酸，基因定位于人類常染色體13p12。FGF23主要由骨原細(xì)胞和成骨細(xì)胞產(chǎn)生、分泌，是成纖維細(xì)胞生長因子家族FGFl9亞組成員。FGF23除含有FGF家族同源性結(jié)構(gòu)域N端外，還包含一個由71個氨基酸組成的特異性C端。N端片段具有成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）結(jié)合位點(diǎn)，C端片段具有Klotho蛋白的結(jié)合位點(diǎn)[2]。

Klotho是一種抗衰老基因，于1997年首次被Kuroo等[3]發(fā)現(xiàn)并命名。其編碼的Klotho蛋白是單向跨膜蛋白，主要為α-Klotho蛋白，其次還有β-Klotho蛋白和γ-Klotho蛋白[4]。α-Klotho蛋白主要在腎臟遠(yuǎn)曲小管、腦脈絡(luò)膜及甲狀旁腺表達(dá)，包括膜型和分泌型。膜型Klotho蛋白相對分子質(zhì)量為130 kDa，含1014個氨基酸，基因定位于人類常染色體12q13[5-6]。

FGF23及Klotho基因敲除小鼠均顯示出過早衰老的生物學(xué)表現(xiàn)，如生長遲緩、全身性器官萎縮、骨質(zhì)疏松、性腺功能減退和軟組織鈣化等，提示兩者之間存在相同的信號傳導(dǎo)通路。FGF23與FGFR的親和力較低，Klotho蛋白是FGF23介導(dǎo)受體活化所必需的輔助因子，大大增加FGF23與FGFR的親和力。因此，F(xiàn)GF23與Klotho-FGFR復(fù)合物結(jié)合，進(jìn)而激活下游信號通路，介導(dǎo)其生物學(xué)活性[7]。

2 FGF23-Klotho軸的生物學(xué)功能

FGF23-Klotho軸是血磷代謝的重要調(diào)節(jié)劑，一方面FGF23通過抑制近端腎小管刷狀緣鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-phosphate cotransporter proteins，NaPi）NaPi-2a和NaPi-2c的表達(dá)，減少腎臟對磷的重吸收，還通過抑制腸道上皮細(xì)胞刷狀緣NaPi-2b的表達(dá)及抑制活性維生素D的合成，減少腸道對磷的重吸收。另一方面通過影響甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的合成與分泌，間接影響NaPi的活性，導(dǎo)致尿磷排泄增加[8]。

FGF23-Klotho軸調(diào)控1，25（OH）2D3的代謝，F(xiàn)GF23-Klotho軸可下調(diào)編碼l-α羥化酶Cyp27b1基因的表達(dá)，抑制25（OH）D3轉(zhuǎn)化為1，25（OH）2D3，同時還上調(diào)編碼24-羥化酶的Cyp24a1基因的表達(dá)，促進(jìn)1，25（OH）2D3的分解[9]。FGF23-Klotho軸抑制PTH的合成與分泌，F(xiàn)GF23通過與甲狀旁腺細(xì)胞膜上Klotho-FGFR復(fù)合物結(jié)合，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），減少PTH的合成。體外實(shí)驗(yàn)表明FGF23通過減少PTH mRNA轉(zhuǎn)錄而抑制PTH的分泌，而且FGF23可上調(diào)l-α羥化酶在甲狀旁腺細(xì)胞的表達(dá)，促進(jìn)1，25（OH）2D3的合成，降低PTH水平。有研究顯示，F(xiàn)GF23通過作用于甲狀旁腺細(xì)胞膜上的維生素D敏感受體和鈣敏感受體，抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖[10-11]。

3 FGF23抵抗

FGF23的主要通過經(jīng)典的Klotho依賴型及非依賴型這兩類途徑發(fā)揮生理作用，這其中需要受體FGFR1c或FGFR4參與[12]。如前所述，Klotho為FGF-23的C端提供結(jié)合位點(diǎn)，并通過N端與受體FGFR結(jié)合，從而激活經(jīng)典Klotho依賴型途徑[7]。血液透析會導(dǎo)致FGF23顯著上調(diào)，然而Klotho蛋白則出現(xiàn)顯著下調(diào)，F(xiàn)GF23的上調(diào)與其共受體Klotho的下調(diào)可導(dǎo)致“FGF23抵抗”現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)。據(jù)此，筆者首次提出FGF23抵抗這一研究理論[13]，主要指FGF23的上調(diào)和/或Klotho的下調(diào)會導(dǎo)致這一原先配對的共受體出現(xiàn)不平衡現(xiàn)象，Klotho不能提供充足的結(jié)合位點(diǎn)給逐步上調(diào)的FGF23，遂導(dǎo)致FGF23抵抗的發(fā)生。

FGF23抵抗這一概念的提出給臨床治療慢性腎病及其相關(guān)伴隨疾病提供了新的治療理念，以往觀點(diǎn)認(rèn)為清除過度增多的FGF23有利于腎病及相關(guān)伴隨疾病的治療，現(xiàn)除了單一的依靠降低過度表達(dá)的FGF23水平，尚可以通過上調(diào)FGF23的共受體Klotho的表達(dá)水平，及提高FGF23受體FGFR1C和FGFR4的敏感性，從而使一度失調(diào)的FGF23-Klotho通路恢復(fù)正常的生理平衡。目前臨床治療慢性腎病及血液透析相關(guān)并發(fā)癥的思路是通過降低體內(nèi)不能排泄的生物毒素，然而體內(nèi)過多的生活毒素通過結(jié)合到功能蛋白已使其正常的生理功能不能充分發(fā)揮，盡管通過治療手段將毒素部分或全部清除，已經(jīng)被“毒素化”的蛋白的功能亦不能得到恢復(fù)。此外Klotho的上調(diào)亦有利于慢性腎病及血液透析并發(fā)癥等臨床疾病和綜合征的治療[14]。因此除了降低過度表達(dá)的FGF23，激活Klotho，亦可改善FGF23抵抗，以使失衡的FGF23-Klotho信號通路恢復(fù)到正常功能，將有利于腎臟疾病的治療。

4 FGF23抵抗在慢性腎臟病中的作用

4.1 FGF23抵抗與高磷血癥 先前研究表明慢性腎臟病的早期可發(fā)生Klotho蛋白水平表達(dá)的下降，然而FGF23分泌增加，此時血磷往往在正常范圍內(nèi)[15]。隨著慢性腎臟病的進(jìn)展，F(xiàn)GF23-Klotho軸失衡，遂導(dǎo)致FGF23抵抗的出現(xiàn)，從而Klotho蛋白水平持續(xù)下降，F(xiàn)GF23逐漸增加，血磷水平也逐漸升高。此外，2012年DOPPS研究顯示，我國血液透析患者高磷血癥的患病率為57.4%[16]。高磷血癥的發(fā)生原因，一方面是由于腎小球?yàn)V過率下降，血磷濾過不足，尿磷排泄障礙，磷在體內(nèi)潴留持續(xù)刺激骨組織分泌FGF23，而升高的FGF23無法實(shí)現(xiàn)對血磷的有效調(diào)節(jié)。另一方面持續(xù)降低的Klotho蛋白抑制腎小管重吸收磷的作用減弱，其依賴FGF23-Klotho軸促進(jìn)磷排泄的作用也減弱[17]。因此，F(xiàn)GF2抵抗可能參與了慢性腎臟病患者高磷血癥的發(fā)生和發(fā)展，筆者先前臨床研究亦觀察到此病理現(xiàn)象[18]。

4.2 FGF23抵抗與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn) 慢性腎臟病患者由于腎功能受損，1，25（OH）2D3合成減少，血鈣持續(xù)降低，腎臟排磷能力下降，血磷持續(xù)升高，刺激甲狀旁腺分泌PTH。近來研究發(fā)現(xiàn)FGF23-Klotho軸功能失調(diào)導(dǎo)致的FGF23抵抗在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥中也起重要作用。慢性腎臟病患者FGF23增高，而甲狀旁腺組織Klotho蛋白、FGFR、鈣敏感受體和維生素D敏感受體表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致甲狀旁腺對FGF23產(chǎn)生抵抗作用。另外升高的FGF23還可以通過減少1，25（OH）2D3的合成，間接促進(jìn)PTH的合成增加[19]。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)大鼠模型研究顯示，腎衰竭6周FGF23-Klotho軸不能發(fā)揮抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生和PTH分泌的作用[20]。尤為重要的是，筆者先前研究結(jié)果表明鹽酸西那卡塞在降低繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者PTH的同時，尚可降低FGF-23水平[21]，該研究結(jié)果間接提示降低FGF23和/或激活Klotho蛋白活性有利于FGF23抵抗的改善，從而有利于甲狀旁腺功能亢進(jìn)的治療。

5 FGF23抵抗在其他疾病中的作用

FGF23過高導(dǎo)致的FGF23抵抗在左心室肥大的發(fā)病機(jī)理中扮演重要角色。Faul等[22]首次報道過高表達(dá)的FGF23在伴有左心室肥大的腎病患者外周血中呈現(xiàn)高表達(dá)，該課題組進(jìn)一步闡明FGF23導(dǎo)致新生心肌細(xì)胞肥大，且其機(jī)理與FGFR信號通路相關(guān)。Shibata等[23]研究指出在心臟科住院患者中FGF23與左心室肥大的體積及射血分?jǐn)?shù)異常有關(guān)，心臟疾病隱匿性高，早期發(fā)現(xiàn)不易，開發(fā)出具有特異性的生物指標(biāo)尤為重要。新近研究指出Klotho作為一類心肌保護(hù)因子，可逆轉(zhuǎn)由于FGF23過高表達(dá)所致左心室肥大[24]。此外，盡管目前尚無臨床資料佐證，本課題組新近述評文章指出血清Klotho可具有監(jiān)測冠狀動脈儲備的能力，Klotho的低表達(dá)可能與冠狀動脈的病理變化相關(guān)[25]。FGF23抵抗除在心臟疾病中具有重要作用，其可能參與到阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）[26-27]、糖尿病腎病[28]、血透所致認(rèn)知功能障礙[29]、及急性燒傷[30]等疾病和癥狀的發(fā)病機(jī)理中。再者，本課題組先前研究結(jié)果表明骨質(zhì)疏松患者外周血FGF23表達(dá)較健康對照組顯著上調(diào)，且α-Klotho的表達(dá)呈現(xiàn)下調(diào)，這提示FGF23抵抗在骨質(zhì)疏松的發(fā)病中亦具有重要作用，且改善FGF23抵抗將對老年骨質(zhì)疏松患者的疾病進(jìn)程具有延緩作用[31]。

基礎(chǔ)及臨床研究均證實(shí)FGF23-Klotho軸異常所致FGF23抵抗在腎臟，心血管、COPD及認(rèn)知功能等疾病及癥狀中具有重要作用。后續(xù)研究尚需進(jìn)一步闡明FGF23抵抗在各類疾病中的作用，并開發(fā)出可臨床應(yīng)用的生物試劑盒以便疾病的診斷。

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