張盡美 趙蕾 吳亞菲

牙齦卟啉單胞菌第Ⅸ型分泌系統(tǒng)的研究進(jìn)展

張盡美 趙蕾 吳亞菲

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙周病科，成都 610041

牙齦卟啉單胞菌第Ⅸ型分泌系統(tǒng)（T9SS）是新近發(fā)現(xiàn)的一種新型蛋白分泌系統(tǒng)，又被稱為Por分泌系統(tǒng)（PorSS）。與以往發(fā)現(xiàn)的8個(gè)蛋白分泌系統(tǒng)不同，T9SS系統(tǒng)是一個(gè)僅存在于擬桿菌中的多蛋白復(fù)合體，其分泌的蛋白質(zhì)N端均具有Sec依賴的Ⅰ型信號肽，C端均含有保守結(jié)構(gòu)域（CTD）。牙齦卟啉單胞菌T9SS包括了內(nèi)膜、外膜、細(xì)胞質(zhì)以及細(xì)胞周質(zhì)等重要組成部分的蛋白質(zhì)，至少包括34種包含CTD的蛋白，這些蛋白參與調(diào)控的相關(guān)毒力因子包括牙齦素、菌毛、脂多糖、HBP35、CPG70蛋白和蛋白質(zhì)-肽基精氨酸脫亞氨酶等。這些包含CTD的毒力蛋白通過T9SS轉(zhuǎn)定位在細(xì)胞外膜上，然后釋放至胞外，從而對牙周組織起破壞作用。本文對牙齦卟啉單胞菌T9SS的研究進(jìn)展作一綜述，以便于深入理解該菌的毒力機(jī)制。

牙齦卟啉單胞菌； 第9型分泌系統(tǒng)； C端保守結(jié)構(gòu)域； 牙齦素

牙齦卟啉單胞菌是一種革蘭染色陰性專性厭氧菌，具有包括脂多糖、菌毛、血細(xì)胞凝集素和胞外蛋白酶等在內(nèi)的多種毒力因子，在慢性牙周炎的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的致病作用[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌在已發(fā)現(xiàn)的8個(gè)分泌系統(tǒng)外，還具有一種新型的蛋白分泌系統(tǒng)——Por分泌系統(tǒng)（Por secretion system，PorSS），通過該系統(tǒng)分泌的蛋白質(zhì)均具有N端和C端，N端均具有Sec依賴的Ⅰ型信號肽，C端含有保守結(jié)構(gòu)域（C-terminal conserved domain，CTD）。由于與以往的任何8個(gè)分泌系統(tǒng)不同，也被稱為第Ⅸ型分泌系統(tǒng)（type Ⅸ secretion system，T9SS）。T9SS可協(xié)助牙齦卟啉單胞菌將胞內(nèi)合成蛋白分泌到菌體細(xì)胞表面。CTD對于相關(guān)分泌蛋白通過T9SS易位到外膜的過程至關(guān)重要。進(jìn)一步研究[3]發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌的T9SS與其毒力因子（牙齦素以及其他胞外蛋白酶等）的加工及分泌密切相關(guān)。本文就牙齦卟啉單胞菌的T9SS作一綜述，以便加深理解該菌的毒力機(jī)制。

1 T9SS的發(fā)現(xiàn)及分布

Nakayama[4]通過比較牙齦卟啉單胞菌菌株ATCC-33277與W83的基因組，確定了ATCC33277的461個(gè)和W83的415個(gè)特異性編碼區(qū)，進(jìn)一步比較兩菌株之間175個(gè)區(qū)域的重排基因組后，發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌的某些基因組不編碼已知的任何一種分泌系統(tǒng)蛋白質(zhì)，如Ⅱ和Ⅲ型分泌系統(tǒng)等，這表明牙齦卟啉單胞菌存在一種新型分泌系統(tǒng)，因此他們利用基因同源重組原理，通過韋恩圖鑒別分析已知的蛋白分泌系統(tǒng)，同時(shí)構(gòu)建與牙齦素相關(guān)的46個(gè)牙齦卟啉單胞菌基因突變體。該研究[4]發(fā)現(xiàn)：在細(xì)胞和培養(yǎng)上清液中，有10個(gè)基因突變體導(dǎo)致了精氨酸-牙齦素（Arginine-gingipains，Rgps）和賴氨酸-牙齦素（Lysine-gingipain，Kgp）活性降低。因此，研究者將這一新型分泌系統(tǒng)命名為PorSS分泌系統(tǒng)，現(xiàn)稱為T9SS[4-5]。

研究[6]顯示：T9SS是一個(gè)僅限于擬桿菌門的多蛋白復(fù)合體，負(fù)責(zé)各種蛋白質(zhì)的分泌和細(xì)胞表面沉積，參與細(xì)菌S層形成及滑翔運(yùn)動。目前，研究者們已經(jīng)證實(shí)T9SS廣泛存在于擬桿菌門中，特別是牙周致病菌中。除牙齦卟啉單胞菌外，還有福賽斯坦納菌、黃褐二氧化碳嗜纖維菌、中間普雷沃菌等。福賽斯坦納菌的T9SS主要參與最外層S層組分的運(yùn)輸[7]，而黃褐二氧化碳噬纖維菌的T9SS主要涉及細(xì)菌生物膜形成[8]。

2 牙齦卟啉單胞菌T9SS的組成

T9SS是一個(gè)多蛋白復(fù)合體，現(xiàn)有研究[9]顯示：牙齦卟啉單胞菌T9SS包括了內(nèi)膜、外膜、細(xì)胞質(zhì)及周質(zhì)蛋白等重要組成部分，至少有34種包含CTD的蛋白，主要包括PorK、PorL、PorM、PorN、PorP、PorQ、PorT、PorU、PorV、PorW、PorX、PorY和Sov等，分別由porK（PGN_1676）、porL（PGN_1675）、porM（PGN_1674）、porN（PGN_1673）、porP（PGN_1677）、porQ（PGN_0645）、porT（PGN_778）、porU（PGN_0022）、porV（PGN_0023）、porW（PGN_1877）、porX（PGN_1019）、porY（PGN_2001）和sov（PGN_0832）等編碼。它們分別存在于牙齦卟啉單胞菌的細(xì)胞內(nèi)膜、外膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞周質(zhì)中[5]。

2.1 細(xì)胞內(nèi)膜及細(xì)胞質(zhì)中的T9SS成分

Kadowaki等[10]發(fā)現(xiàn)，PorY和PorX分別存在于細(xì)胞內(nèi)膜和細(xì)胞質(zhì)中，且PorY（PGN_2001）-PorX（PGN_1019）-SigP（PGN_0274）在T9SS的作用機(jī)制中存在一定的相關(guān)性。PorX蛋白由porX基因編碼，存在于細(xì)胞質(zhì)中。PorX是由兩個(gè)區(qū)域組成的細(xì)胞質(zhì)蛋白，即一個(gè)N端接收區(qū)域的CHeY家族和一個(gè)C端效應(yīng)區(qū)域的PgIZ家族[6]。CHeY是一種參與趨化作用的磷酸蛋白，通過化學(xué)感受器感知鞭毛旋轉(zhuǎn)方向[11]；而pglZ區(qū)域的功能至今未知。Vincent等[6]研究發(fā)現(xiàn)，敲除牙齦卟啉單胞菌的porX會導(dǎo)致其他一些T9SS基因的表達(dá)下降，包括sov、porT、porP、porL、porK、porN、porY等。T9SS有一個(gè)參與旋轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)的機(jī)制，約氏黃桿菌的T9SS可促進(jìn)SprB絲狀附著的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動到達(dá)細(xì)胞表面[12]，這與CHeY的功能極其相似，因此，Vincent等[6]猜想，與CHeY類似，PorX可能是T9SS的基本組成成分之一，CHeY-like PorX蛋白可能參與了T9SS的動態(tài)調(diào)節(jié)。

PorY蛋白由porY基因編碼，可能通過兩個(gè)轉(zhuǎn)移膜固定在內(nèi)膜上。PorY細(xì)胞質(zhì)區(qū)域采用經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的模式，即BaeS家族組氨酶激酶折疊，該折疊具有三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）結(jié)合位點(diǎn)，且在第193位氨基酸上具有保守組氨酸殘基的磷酸受體結(jié)構(gòu)域。表面等離子體共振（surface plasma rwsonance，SPR）分析顯示，交互重組的PorY（rPorY）和PorX（rPorX）之間有直接關(guān)系。當(dāng)二價(jià)錳離子存在時(shí)，rPorY自身磷酸化，并結(jié)合一群磷酰基轉(zhuǎn)移至rPorX。這些結(jié)果說明盡管PorX和PorY各自編碼于不同的染色體上，但分別作為反應(yīng)調(diào)節(jié)器和組氨酸激酶這兩種組件共同構(gòu)成了一個(gè)雙組分系統(tǒng)（two component system，TCS），作為牙齦卟啉單胞菌T9SS的重要組成從而調(diào)節(jié)毒力因子的分泌[9]。

有研究[13-14]證明，SigP（PGN_0274）是6個(gè)ECF（extracytoplasmic function）σ因子之一，在牙齦卟啉單胞菌ATCC33277菌株中參與牙齦素的表達(dá)。研究[9]發(fā)現(xiàn)，缺乏SigP（PGN_0274）的突變體類似于porX突變體，其T9SS成分編碼基因呈下調(diào)趨勢。凝膠電泳結(jié)果顯示：重組SigP（rSigP）可綁定到T9SS編碼基因的啟動子區(qū)域，且在PorX缺陷的突變體中缺乏SigP蛋白的表達(dá)。免疫共沉淀和SPR分析也揭示了SigP和PorX之間的直接交互關(guān)系。這些結(jié)果提示，PorXY雙組分系統(tǒng)通過SigP ECFσ因子調(diào)節(jié)T9SS蛋白的分泌[10]。此外，還有研究[15]顯示，PorL、PorM也存在于內(nèi)膜上，其功能有待進(jìn)一步分析。

2.2 外膜及細(xì)胞周質(zhì)中的T9SS成分

在已發(fā)現(xiàn)的CTD蛋白中，PorK、PorP、PorN、PorU、PorW、PorV、Sov等都是通過T9SS轉(zhuǎn)定位于外膜上。研究[16]發(fā)現(xiàn)，T9SS的靶向信號位于CTD的C末端最后22個(gè)殘基內(nèi)。de Diego等[9]發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌T9SS的外膜上有一個(gè)輸出信號結(jié)合位點(diǎn)，該輸出信號為保守的C末端β-夾心結(jié)構(gòu)域，即CTD。CTD具有典型的Ig樣折疊，包含兩個(gè)β-折疊中的7個(gè)反向平行β-鏈，被包裝成可通過C末端鏈自發(fā)交換的β-夾心結(jié)構(gòu)。該研究[9]還顯示：CTD中兩個(gè)相鄰Ig樣結(jié)構(gòu)域中的結(jié)構(gòu)基序決定了T9SS對它的加工及分泌。多種牙齦卟啉單胞菌毒力因子依賴CTD結(jié)構(gòu)，通過T9SS系統(tǒng)加工分泌至胞外，例如牙齦素從細(xì)胞周質(zhì)跨越至外膜的移位分泌。在牙齦素移位跨越外膜的過程中，CTD首先發(fā)揮PorU切割作用以分選蛋白酶[17]，隨后與陰離子脂多糖（anionic-lipopolysaccharide，A-LPS）共價(jià)連接，進(jìn)而錨定到外膜上，使牙齦素釋放至胞外[18]。當(dāng)CTD缺失最后幾位C末端殘基時(shí)，將影響T9SS外膜對CTD的加工，從而導(dǎo)致牙齦素在細(xì)胞質(zhì)中的堆積[19]。

3 T9SS參與調(diào)控的牙齦卟啉單胞菌蛋白

牙齦卟啉單胞菌T9SS分泌的蛋白質(zhì)具有N端和一保守的C端區(qū)域，N端均具有Sec依賴的Ⅰ型信號肽，C端含有CTD[20]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌基因組編碼了大約34種包含CTD的蛋白質(zhì)，這些蛋白參與調(diào)控的牙齦卟啉單胞菌毒力因子有：Kgp、Rgps、Mfa5、A-LPS、HBP35，以及由PGN_0335基因編碼的CPG70蛋白和PGN_0898基因編碼的蛋白質(zhì)-肽基精氨酸脫亞氨酶（peptidyl-arginine deiminase，PAD）。這些包含CTD的蛋白質(zhì)均通過T9SS轉(zhuǎn)定位在細(xì)胞外膜上，通過T9SS釋放[16,21]。

3.1 牙齦素

牙齦素是存在于牙齦卟啉單胞菌的外膜、膜泡或胞外的一組蛋白酶，包括Kgp和Rgps，Kgp由kgp基因編碼，Rgps由rgpA和rgpB兩個(gè)基因編碼。kgp、rgpA和rgpB基因可編碼含有信號肽、前肽、蛋白酶、黏附域和含CTD的多聚蛋白。Kgp和Rgps在細(xì)胞質(zhì)中以預(yù)酶原形式合成，并通過Sec機(jī)制跨內(nèi)膜移位，再通過T9SS穿過外膜分泌[3,5]。隨后，Kgp和Rgps或以成熟蛋白酶形式被分泌到細(xì)胞外環(huán)境，或以與黏附蛋白區(qū)域相關(guān)的非共價(jià)性復(fù)合物形式位于細(xì)胞表面，從而對牙周組織起破壞作用[3]。

3.2 菌毛

菌毛是基于蛋白質(zhì)的絲狀附屬物，從細(xì)菌細(xì)胞表面突出并且可促進(jìn)宿主黏附。牙齦卟啉單胞菌的兩種菌毛FimA和Mfa1負(fù)責(zé)黏附其他細(xì)菌和口腔中的宿主細(xì)胞。兩種菌毛形式均由5種蛋白質(zhì)組成，分別為FimA～E和Mfa1～5。Hasegawa等[22]為推斷Mfa5 CTD和T9SS之間的關(guān)系，構(gòu)建了CTD突變體和porU突變體（此突變體與T9SS的C末端區(qū)域相關(guān)的信號肽酶相關(guān)）。該研究顯示：敲除CTD的突變菌株呈現(xiàn)與mfa5破壞突變體相似的表型，可降低輔助蛋白菌毛的表達(dá)。敲除porU突變菌株和敲除CTD突變菌株的Mfa5可以在細(xì)胞內(nèi)積累。這些結(jié)果表明，Mfa5具有T9SS的CTD，Mfa5需要轉(zhuǎn)定位于T9SS外膜上，通過T9SS釋放，隨后進(jìn)入纖維中。

3.3 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）

LPS是牙齦卟啉單胞菌外壁層中特有的一種化學(xué)成分，由核心多糖、O-多糖側(cè)鏈和脂質(zhì)A組成。脂質(zhì)A是構(gòu)成內(nèi)毒素活性的糖脂。LPS又分為O抗原LPS和A-LPS。研究[17]發(fā)現(xiàn)，在缺乏A-LPS的wbaP突變體中，CTD蛋白被廣泛裂解為糖基化殘余物；而在野生型中，CTD蛋白在C端處被修飾，并通過肽鍵與含A-LPS的成分結(jié)合。該結(jié)果表明，A-LPS可對CTD蛋白進(jìn)行修飾，并且可使CTD蛋白附著于細(xì)胞表面。此外，研究者[17]推測，牙齦卟啉單胞菌需通過一種分選酶機(jī)制進(jìn)行T9SS底物修飾和表面附著。

3.4 CPG70蛋白

cpg70（PGN_0335和PG0232）編碼了相對分子質(zhì)量為6.98×104的CPG70蛋白，CPG70蛋白屬于金屬羧肽-肽酶（metallocarboxy peptidase），它能裂解C端賴氨酸和精氨酸殘留肽。純化的CPG70是cpg70基因編碼的N端和C端截短了相對分子質(zhì)量為9.15×104的前肽[23]。在小鼠的皮下感染實(shí)驗(yàn)中，cpg70突變體的毒性低于野生型。此外，有研究[24]顯示，RgpA和Kgp的黏附性由CPG70的CTD處理。

3.5 HBP35

hbp35基因編碼的HBP35蛋白擁有硫氧化蛋白的活性，且具有結(jié)合海明的作用，對牙齦卟啉單胞菌而言，這也是HBP35細(xì)胞表面易位和糖基化的必須條件[16]。

3.6 蛋白質(zhì)-肽基精氨酸脫亞氨酶（peptidyl-arginine deiminase，PAD）

PAD由pad（PGN_0898和PG1424）基因編碼。通過分析牙齦卟啉單胞菌PAD的生化性質(zhì)和酶學(xué)性質(zhì)發(fā)現(xiàn)，PAD與精氨酸蛋白酶具有類似的性質(zhì)，即通過增強(qiáng)細(xì)菌的生存能力和介導(dǎo)宿主體液防御機(jī)制從而促進(jìn)牙周袋內(nèi)致病菌的生長[25]。還有研究[26]表明，感染野生型牙齦卟啉單胞菌可顯著增加Ⅱ型膠原蛋白的自身抗體，PAD敲除株則不會引起類似的免疫反應(yīng)。與PAD敲除株相比，牙齦卟啉單胞菌野生株可加劇小鼠動物模型關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，早期即可導(dǎo)致顯著的骨和軟骨破壞，由此推測，牙齦卟啉單胞菌的毒力因子PAD可能是牙周炎與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有相關(guān)性的橋梁介質(zhì)之一[27]。

3.7 Pepk蛋白

pepK（PGN_1416和PG0553）基因編碼Pepk蛋白，通過T9SS分泌錨定在細(xì)胞表面，并與A-LPS相結(jié)合。外膜組分酶解分析表明，PepK蛋白具有賴氨酸特異性絲氨酸內(nèi)肽酶活性，pepK的活化經(jīng)由Rgps處理[28]。

4 展望

目前有關(guān)牙齦卟啉單胞菌T9SS的研究還處于確定具體組分及其可能作用這一階段，尚待進(jìn)一步研究。然而，隨著T9SS研究的深入，其相關(guān)基因及分泌蛋白與牙齦卟啉單胞菌致病機(jī)制的關(guān)系將越來越明了。對T9SS的了解將有助于更加全面地從分子生物學(xué)的角度研究牙齦卟啉單胞菌的毒力，從而對治療牙周疾病的預(yù)防和治療開辟新途徑。

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（本文編輯 吳愛華）

《華西口腔醫(yī)學(xué)雜志》2018年征訂啟事

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《華西口腔醫(yī)學(xué)雜志》編輯部

Research progress on the type Ⅸ secretion system of Porphyromonas gingivalis

Zhang Jinmei, Zhao Lei, Wu Yafei.
(State Key Laboratory of Oral Diseases, National Clinical Research Center for Oral Diseases, Dept. of Periodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)
Supported by: National Natural Science Foundation of China (81371150); Scientific Research Foundation for the Returned Overseas Chinese Scholars (2013-693-11-11). Correspondence: Wu Yafei, E-mail: yafeiwu@tom.com.

In recent years, the study found that Porphyromonas gingivalis type Ⅸ secretion system (T9SS) is a novel protein secretion system, also known as Por secretion system (PorSS). Unlike the eight protein secretion systems found in the past,the system is a polyprotein complex found only in Bacteroides. The secreted proteins have both N- and C-terminus, where the former includes Sec-dependent typeⅠsignals peptide, and the latter contains conserved domains (C-terminal conserved domain, CTD). Porphyromonas gingivalis T9SS includes proteins such as intima, outer membrane, cytoplasm, and cell cycle,including at least 34 proteins containing CTD. Porphyromonas gingivalis T9SS is involved in regulating associated virulence factors including gingivin, fimbriae, lipopolysaccharide, HBP35, CPG70 protein and peptidyl-arginine deiminase. These CTD-containing virulence proteins are localized by T9SS and then released to the extracellular domain, thereby destroying periodontal tissue. Therefore, this review summarizes the research progress on the T9SS of Porphyromonas gingivalis.

Porphyromonas gingivalis; type Ⅸ secretion system; C-terminal conserved domain; gingipains

R 780.2

A

10.7518/hxkq.2017.05.018

2017-04-02；

2017-07-05

國家自然科學(xué)基金（81371150）；留學(xué)回國人員科研啟動基金（2013-693-11-11）

張盡美，碩士，E-mail：qjzx.zjm.7086@163.com

吳亞菲，教授，博士，E-mail：yafeiwu@tom.com