張渝，陽倩，吳青

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 四川省人民醫(yī)院，成都610072)

粉塵螨滴劑與匹多莫德聯(lián)合應(yīng)用對(duì)小兒變應(yīng)性鼻炎伴哮喘的療效及機(jī)制

張渝，陽倩，吳青

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 四川省人民醫(yī)院，成都610072)

目的 觀察粉塵螨滴劑聯(lián)合匹多莫德對(duì)小兒變應(yīng)性鼻炎伴哮喘的療效，探討其作用機(jī)制。方法 60例變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患兒隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。兩組均行常規(guī)治療，舌下含服粉塵螨滴劑；治療組在此基礎(chǔ)上口服匹多莫德，治療前及治療12周時(shí)評(píng)價(jià)鼻炎及哮喘嚴(yán)重程度，檢測(cè)血清IgM、IgG、IgA及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，測(cè)定血清CRP、IL-8、TNF-α及第1秒用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣峰流速(PEF)、用力呼氣25%流速(PEF25)、用力呼氣50%流速(PEF50)、用力呼氣75%流速(PEF75)。結(jié)果 兩組治療12周時(shí)，鼻炎和哮喘癥狀評(píng)分均較治療前降低，血清IgM、IgG、IgA及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高，CD8+均較治療前降低，血清CRP、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低，F(xiàn)EV1、PEF、PEF25、PEF50、PEF75均較治療前下降，同組治療前后比較P均<0.05；觀察組治療后上述指標(biāo)變化均較對(duì)照組顯著(P均<0.05)。結(jié)論 粉塵螨滴劑聯(lián)合匹多莫德治療變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患兒效果肯定，提高患兒免疫功能、減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)肺功能改善可能是其作用機(jī)制。

變應(yīng)性鼻炎；哮喘；匹多莫德；舌下免疫治療；粉塵螨滴劑；小兒

變應(yīng)性鼻炎和哮喘是兒科常見病，二者均為變態(tài)反應(yīng)性疾病，在流行病學(xué)和病理免疫機(jī)制等方面存在交叉，20%～40%的變應(yīng)性鼻炎患者合并支氣管哮喘，58%～93%的哮喘患者伴有變應(yīng)性鼻炎，臨床將二者合稱為全呼吸道炎癥高反應(yīng)綜合征，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。目前，變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患兒臨床主要采用對(duì)癥治療，但療效個(gè)體差異大，且易復(fù)發(fā)。2010年ARIA指南建議對(duì)變應(yīng)性鼻炎合并哮喘采用舌下或皮下免疫治療以控制哮喘癥狀[2]。但小兒患者免疫系統(tǒng)尚未完全成熟，在治療過程中應(yīng)重視免疫功能的調(diào)節(jié)。匹多莫德是一種新型人工合成高純度二肽，具有廣譜免疫促進(jìn)作用，且具有抗毒性、抗感染性、抗氧化性、抗刺激性等特征，可促進(jìn)非特異性及特異性免疫反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮強(qiáng)效的抗菌和抗病毒作用[3]。本研究探討舌下含服粉塵螨滴劑聯(lián)合匹多莫德口服治療小兒變應(yīng)性鼻炎伴哮喘的療效及其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月～2016年1月四川省人民醫(yī)院收治的變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患兒60例，男32例、女28例，年齡5～14(8.65±1.28)歲，變應(yīng)性鼻炎病程6個(gè)月～5年[(2.58±1.05)年]、哮喘病程3個(gè)月～4年[(1.38±0.25)年]、間歇性36例、持續(xù)性24例，輕度14例、中度28例、重度18例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡5～15歲，不限性別；②均符合《兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》中小兒變應(yīng)性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]和《兒童支氣管哮喘的診斷及治療》中支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③過敏原皮膚試驗(yàn)陽性；④可準(zhǔn)確表達(dá)自身不適癥狀；⑤依從性良好，遵醫(yī)囑用藥；⑥臨床資料齊全，無影響療效準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)的因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；②合并其他呼吸系統(tǒng)疾病；③嚴(yán)重先天性疾病；④合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；⑤近期(2周內(nèi))服用抗組胺等對(duì)皮膚反應(yīng)有抑制作用的藥物；⑥入組前4周內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素和免疫調(diào)節(jié)劑，間斷或持續(xù)吸入激素>6個(gè)月；⑦急性發(fā)作期重度及危重度哮喘患兒或哮喘危重狀態(tài)；⑧中重度持續(xù)性哮喘；⑨智力發(fā)育遲緩；⑩精神障礙。采用隨機(jī)數(shù)字表法將60例患兒分為觀察組和對(duì)照組，每組30例，兩組性別比、年齡、病程、病情嚴(yán)重程度等一般臨床資料均具有可比性。

1.2 治療方法 兩組入院后均按ARIA和GINA指南行變應(yīng)性鼻炎常規(guī)治療，同時(shí)舌下含服粉塵螨滴劑5號(hào)(商品名：暢迪)行對(duì)因治療：第1周用暢迪1號(hào)2 mL(蛋白濃度1 μg/mL)、第2周用暢迪2號(hào)(蛋白濃度10 μg/mL)、第3周用暢迪3號(hào)(蛋白濃度100 μg/mL)，每周1～7天按說明書依次含服1、2、3、4、6、8、10滴；第4周起用暢迪4號(hào)(蛋白濃度333 μg/mL)，3滴/次；均含服1～3 min后吞咽，1次/d，固定時(shí)間用藥；第6周起用暢迪5號(hào)(蛋白濃度1 000 μg/mL)，1次/d，2滴/次，維持治療1年。用藥期間行對(duì)癥治療，出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作或其他急性疾病時(shí)減少塵螨滴劑劑量。觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上加用匹多莫德口服液，0.4 g/次，早晚各1次，服藥1周后調(diào)整為早餐前1次，4周為1療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 分別于治療前及治療12周時(shí)評(píng)價(jià)鼻炎及哮喘嚴(yán)重程度；留取患兒外周血，提取血清，檢測(cè)免疫及炎癥等指標(biāo)；評(píng)價(jià)肺功能。①鼻炎及哮喘嚴(yán)重程度：鼻炎癥狀(流涕、打噴嚏、鼻塞、咽癢、鼻癢、眼癢等)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]：無癥狀計(jì)0分，癥狀輕微但不影響日?；顒?dòng)和睡眠計(jì)1分，癥狀明顯且影響日?；顒?dòng)計(jì)2分，癥狀嚴(yán)重且影響日?；顒?dòng)和睡眠計(jì)3分。各項(xiàng)癥狀評(píng)分之和為鼻炎癥狀總評(píng)分，1～6分判定為輕度、7～12分判定為中度、13～18分判定為重度。哮喘嚴(yán)重程度從急性發(fā)作嚴(yán)重程度(0～4分)、夜間癥狀(1～4分)、日常活動(dòng)影響(0～4分)、活動(dòng)受限程度(0～4分)、β2-受體激動(dòng)劑應(yīng)用(1～3分)五方面評(píng)估，總評(píng)分2～8分為輕度、9～14分為中度、15～19分為重度。具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[5]。②血清IgM、IgG、IgA及CD3+、CD4+、 CD4+/CD8+： 采用ELISA法檢測(cè)治療前后IgM、IgA、IgG；采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+。③血清CRP、IL-8、TNF-α：采用免疫比濁法測(cè)定CRP，采用ELISA法檢測(cè)IL-8、TNF-α。④第1秒用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣峰流速(PEF)、用力呼氣25%流速(PEF25)、用力呼氣50%流速(PEF50)、用力呼氣75%流速(PEF75)：采用Master Screen Paed組合式肺功能儀(德國JAEGER公司)檢測(cè)FEV1、PEF、PEF25、PEF50、PEF75。肺功能儀分辨率>0.1 mL、流速敏感度>0.5 mL/s、死腔容量2 mL。

2 結(jié)果

2.1 鼻炎及哮喘嚴(yán)重程度 兩組治療12周時(shí)鼻炎和哮喘癥狀評(píng)分均較治療前降低，且觀察組降低更為顯著(P均<0.05)。見表1、2。

表1 兩組治療前后鼻炎和哮喘癥狀評(píng)分比較(分，±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.2 血清IgM、IgG、IgA及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+兩組治療12周時(shí)血清IgM、IgG、IgA及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高(P均<0.05)，CD8+均較治療前降低(P<0.05)，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改變程度更為顯著(P均<0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后鼻炎和哮喘癥狀程度比較[例(%)]

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.3 血清CRP、IL-8、TNF-α 兩組治療后血清CRP、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低，觀察組下降更顯著(P均<0.05)。見表4。

表3 兩組治療前后血清IgM、IgG、IgA及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

表4 兩組治療前后血清CRP、IL-8、TNF-α水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.4 FEV1、PEF、PEF25、PEF50、PEF75兩組治療后FEV1、PEF、PEF25、PEF50、PEF75較治療前下降，觀察組下降更顯著(P均<0.05)。見表5。

3 討論

近年來，變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病率呈明顯增高趨勢(shì)[6]。 變應(yīng)性鼻炎的主要防治原則為 “防控結(jié)合，四位一體”[7]，但是尚無徹底根治方案[8,9]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)性鼻炎與哮喘常合并存在，二者的發(fā)生顯著相關(guān)，尤其是兒童患者[10]。變應(yīng)性鼻炎與哮喘具有極其相似的免疫病理機(jī)制、變態(tài)反應(yīng)過程和病理改變[11]，普遍認(rèn)為變應(yīng)性鼻炎是支氣管哮喘的高危因素[12]；此外二者對(duì)藥物治療的反應(yīng)高度一致[13]，故臨床上強(qiáng)調(diào)變應(yīng)性鼻炎與哮喘應(yīng)協(xié)同治療[14]。

表5 兩組治療前后FEV1、PEF、PEF25、PEF50、PEF75比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

免疫療法是WHO推薦使用的惟一的針對(duì)變應(yīng)性鼻炎和哮喘的對(duì)因治療手段，可從體液和細(xì)胞免疫角度調(diào)節(jié)免疫平衡，抑制Th2免疫反應(yīng)、刺激Th1免疫反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到控制變應(yīng)性癥狀的治療目的[15]。大量臨床研究均證實(shí)，應(yīng)變?cè)禺愋悦庖咧委煂?duì)于變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性哮喘等變態(tài)反應(yīng)性疾病療效確切[16]。目前免疫療法根據(jù)用藥方式分為皮下免疫治療(SCIT)、舌下免疫治療(SLIT)、口服免疫治療、鼻內(nèi)免疫治療以及氣管免疫治療，其中以SCIT和SLIT最為常用。粉塵螨滴劑的主要成分為粉塵螨疫苗，給藥途徑多采用舌下含服后吞咽，可達(dá)到和皮下注射相同的刺激機(jī)體對(duì)變應(yīng)原的免疫反應(yīng)，分劑量遞增并達(dá)到最大劑量后維持治療，對(duì)治療過敏性鼻炎及由過敏性鼻炎進(jìn)展的過敏性效果較為顯著。本研究中兩組治療后鼻炎和哮喘病情均明顯減輕，證實(shí)免疫療法治療鼻炎和哮喘療效確切。

小兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，呼吸道IgG、IgA等具有保護(hù)作用的免疫因子表達(dá)水平相對(duì)較低，免疫功能低下，極易受病原菌感染，破壞T淋巴細(xì)胞亞群平衡，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，故在治療過程中要特別注意對(duì)患兒免疫功能的調(diào)節(jié)[17]。匹多莫德是一種新型的免疫促進(jìn)劑，可增強(qiáng)機(jī)體非特異性和特異性免疫反應(yīng)，通過刺激IL-2和INF-γ分泌增強(qiáng)細(xì)胞免疫反應(yīng)、激活天然殺傷細(xì)胞、增加吞噬細(xì)胞的吞噬功能并提高其趨化性、促進(jìn)有絲分裂原引起的淋巴細(xì)胞增殖、活化補(bǔ)體等[18]途徑調(diào)節(jié)免疫功能。本研究觀察組癥狀改善情況較對(duì)照組更為顯著；觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示匹多莫德可提高患兒機(jī)體的免疫功能，與Fogli等[19]和Hu等[20]報(bào)道結(jié)果一致。Oliveira等[21]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒氣道重塑和高反應(yīng)性與炎癥因子浸潤(rùn)密切相關(guān)，致炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)失衡導(dǎo)致患兒發(fā)生炎癥反應(yīng)，主要表現(xiàn)為CRP、TNF-α、IL-8水平異常增高。本研究觀察組治療后血清CRP、TNF-α、IL-8水平均較對(duì)照組下降更為顯著，與Nambiar等[22]報(bào)道吻合。提示匹多莫德可通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞激活而抑制炎癥反應(yīng)。本研究?jī)山M治療后肺功能指標(biāo)均較治療前明顯改善，但觀察組改善更為明顯，提示匹多莫德可改善患兒肺功能。

綜上所述，粉塵螨滴劑聯(lián)合匹多莫德治療變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患兒效果肯定，提高患兒免疫功能、減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)肺功能改善可能是其作用機(jī)制。

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吳青(E-mail: jshuangliuyi@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.04.026

R765.21

B

1002-266X(2017)04-0076-04

2016-09-13)