魏思思，趙連梅(綜述)，單保恩(審校)(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院科研中心，河北 石家莊 050011)

·綜 述·

幽門螺桿菌的治療現(xiàn)狀和研究進(jìn)展

魏思思，趙連梅(綜述)，單保恩*(審校)
(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院科研中心，河北 石家莊 050011)

幽門螺桿菌；治療結(jié)果；綜述文獻(xiàn)

幽門螺桿菌(helicobacter pylori,H.pylori)是一種定植于胃黏膜的微需氧革蘭陰性桿菌，其在世界范圍內(nèi)的感染率超過(guò)50%。感染主要在兒童早期獲得，通過(guò)糞-口或口-口傳播，可在宿主體內(nèi)持續(xù)終生，并且大部分為無(wú)癥狀性感染。然而H.pylori長(zhǎng)期感染是慢性萎縮性胃炎和消化性潰瘍的主要致病因素,并與胃腺癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤及原發(fā)性胃非霍奇金淋巴瘤等胃部惡性疾病的發(fā)病密切相關(guān)。1994年，世界衛(wèi)生組織已將其列為Ⅰ類致癌因子。近年來(lái)，H.pylori感染對(duì)其他器官的影響也越來(lái)越被關(guān)注，如不明原因缺鐵性貧血、慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜、阿爾茨海默病、結(jié)直腸癌[1]和非酒精性脂肪肝等[2]。所以根除H.pylori對(duì)預(yù)防和治療H.pylori相關(guān)性疾病均非常有益。然而H.pylori的DNA修復(fù)系統(tǒng)有缺陷，相對(duì)于其他病原菌其具有更高的變異性[3]，故難以根除。且隨著消除H.pylori的抗生素在臨床上的廣泛應(yīng)用，出現(xiàn)越來(lái)越多的耐藥現(xiàn)象，原有的抗生素治療已不能滿足目前的臨床需求。H.pylori治療陷入困境的另一主要原因是每年都會(huì)有各種不同的治療指南，然而全球仍然沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的治療策略[4-6]?，F(xiàn)就H.pylori的治療現(xiàn)狀及一些新的治療路徑進(jìn)行綜述，希望能為臨床提供新的治療思路。

1 H.pylori感染的治療現(xiàn)狀

H.pylori的感染是形成胃癌和消化性潰瘍的主要風(fēng)險(xiǎn)因素[7-9]，因此必須根除H.pylori預(yù)防胃癌[10-12]。根除H.pylori的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法是三聯(lián)療法，即質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)、克拉霉素、甲硝唑或阿莫西林，治療持續(xù)時(shí)間一般為14 d。然而隨著H.pylori對(duì)抗生素的耐藥性在全球范圍內(nèi)出現(xiàn)，其根除率顯著下降[13]。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率下降的原因有：依從性差、高胃酸、高菌量和菌株類型不同等，但最主要的原因是克拉霉素耐藥率增加。在我國(guó)，克拉霉素耐藥率已達(dá)到50%[13]。且已有病例報(bào)道，長(zhǎng)期應(yīng)用PPI抗H.pylori治療可能會(huì)誘發(fā)高胃泌素血癥，甚至導(dǎo)致胃癌[14]。

目前指南指出，在克拉霉素和甲硝唑雙耐藥率>15%的地區(qū)，推薦使用鉍劑四聯(lián)療法[15]。我國(guó)雙抗生素耐藥率為克拉霉素20%～40%，甲硝唑>60%，使用鉍劑四聯(lián)療法PPI、鉍劑和2種抗生素(包括呋喃唑酮、四環(huán)素、喹諾酮和阿莫西林)，對(duì)于抗甲硝唑和克拉霉素的菌株成功治愈率可以高達(dá)90%,是目前推薦的一線治療方法[15]。此外，也有文獻(xiàn)報(bào)道序貫療法、伴隨療法或混合療法等均可提高H.pylori的根除率[16]。

2 根除失敗的常見原因及對(duì)策

2.1 抗生素耐藥H.pylori對(duì)抗生素耐藥是根除失敗的主要原因。在過(guò)去15年，克拉霉素和甲硝唑耐藥率整體呈升高趨勢(shì)，左氧氟沙星作為二線治療和補(bǔ)救治療的常用藥物，由于近些年的廣泛使用，耐藥率也明顯升高[17-19]。理論上，感染性疾病應(yīng)該根據(jù)病人個(gè)體情況及對(duì)藥物敏感性選擇抗生素，但由于費(fèi)時(shí)、費(fèi)力且費(fèi)用高，臨床上一般根據(jù)當(dāng)?shù)氐某Ｒ娋觐愋瓦M(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性用藥，如此更易對(duì)常用抗生素產(chǎn)生耐藥。此外，治療依賴性變量也是提高根除率的重要因素，如抗生素的選擇、劑量、用藥持續(xù)時(shí)間、每日用藥量和輔劑等。

針對(duì)此現(xiàn)象，筆者總結(jié)了一些優(yōu)化策略來(lái)提高H.pylori的根除效果：①治療中強(qiáng)調(diào)地區(qū)化、個(gè)體化、序貫療法和伴隨療法等；②優(yōu)化抗生素選擇，如嘗試應(yīng)用新的抗生素，呋喃唑酮、四環(huán)素和喹諾酮類抗生素等，選擇合適的劑量和服用頻率；③延長(zhǎng)治療持續(xù)時(shí)間；④應(yīng)用含鉍劑的四聯(lián)療法，目前仍沒(méi)有對(duì)鉍劑耐藥的報(bào)道，且鉍劑可提高對(duì)克拉霉素和左氧氟沙星耐藥地區(qū)的根除率。

2.2 菌株毒力因子H.pylori包含幾種毒力因子：細(xì)菌毒力相關(guān)基因A(CagA)、空泡毒素A(VacA)、DupA、OipA和BabA。這些因子通過(guò)激活炎癥細(xì)胞滲透促進(jìn)胃黏膜炎癥和損傷。研究表明CagA陽(yáng)性和VacA s1m1型的菌株是毒力最強(qiáng)的菌株，更易引起胃炎或?qū)е挛赴20]。

2.3 患者依從性差 影響患者根除率的另一個(gè)最主要原因就是患者的依從性差。三聯(lián)或四聯(lián)療法需要長(zhǎng)期服用大量藥物，腹瀉、嘔吐和口感較差是最顯著的不良反應(yīng)，大約有30%的患者不能耐受。一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)表明，與對(duì)照組相比，積極治療、依從性好的試驗(yàn)組根除治療的有效性顯著提高，提示患者對(duì)治療的依從性是影響H.pylori根除率的重要因素[21]。近期研究表明，聯(lián)合應(yīng)用微生態(tài)制劑能減輕藥物的不良反應(yīng)，增加患者的依從性，從而有助于提高H.pylori的根治率[22]。

2.4 CYP2C19基因多態(tài)性 該基因參與PPI代謝，且存在基因多態(tài)性。快代謝型個(gè)體服用PPI后，其抑酸作用較弱，會(huì)降低以PPI為基礎(chǔ)的三聯(lián)或四聯(lián)療法的根除率。因此，行補(bǔ)救治療時(shí)為了克服CYP2C19的多態(tài)性，應(yīng)選擇受CYP2C19 基因多態(tài)性影響較小的PPI如埃索美拉唑、雷貝拉唑，可提高H.pylori根除率。

2.5 吸煙 亞太共識(shí)指出，吸煙會(huì)降低H.pylori根除率。2006年一項(xiàng)包含5 538 例患者的Meta分析表明，與不吸煙者相比，吸煙者的H.pylori根除失敗率顯著升高(OR=1.95，95%CI=1.55～2.45，P<0.05)，根除率顯著降低[23]。

3 H.pylori感染治療的研究進(jìn)展

雖然臨床上認(rèn)為必須根除H.pylori，但是抗生素耐藥構(gòu)成了一個(gè)主要的障礙[24-25]。因此，如何使用其他方法根除H.pylori或輔助提高抗生素根除效果成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

3.1H.pylori疫苗研究 在過(guò)去的20年里，研究者們付出了很大的努力來(lái)開發(fā)一種有效的H.pylori疫苗。由于H.pylori定位于胃上皮細(xì)胞表面，而不侵入胃黏膜組織，因此可以逃避宿主的免疫應(yīng)答，免疫學(xué)者們廣泛認(rèn)為宿主的免疫應(yīng)答對(duì)于黏膜抗原是無(wú)效的，這種本質(zhì)推動(dòng)疫苗的研究產(chǎn)生了巨大的進(jìn)展。疫苗由不同的抗原和佐劑組成，通過(guò)多種攝入途徑發(fā)揮作用。已有研究表明小劑量的佐劑不僅本身可以產(chǎn)生免疫性，而且當(dāng)與不相關(guān)的蛋白抗原混合時(shí)可以發(fā)揮強(qiáng)大的免疫原性，這項(xiàng)技術(shù)已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)。許多H.pylori疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)是有效的，包括尿素酶、CagA、VacA和過(guò)氧化氫酶等，其中尿素酶B在所有H.pylori中均可表達(dá)，是最常用的抗原組成成分，BALB/c小鼠疫苗免疫尿素酶B，可以誘導(dǎo)顯著的抗原特異性Th1、Th17免疫應(yīng)答。疫苗已在多種動(dòng)物模型中進(jìn)行測(cè)試，可以明顯降低定植菌量[26]。且一些疫苗已進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，其中Zeng等[27]在兒童(6～15歲)中的一項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)表明，口服重組H.pylori疫苗有效、安全，且具有免疫原性，服用疫苗1年有效性可達(dá)71.8%(95%CI=48.2%～85.6%)，3年后有效率仍可達(dá)55%,己獲得了國(guó)家Ⅰ類新藥證書,成為世界上首個(gè)H.pylori疫苗。另一項(xiàng)研究對(duì)H.pylori感染者使用治療性疫苗，雖沒(méi)有完全根除，但患者胃內(nèi)菌量明顯下降[28]。目前，H.pylori疫苗種類很多，如全菌疫苗、亞單位疫苗、核酸疫苗、表位疫苗等，如何選擇一種理想型疫苗，還需進(jìn)一步的研究。

3.2 抗H.pylori抗體牛奶的應(yīng)用研究 抗H.pylori抗體牛奶為用H.pylori作為抗原免疫奶牛后獲得的含H.pylori抗體的牛奶。治療性抗體已成為治愈腸內(nèi)疾病或病原菌的有效工具[29]。近年來(lái)的研究表明，抗體牛奶不僅可以降低菌量，還可以改善患者的臨床癥狀。Hu等[30]用H.pylori混合菌株免疫奶牛，制備抗體牛奶，與服用普通牛奶組相比，H.pylori轉(zhuǎn)陰率達(dá)到43.3%(P<0.05)，且沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，使用抗體牛奶治療能夠明顯降低胃組織內(nèi)的H.pylori定植密度，甚至根除H.pylori[31]。毒理學(xué)研究顯示，服用抗H.pylori抗體牛奶，未有任何不良反應(yīng)。由于大部分感染H.pylori的人為無(wú)癥狀性感染，不推薦進(jìn)行抗生素根除治療，堅(jiān)持服用抗體牛奶可以降低體內(nèi)菌量、控制炎癥、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等?？贵w牛奶的臨床效果和應(yīng)用前景均較好，但仍存在一些問(wèn)題：篩選區(qū)域臨床流行株費(fèi)時(shí)、費(fèi)力；免疫菌株和感染者胃中的菌株差異比較大；免疫奶牛后，奶牛產(chǎn)奶量下降等。對(duì)此，尚需進(jìn)一步的研究。

3.3 中藥或中西醫(yī)結(jié)合輔助治療 有文獻(xiàn)證實(shí)，某些中藥(黃連、黃芪、白芍等)能增強(qiáng)抗生素對(duì)H.pylori的殺傷作用。目前發(fā)現(xiàn)具有保護(hù)胃黏膜、修復(fù)胃炎癥病變、調(diào)整胃腸功能的中藥，如烏梅、白芍、丹參等與含PPI或鉍劑的抗生素療法聯(lián)用，可明顯提高H.pylori根除率。一篇根除慢性淺表性潰瘍患者體內(nèi)H.pylori的實(shí)驗(yàn)表明，與單獨(dú)使用西藥相比，聯(lián)合使用黃芪建中湯能夠顯著提高療效[OR=6.02(1.43, 25.40),P= 0.01][32]。已用于臨床治療的傳統(tǒng)中藥配方HZJW，由12種中藥構(gòu)成，能有效根除H.pylori，安全無(wú)不良反應(yīng)[33]。且研究表明黃岑苷和黃岑素能夠有效抑制H.pylori的尿素酶活性[34]。

3.4 益生菌輔助治療 近年來(lái)，益生菌在臨床的廣泛應(yīng)用也為H.pylori的治療提供了新途徑。雖然單用微生態(tài)制劑不能根治H.pylori，但聯(lián)合應(yīng)用微生態(tài)制劑卻有助于提高H.pylori的根治率，亦可改善胃腸道微生態(tài)環(huán)境、減少抗生素相關(guān)不良反應(yīng)，從而提高患者對(duì)H.pylori根除治療的依從性。目前最常用的益生菌屬于乳酸菌屬和雙歧桿菌屬，也包括酵母菌。其作用機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面[35]：①益生菌可以抑制由H.pylori引起的細(xì)胞因子反應(yīng)；②乳酸菌可以通過(guò)分泌乳酸，減弱H.pylori感染相關(guān)的乳酸過(guò)少現(xiàn)象；③乳酸菌可以與致病菌競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合宿主細(xì)胞表面受體，抑制致病菌的黏附；④益生菌可以通過(guò)黏附于胃上皮，分泌黏附素，與宿主固有免疫系統(tǒng)相互作用；⑤益生菌可以直接抑菌或殺菌。但是，益生菌單藥治療的療效明顯不如抗生素[36]。2007-2015年發(fā)表的11項(xiàng)Meta分析表明，益生菌聯(lián)合抗生素使用，可以顯著提高抗菌效果，OR值由1.12升至2.07[35]。然而，一些研究表明益生菌也存在顯著的不良反應(yīng)，如一些特殊患者患有免疫抑制病，益生菌尤其是乳酸菌和酵母菌可能會(huì)增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。雖然目前為止的研究表明應(yīng)用益生菌是相對(duì)安全的，但是對(duì)于益生菌輔助根除治療H.pylori的調(diào)查研究仍是必需的。

3.5 植物或植物提取物 自古以來(lái)，植物和香料便被用做治療藥物，很多植物和植物提取物均被證實(shí)有抗菌效果，機(jī)制主要是增加H.pylori膜的通透性、抗黏附、抑制尿素酶活性和抑制細(xì)菌生長(zhǎng)等。其中大蒜、西蘭花、綠茶、蔓越橘、姜黃色素和甘草等都被證實(shí)有很好的抗H.pylori療效[37]。尤其是姜黃素，具有廣泛的生物活性，包括抗菌、抗氧化、抗腫瘤和抗炎性反應(yīng)。此外，姜黃素還具有免疫活性,不僅可以抑制白細(xì)胞介素1和腫瘤壞死因子α的表達(dá)，還可以提高巨噬細(xì)胞的吞噬活性[38]。這些植物藥品的抗H.pylori機(jī)制可能不同,但是聯(lián)合應(yīng)用可以提高抗生素治療的有效性[39-40]。鑒于目前缺乏有效的治療和預(yù)防措施，植物及植物提取物由于其費(fèi)用少和相對(duì)安全的特點(diǎn)而被廣泛研究。然而，這些研究還存在一些局限性，如缺乏體外敏感性和體內(nèi)有效性的相關(guān)性分析。

3.6 口腔H.pylori清除對(duì)根除率的影響 1989年Krajden等[41]首次和Ferguson等[42]相繼從胃病患者的牙菌斑中分離培養(yǎng)出H.pylori后，猜測(cè)口腔可能是H.pylori的另一個(gè)定植點(diǎn)。后有研究證實(shí)同一患者的口腔和胃內(nèi)的H.pylori指紋圖譜分析具有同源性[43]。人們逐漸認(rèn)識(shí)到口腔H.pylori可能是根除失敗或復(fù)發(fā)的重要原因。最近的一項(xiàng)研究表明，對(duì)H.pylori根除反復(fù)失敗的患者采用雷貝拉唑+鉍劑+阿莫西林+呋喃唑酮治療10 d，同時(shí)進(jìn)行口腔潔治，四聯(lián)+口腔清潔的治療組H.pylori根除率(85.9%) 高于單用四聯(lián)療法的對(duì)照組(75.0% )[44]。

3.7 其他治療H.pylori可以積累對(duì)光敏感的卟啉類化合物，使其對(duì)光線敏感而易失活，從而可采用光線療法；許多生物體可以產(chǎn)生多肽化合物抵御微生物入侵，兩棲類動(dòng)物的皮膚腺體是這種抗菌多肽的主要來(lái)源，其抗菌的確切機(jī)制仍不明確，一般認(rèn)為其可以與細(xì)菌細(xì)胞膜相互作用，并將其降解；植物多糖具有抗黏附的特性，可以用來(lái)治療或預(yù)防H.pylori感染，甚至可以用來(lái)防治抗生素治療后的再?gòu)?fù)發(fā)。

4 展 望

自從發(fā)現(xiàn)H.pylori與胃部及其他疾病的關(guān)系后，人們就從未停止過(guò)對(duì)其治療方法的探索，尤其是在抗生素廣泛耐藥的情況下，新的治療方法顯得更為迫切。目前對(duì)于抗生素以外的療法主要集中于疫苗、抗體牛奶、植物和中草藥、益生菌等。然而制定一種臨床上有效根除的治療方案是不易的，仍然需要一些臨床試驗(yàn)充分證明其安全有效性。近年來(lái)，免疫療法的研究成為一個(gè)熱點(diǎn)，尤其H.pylori疫苗已取得顯著成效，抗體牛奶也正進(jìn)入研究旺盛期，希望在不久的將來(lái)有效的治療成品能夠問(wèn)世。

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(本文編輯：劉斯靜)

2017-05-08；

2017-05-22

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81502032)

魏思思(1992-)，河北邯鄲人，女，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事腫瘤免疫學(xué)研究。

*通迅作者。E-mail:shanbaoen@163.com.

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1007-3205(2017)07-0861-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.07.031