余文韜，王怡鑫，蔣 剛（四川省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610041）

貝伐珠單抗不良反應(yīng)的文獻(xiàn)計(jì)量分析

余文韜＊，王怡鑫，蔣 剛#（四川省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610041）

目的：對(duì)貝伐珠單抗在臨床應(yīng)用的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為其臨床合理、安全使用提供參考。方法：利用文獻(xiàn)計(jì)量分析的方法，以“貝伐單抗”“貝伐珠單抗”“安維汀”“不良反應(yīng)”“Avastin”“Bevacizumab”“Adverse reaction”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Ovid、Web of Science、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普和萬方數(shù)據(jù)庫自建庫起至2015年12月收錄的文獻(xiàn)。采用EndNote X7軟件對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行去重、分類，利用Excel 2007軟件對(duì)納入文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間、發(fā)表國家、適應(yīng)證、藥品不良反應(yīng)（ADR）累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析。結(jié)果：共納入文獻(xiàn)240篇，其中論著199篇、綜述19篇、病例報(bào)道22篇。貝伐珠單抗用于惡性實(shí)體瘤時(shí)常見的ADR有高血壓、出血、動(dòng)脈/靜脈血栓、蛋白尿等，與說明書相符；而說明書中記載的常見ADR腹瀉、便秘未見相關(guān)報(bào)道；此外，心力衰竭可能是被忽略的嚴(yán)重的ADR。大劑量是發(fā)生高血壓的高危因素；腫瘤部位和類型與出血的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；高齡和血栓病史是發(fā)生血栓的高危因素。在超適應(yīng)證用于眼部新生血管疾病時(shí)的ADR包括角膜擦傷、晶狀體損傷、眼內(nèi)炎、眼壓升高、視網(wǎng)膜脫落和葡萄膜炎等。結(jié)論：臨床醫(yī)師、藥師在選擇貝伐珠單抗治療相關(guān)疾病時(shí)應(yīng)排除使用該藥可能發(fā)生嚴(yán)重的ADR的高危人群，并對(duì)其常見的ADR進(jìn)行合理監(jiān)測(cè)，選擇合適的劑量和療程，發(fā)生ADR時(shí)要及時(shí)正確地處理。

貝伐珠單抗；文獻(xiàn)計(jì)量分析；藥品不良反應(yīng)

貝伐珠單抗（Bevacizumab）于2004年經(jīng)美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，是首個(gè)應(yīng)用于臨床的與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）結(jié)合的重組人源化單克隆抗體[1]。2010年，貝伐珠單抗在我國上市，其主要適應(yīng)證為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，上市以來被廣泛應(yīng)用于臨床，目前在抗腫瘤領(lǐng)域取得了良好的治療效果，但其價(jià)格昂貴，且臨床上對(duì)其藥品不良反應(yīng)（ADR）的了解有限?，F(xiàn)階段上市后ADR的評(píng)價(jià)主要來自兩個(gè)方面：一是藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)的ADR；二是來源于發(fā)表的文章，包括臨床試驗(yàn)、ADR個(gè)案報(bào)道和案例系列報(bào)道等[2]。本研究采用第二類資源，利用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)[3]的方法系統(tǒng)檢索與貝伐珠單抗ADR相關(guān)的文獻(xiàn)，對(duì)貝伐珠單抗的安全性進(jìn)行整體評(píng)價(jià)，對(duì)其ADR發(fā)生的可能機(jī)制、危險(xiǎn)因素、處理措施及防治方法等進(jìn)行分析，以期為其臨床合理、安全使用提供參考。

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：028-85420338。E-mail：jiang379@139.com

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索時(shí)間從建庫起至2015年12月，包括PubMed、Ovid（SP）、Web of Science、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫。檢索詞包括“貝伐單抗”“貝伐珠單抗”“安維汀”“不良反應(yīng)”“Avastin”“Be-vacizumab”“Adverse reaction”等。

1.2 文獻(xiàn)篩選與分析

對(duì)檢索出的文獻(xiàn)采用EndNote X7軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)庫內(nèi)去重，再通過閱讀摘要由兩人篩選、分類整理。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：貝伐珠單抗ADR相關(guān)的全部論著、綜述和病例報(bào)道；文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：無關(guān)的文獻(xiàn)、信件、會(huì)議摘要等。采用Excel 2007軟件建立評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫，分析文獻(xiàn)的總體分布情況、發(fā)文量前10位的國家、適應(yīng)證的分布、ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)和防治措施等。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況

在英文數(shù)據(jù)庫檢索出相關(guān)文獻(xiàn)465篇，其中PubMed 98篇、Ovid 223篇、Web of Science 144篇，經(jīng)人工去重及排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，最終納入85篇，包括論著55篇、綜述9篇和病例報(bào)道21篇。在中文數(shù)據(jù)庫檢索出相關(guān)文獻(xiàn)251篇，其中CJFD 45篇、萬方數(shù)據(jù)庫155篇、維普數(shù)據(jù)庫51篇，最終納入文獻(xiàn)155篇，包括論著144篇、綜述10篇和病例報(bào)道1篇。

2.2 文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間分布

國外的首篇英文文獻(xiàn)發(fā)表于2007年，文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量在2010年顯著上升，在2013年達(dá)到高峰。國內(nèi)首篇文獻(xiàn)發(fā)表于2005年，文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量同樣在2010年顯著上升，與貝伐珠單抗于2010年正式通過原國家食品與藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)相符，在2012年達(dá)到高峰。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間分布見圖1。

圖1 文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間分布Tab 1 Distribution of publication time of literatures

2.3 發(fā)文量前10位的國家

我國的發(fā)文量遠(yuǎn)超其他國家，與我國人口基數(shù)大、腫瘤患者多、醫(yī)療從業(yè)人員多直接相關(guān)。但我國發(fā)表的文章中僅有3篇被科學(xué)引文索引數(shù)據(jù)庫（SCI）收錄，故若以SCI收錄的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行發(fā)文量的比較，我國的發(fā)文量與印度、土耳其、以色列和加拿大并列。發(fā)文量前10位的國家統(tǒng)計(jì)見表1。

表1 發(fā)文量前10位的國家統(tǒng)計(jì)（篇）Tab 1 Top 10 countries in the list of published papers number（prece）

2.4 貝伐珠單抗臨床適應(yīng)證分布

199篇論著中有184篇涉及單一的適應(yīng)證，具體見表2（表中CNV為脈絡(luò)膜新生血管；RNV為視網(wǎng)膜新生血管）。目前FDA發(fā)布的貝伐珠單抗說明書的適應(yīng)證包括：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非鱗癌的非小細(xì)胞肺癌、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、難治性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的宮頸癌和轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌，與納入文獻(xiàn)的適應(yīng)證分布基本一致。對(duì)于三陰乳腺癌的治療，由于貝伐珠單抗不能延長(zhǎng)該類患者總生存期（OS）而被美國FDA撤回了該適應(yīng)證。對(duì)于貝伐珠單抗治療卵巢癌的前瞻性研究國內(nèi)外幾乎同步。國內(nèi)有將貝伐珠單抗應(yīng)用于胃癌的相關(guān)研究，國外并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報(bào)道。近2年來，國內(nèi)數(shù)個(gè)研究將貝伐珠單抗嘗試用于治療惡性胸腹腔積液，納入文獻(xiàn)都報(bào)道了顯著的有效性和可以耐受的ADR，國外并無相關(guān)研究，筆者分析可能與其經(jīng)濟(jì)效應(yīng)有關(guān)。另外，國內(nèi)外采用玻璃體內(nèi)注射貝伐珠單抗治療眼部新生血管疾病的前瞻性試驗(yàn)也早在2006年就有報(bào)道[3]，但是由于是侵襲性操作且ADR不確切，一直僅處在研究階段[4]。

表2 貝伐珠單抗臨床適應(yīng)證分布Tab 2 Distribution of clinical indications of bevacizumab

2.5 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表3。表3雖不能精確反映各ADR的發(fā)生率，但對(duì)發(fā)現(xiàn)新的ADR和說明書中未提及的常見的ADR有一定意義。如貝伐珠單抗說明書提到便秘、腹瀉是非常常見的ADR，但在所納入的文獻(xiàn)中幾乎未提及；說明書中缺乏對(duì)心血管系統(tǒng)相關(guān)ADR的描述，但根據(jù)本研究，心力衰竭、心律失常等在納入文獻(xiàn)中的提及率分別為11.8%、6.8%。

表3 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 3 Organs/system involved in ADR and clinical manifestations

3 討論

3.1 用于惡性實(shí)體瘤時(shí)的ADR

3.1.1 高血壓 所有用貝伐珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療方案治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)都報(bào)道了高血壓的發(fā)生，其發(fā)生率為8%～29%，3級(jí)高血壓的發(fā)生率在11%左右。貝伐珠單抗引起高血壓發(fā)生的可能機(jī)制：一是減少內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的含量，降低外周血管密度從而引起血管收縮；二是增加血管壁通透性，從而增加血容量，導(dǎo)致血壓升高[5]?；颊咴诮邮茇惙ブ閱慰沟?次治療后發(fā)生血壓升高的比例較低，一般在治療開始后的4～12個(gè)月發(fā)生率較高。另外，劉賢忠等[6]的Meta分析研究表明，劑量分別為7.5 mg/kg和15 mg/kg的兩組患者，高劑量組發(fā)生高血壓的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比更大（P＜0.05）；Ahmadizar F等[7]納入了44個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）的Meta分析得出了相同的結(jié)論。但是我國的用藥劑量相對(duì)歐美各國偏低，通常是5 mg/kg或10 mg/kg，每2周1次。綜上，在使用較大劑量的貝伐珠單抗時(shí)更應(yīng)警惕患者發(fā)生高血壓的ADR。

相關(guān)處理及用藥監(jiān)測(cè)：對(duì)于有高血壓病史的患者保證患者的血壓控制在150/100 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）以下。對(duì)于治療期間出現(xiàn)了高血壓的患者應(yīng)在每次給藥期間監(jiān)測(cè)血壓，并監(jiān)測(cè)腎功能，同時(shí)根據(jù)臨床情況給予降壓藥物；雖然沒有特別的推薦，但是根據(jù)降壓藥物的機(jī)制，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可抑制纖溶酶原激活物質(zhì)抑制因子的表達(dá)，且對(duì)蛋白尿有治療作用，可以考慮優(yōu)先選擇。如果患者出現(xiàn)2～3級(jí)高血壓應(yīng)暫停用藥，同時(shí)給予降壓藥，待血壓恢復(fù)到治療前水平，若治療1個(gè)月仍未控制，則不應(yīng)該再使用貝伐珠單抗[8]。

3.1.2 蛋白尿 蛋白尿的發(fā)生率為18%～41%，治療腎癌時(shí)發(fā)生率更高。蛋白尿發(fā)生的原因包括：抑制腎小球臟層上皮細(xì)胞VEGF的表達(dá)，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過膜的通透性增高；引起腎小球微血管血栓的形成，導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓增高、濾過膜的通透性增加[9]。

相關(guān)處理及用藥監(jiān)測(cè)：大多數(shù)研究認(rèn)為此損傷是可逆的，故可在治療期間監(jiān)測(cè)尿常規(guī)，如果尿蛋白結(jié)果是++，則應(yīng)行24 h尿蛋白的定量檢查，定量結(jié)果＞2 g則暫停治療，至尿蛋白＜1 g/24 h再恢復(fù)貝伐珠單抗的治療，但如發(fā)生腎病綜合征（CTC-4級(jí)蛋白尿），則應(yīng)永久停用貝伐珠單抗[10]。

3.1.3 出血 出血的發(fā)生率為20%～60%，且有因出血發(fā)生的死亡病例。臨床表現(xiàn)主要為皮膚、黏膜出血，以鼻出血最為常見[11]。既往研究顯示，肺鱗癌、既往有出血病史的患者使用貝伐珠單抗后出血風(fēng)險(xiǎn)高，目前已不推薦貝伐珠單抗用于此類人群。使用貝伐珠單抗引起出血的機(jī)制與腫瘤靠近大血管、腫瘤的壞死、腫瘤的病理類型、空洞的形成相關(guān)[12]。患者用藥前應(yīng)先對(duì)腫瘤的病理類型、位置、浸潤(rùn)深度進(jìn)行充分的評(píng)估。另外，對(duì)于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，如需使用貝伐珠單抗，應(yīng)先行手術(shù)或放療的預(yù)處理，以降低出血的風(fēng)險(xiǎn)[13]。

3.1.4 血栓 貝伐珠單抗引起血栓的發(fā)生率為3%～19%，包括靜脈血栓（深靜脈血栓、肺栓塞）和動(dòng)脈血栓（腦血管事件、心肌梗死）。根據(jù)納入文獻(xiàn)，結(jié)直腸癌患者為惡性腫瘤中靜脈血栓發(fā)生率最高的，可達(dá)19%；而腎癌患者的靜脈血栓發(fā)生率最低，為3%。而且，有動(dòng)脈血栓史或年齡＞65歲的患者，發(fā)生動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增高。

相關(guān)處理及用藥監(jiān)測(cè)：有Meta分析表明，應(yīng)用貝伐珠單抗治療期間使用小劑量的阿司匹林不會(huì)增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，且可預(yù)防動(dòng)脈血栓的形成[14]。但貝伐珠單抗治療期間若出現(xiàn)任何級(jí)別的動(dòng)脈血栓都應(yīng)該永久停用貝伐珠單抗。若發(fā)生靜脈血栓，應(yīng)給予低分子肝素鈉治療5～10 d，并監(jiān)測(cè)患者凝血功能及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）[15]。

3.1.5 其他 胃腸道穿孔：其發(fā)生率與貝伐珠單抗說明書相符，但是發(fā)生后死亡率較高。根據(jù)納入文獻(xiàn)，胃腸道穿孔可以發(fā)生在胃、小腸或結(jié)腸的任何一個(gè)部位，發(fā)生率為0.3%～11.4%，可能與腫瘤類型、腫瘤生長(zhǎng)的部位有關(guān)。卵巢癌患者使用貝伐珠單抗后胃腸道穿孔的發(fā)生率最高，為11.4%；乳腺癌患者胃腸道穿孔的發(fā)生率最低，為0.3%。另外，確定的高危因素包括：較高的劑量、腫瘤沿腸道生長(zhǎng)、既往有放療的炎性反應(yīng)、手術(shù)或內(nèi)鏡檢查對(duì)胃腸道有創(chuàng)傷[16]。故在使用貝伐珠單抗前應(yīng)對(duì)以上情況進(jìn)行評(píng)估，避免發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道穿孔。

心臟毒性：主要表現(xiàn)為充血性心力衰竭，發(fā)生率＜2%。在貝伐珠單抗應(yīng)用最廣的結(jié)直腸癌患者中未發(fā)生心臟相關(guān)ADR；發(fā)生心臟毒性的人群主要集中在乳腺癌患者，這與其使用蒽環(huán)類、紫杉類化療藥物相關(guān)。另外，有充血性心力衰竭病史和胸部放療病史的患者也是高危人群。

對(duì)于術(shù)后傷口并發(fā)癥目前已形成共識(shí)：術(shù)后＞4周再使用貝伐珠單抗不會(huì)影響傷口的愈合，使用貝伐珠單抗＞4周后再行手術(shù)也不會(huì)影響傷口的愈合[17]。另外，國內(nèi)外文獻(xiàn)都有報(bào)道的罕見ADR包括乏力、管瘺和過敏反應(yīng)等。而僅國外文獻(xiàn)報(bào)道的ADR還包括口腔黏膜炎、皮疹、可逆性后腦白質(zhì)病綜合征、下頜骨壞死和厭食等。

3.2 用于眼部新生血管疾病時(shí)的ADR

VEGF除了分布于人體各種組織以外，在眼部、視網(wǎng)膜周細(xì)胞、色素上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞等也均有分布，其過度的表達(dá)會(huì)促進(jìn)血管的異常增生，從而引起相關(guān)的眼部疾病[18]。貝伐珠單抗為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）抑制劑，因此根據(jù)其機(jī)制可用于治療血管異常增生的眼部疾病。目前的臨床研究表明，使用貝伐珠單抗玻璃體內(nèi)注射短期內(nèi)是較安全的[19]，且對(duì)于CNV、RNV已觀察到顯著療效，但是這一有創(chuàng)操作潛在的ADR和遠(yuǎn)期的后遺癥都尚待明確，故貝伐珠單抗治療眼部新生血管疾病仍屬于超說明書用藥[20]。根據(jù)本研究納入的文獻(xiàn)，貝伐珠單抗玻璃體內(nèi)注射后眼部ADR有角膜擦傷、晶狀體損傷、眼內(nèi)炎、眼壓升高、視網(wǎng)膜脫落、葡萄膜炎、白內(nèi)障進(jìn)展、急性視力下降、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜下出血和視網(wǎng)膜色素上皮撕裂等；其他ADR包括血壓增高和急性缺血性心臟病發(fā)作等[21]。

4 結(jié)語

目前，對(duì)于藥品上市后的安全性研究方法較局限，數(shù)據(jù)來源一方面主要是依據(jù)來自各省市ADR監(jiān)測(cè)中心自愿上報(bào)的ADR報(bào)告，但此數(shù)據(jù)存在少報(bào)、漏報(bào)的情況；另一方面是來源于大量發(fā)表的文獻(xiàn)中，包括臨床試驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、案例系列報(bào)道，對(duì)前者所得的信息可形成更全面的補(bǔ)充。本研究采用文獻(xiàn)計(jì)量綜合分析的方法，納入了國內(nèi)外與貝伐珠單抗ADR相關(guān)的包括論著、綜述和病例報(bào)道的所有文獻(xiàn)，對(duì)貝伐珠單抗的安全性進(jìn)行了較全面的概括。

根據(jù)本研究可知，雖然國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量多，但國外報(bào)道的ADR種類和個(gè)案數(shù)都遠(yuǎn)超國內(nèi)，故本研究得到某些ADR的發(fā)生率與國外有差異，提示我國臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)更仔細(xì)地觀察，并及時(shí)上報(bào)新的ADR。在采用貝伐珠單抗治療之前，臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)對(duì)患者的既往病史和現(xiàn)病史進(jìn)行充分的了解，以排除使用該藥可能發(fā)生嚴(yán)重ADR的高危人群，并對(duì)常見的ADR進(jìn)行合理監(jiān)測(cè)和規(guī)避，選擇合適的劑量和療程，發(fā)生ADR時(shí)應(yīng)及時(shí)、正確地處理，以確保用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

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（編輯：晏 妮）

Bibliometric Analysis of Bevacizumab-induced ADR

YU Wentao，WANG Yixin，JIANG Gang（Dept.of Pharmacy，Sichuan Tumor Hospital，Chengdu 610041，China）

OBJECTIVE：To evaluate the safety of clinical application of bevacizumab，and to provide reference for rational and safe use of it.METHODS：Using“beifa dankang”“beifazhu dankang”“anweiting”“buliang fanying”“Avastin”“Bevacizumab”“ADR”as keywords，literatures about bevacizumab-induced ADR were retrieved from PubMed，Ovid，Web of Science，CJFD，VIP，Wanfang database from the establishment of database to Dec.2015，all of which were collected and categorized by EndNote X7 software.Included literatures were analyzed by using Excel 2007 in respects of publication time and country，indications，organs/systems involved in ADR，clinical manifestations，etc.RESULTS：A total of 240 literatures were included.There were 199 original articles，19 reviews and 22 case reports.When bevacizumba was used for malignant solid tumor，the common ADRs were mainly hypertension，hemorrhage，thromboembolism，proteinuria，which were consistent with package inserts of bevacizumba.But the common ADRs diarrhea and constipation as the package inserts described were not found in the included literatures.In addition，heart failure may be a severe ADR which was neglected.High dose was risk factor of hypertension；the location and type of a tumor were associated with hemorrhage；advanced age and history of thrombosis were the risk factors of thromboembolism.ADRs induced by super-indication use of bevacizumab for ocular neovascularization were corneal abrasion，crystalline lens injury，endophthalmitis，increased intraocular pressure，ablatio retinae，uveitis，etc.CONCLUSIONS：When applying bevacizumab，clinical physicians and pharmacists should rule out the high risk population and strengthen ADR monitoring，select suitable dose and course and deal with ADR properly.

Bevacizumab；Bibliometric analysis；ADR

R969.3

A

1001-0408（2017）02-0190-04

2016-07-11

2016-09-02）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.12

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：028-85420311。E-mail：64187565@qq.com