胡建武，蘇艷偉，杜麗芬，盧橋發(fā)，金 陽（.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛醫(yī)院呼吸內(nèi)科，武漢400；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 400；.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科，武漢 400）

某院應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的AECOPD患者預(yù)防使用質(zhì)子泵抑制劑的調(diào)查分析Δ

胡建武1＊，蘇艷偉1，杜麗芬2#，盧橋發(fā)1，金 陽3（1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛醫(yī)院呼吸內(nèi)科，武漢430033；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430033；3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科，武漢 430033）

目的：探討慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期（AECOPD）患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（GCs）后預(yù)防使用質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）的必要性、有效性及安全性。方法：收集2013年8月－2015年8月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛醫(yī)院診斷為AECOPD、住院期間應(yīng)用了GCs的患者，統(tǒng)計(jì)其GCs和PPIs的使用情況、應(yīng)激性潰瘍或胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)高危因素和藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生情況。結(jié)果：共納入了666例GCs治療患者，其中660例使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，614例（92.19%）使用劑量為30～40 mg/d，GCs平均使用療程為（5.70±2.97）d。聯(lián)合使用PPIs的患者663例（99.55%），PPIs平均使用療程為（8.60±4.55）d，其中472例（70.76%）使用注射用泮托拉唑（劑量40～160 mg）。663例使用PPIs的患者中，有403例（60.78%）存在1個(gè)及以上應(yīng)激性潰瘍或胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)高危因素，其中有12例患者發(fā)生了ADR，包括應(yīng)激性潰瘍6例、大便潛血陽性3例、胃部不適2例和消化道大出血1例；3例未聯(lián)合使用PPIs的患者中，1例存在應(yīng)激性潰瘍或胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)高危因素，均未發(fā)生ADR。結(jié)論：臨床上對(duì)于應(yīng)用了GCs的患者，應(yīng)進(jìn)行應(yīng)激性潰瘍或胃腸道出血高危因素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，再考慮是否使用PPIs，避免此類藥物的濫用。

慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期；糖皮質(zhì)激素；質(zhì)子泵抑制劑；應(yīng)激性潰瘍；胃腸道出血

在臨床工作中，為避免糖皮質(zhì)激素（Glucocorti- coids，GCs）應(yīng)激性潰瘍或胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，可以選擇預(yù)防使用質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitors，PPIs），尤其是對(duì)于慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者，使用GCs常會(huì)伴隨PPIs護(hù)胃治療。這種現(xiàn)象在國(guó)內(nèi)較為普遍，但根據(jù)國(guó)內(nèi)外AECOPD診療指南[1-3]，并沒有指出此類患者在使用全身性GCs后，需常規(guī)聯(lián)合使用PPIs預(yù)防應(yīng)激性潰瘍或胃腸道出血。因此，本研究探討了華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）應(yīng)用GCs的AECOPD患者預(yù)防使用PPIs的情況；并基于國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，從激素導(dǎo)致消化道潰瘍的發(fā)生率、相關(guān)高危因素以及藥品不良反應(yīng)（ADR）等方面分析臨床聯(lián)合使用PPIs的必要性、有效性以及安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性研究方法，查閱我院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），選取2013年8月－2015年8月在我院診斷為AECOPD、住院期間使用了GCs（包括注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、注射用氫化可的松琥珀酸鈉、地塞米松磷酸鈉注射液、潑尼松片、甲潑尼龍片等）進(jìn)行平喘治療、住院結(jié)局為好轉(zhuǎn)出院的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣；（2）嚴(yán)重顱腦、頸脊髓外傷；（3）嚴(yán)重?zé)齻唬?）嚴(yán)重創(chuàng)傷、多發(fā)傷；（5）各種困難、復(fù)雜的手術(shù)；（6）急性腎功能衰竭或急性肝功能衰竭；（7）急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）；（8）休克或持續(xù)低血壓；（9）膿毒癥；（10）心腦血管意外；（11）嚴(yán)重心理應(yīng)激（如精神創(chuàng)傷、過度緊張）；（12）患者最終死亡。

1.2 研究方法

按照統(tǒng)一制定的表格逐項(xiàng)填寫信息——（1）患者基本情況：包括性別、年齡、既往慢性阻塞性肺疾?。–OPD）評(píng)定的肺功能等級(jí)。（2）住院期間藥物使用情況：包括GCs的品種、劑量和療程，是否聯(lián)合使用PPIs以及其品種、劑量和療程。（3）易導(dǎo)致或加重應(yīng)激性潰瘍或胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的高危因素[4-6]：①既往有胃食管反流病或消化道潰瘍病史；②合并心、腦血管疾病；③合并糖尿?。虎芎喜⒍嗥鞴俟δ懿蝗ㄈ绺?、腎功能不全）；⑤使用非甾體抗炎藥；⑥使用抗凝、抗血小板藥物；⑦1年內(nèi)曾入住社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心；⑧近30 d住院病史；⑨其他。（4）ADR發(fā)生情況：應(yīng)激性潰瘍、胃腸道出血或大便隱血陽性等。之后對(duì)納入患者的人口學(xué)特征、肺功能等級(jí)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)患者住院期間GCs和PPIs的使用情況進(jìn)行分析，并進(jìn)一步評(píng)估患者是否存在使用PPIs的應(yīng)激性潰瘍或胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)高危因素以及治療期間ADR的發(fā)生情況。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用Excel 2007軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料以例或百分比表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入666例診斷為AECOPD、住院期間使用了GCs進(jìn)行平喘治療的患者。其中，使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉660例，使用潑尼松片27例，使用甲潑尼龍片6例，使用地塞米松磷酸鈉注射液1例。納入患者平均年齡為（72.00±9.98）歲；其中男性537例、女性129例；既往COPD評(píng)定的肺功能等級(jí)，處于輕中度阻塞性通氣功能障礙132例、重度和極重度阻塞性通氣功能障礙534例。

2.2 GCs使用情況

將所有GCs品種換算為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量，患者每日使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量大多為＜30～40 mg，共614例（92.19%），詳見表1。GCs平均使用療程為（5.70±2.97）d。

表1 666例患者使用GCs的劑量分布及使用PPIs情況Tab 1 Dosage distribution of GCs and the use of PPIsin 666 cases

2.3 PPIs使用情況

進(jìn)一步對(duì)666例使用了GCs的患者是否聯(lián)合使用PPIs及PPIs品種、劑量和療程進(jìn)行分析，結(jié)果，663例患者聯(lián)合使用了PPIs，僅3例患者沒有使用。不同PPIs使用情況見表1；品種和劑量分布見表2（其中有4例患者聯(lián)合使用2種PPIs）。PPIs平均使用療程為（8.60±4.55）d。

表2 PPIs用藥品種和劑量分布Tab 2 Distribution drug types and dosage of PPIs

2.4 應(yīng)激性潰瘍或胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)高危因素分析和ADR發(fā)生情況

對(duì)663例聯(lián)合使用PPIs的患者存在應(yīng)激性潰瘍或胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的高危因素情況進(jìn)行分析，結(jié)果，存在應(yīng)激性潰瘍或胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)高危因素的患者有403例（60.78%），其中具有1項(xiàng)高危因素者最多，為239例（36.05%），合并2項(xiàng)者116例（17.50%），合并3項(xiàng)和4項(xiàng)者分別為40例（6.03%）和8例（1.21%），高危因素分布見表3。聯(lián)合使用PPIs的患者中有12例發(fā)生ADR，其中6例出現(xiàn)應(yīng)激性潰瘍、3例出現(xiàn)大便潛血陽性、2例出現(xiàn)胃部不適、1例出現(xiàn)消化道大出血。其余3例未聯(lián)合使用PPIs的患者，僅有1例存在應(yīng)激性潰瘍或胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)高危因素[肺心病（心功能2～3級(jí)）、2型糖尿病、慢性腎功能不全共3項(xiàng)]，住院期間均未發(fā)生ADR。

表3 663例使用PPIs的患者應(yīng)激性潰瘍或胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)高危因素分布Tab 3 Distribution of risk factors of 663 patients receiving PPIs with stress ulcer or gastrointestinal bleeding

3 討論

根據(jù)COPD全球策略指南[1]以及國(guó)內(nèi)指南[2]，AECOPD住院患者在應(yīng)用支氣管舒張藥的基礎(chǔ)上，可加用GCs口服或靜脈治療，建議口服潑尼松30～40 mg/d，連續(xù)使用10～14 d后停藥或逐漸減量停藥，也可以靜脈給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d，3～5 d后改為口服；優(yōu)先考慮吸入性GCs。新版COPD全球策略指南[3]中修改為潑尼松片40 mg/d，療程為5 d。因GCs有誘發(fā)或加重潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)，臨床常給予PPIs護(hù)胃處理，本研究結(jié)果也表明這一現(xiàn)象十分普遍。對(duì)于GCs導(dǎo)致消化道潰瘍的發(fā)生率，目前僅有國(guó)外的一些研究數(shù)據(jù)，且均顯示消化道潰瘍的發(fā)生概率較小。如Conn HO等[7]的Meta分析數(shù)據(jù)并未證實(shí)GCs的使用與消化道潰瘍的發(fā)生相關(guān)，使用GCs后消化道潰瘍的發(fā)生率為0.4%（13/3 335），與安慰劑組發(fā)生率0.3%（9/3 267）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Piper JM等[8]的研究顯示，GCs單因素導(dǎo)致的消化道潰瘍發(fā)生率很低[相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）2.0，95%置信區(qū)間（CI）（1.3，3.0）]，而GCs聯(lián)合非甾體抗炎藥較單藥（GCs或非甾體抗炎藥）消化道潰瘍發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍[9]。2013年的一項(xiàng)Meta分析也表明，GCs導(dǎo)致的消化道潰瘍發(fā)生率僅為0.4%～1.8%，作者明確指出GCs使用后并不需要常規(guī)應(yīng)用PPIs預(yù)防潰瘍的發(fā)生[10]。國(guó)內(nèi)GCs藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[11]以及國(guó)外GCs相關(guān)使用規(guī)范[12]也并未推薦使用PPIs作為常規(guī)預(yù)防消化道潰瘍的措施。

對(duì)于有無必要使用PPIs來預(yù)防GCs的消化道潰瘍或出血風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)GCs與PPIs聯(lián)合使用的Meta分析結(jié)果表明，在患者有多臟器功能損害或者聯(lián)合非甾體抗炎藥時(shí)，PPIs預(yù)防使用率為7.5%～19.0%（除外合并慢性腎臟疾病為33.4%、過去30 d住院病史為56.5%和使用抗凝或抗血小板藥為37.4%）；而對(duì)于哮喘或AECOPD患者，PPIs預(yù)防使用率為13.7%。且GCs的劑量與PPIs的使用也相關(guān)，研究顯示，GCs劑量與PPIs使用成非線性相關(guān)性，即GCs劑量在50 mg以下時(shí)，PPIs使用率＜10%；而GCs劑量在50 mg以上時(shí)，PPIs的使用率會(huì)增加2倍以上，但不超過25%[6]。

上述分析表明，GCs與消化道潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)并無明確相關(guān)性，預(yù)防使用PPIs在全身性GCs應(yīng)用患者中的角色尚不明確，聯(lián)合PPIs治療對(duì)于減少GCs的胃腸道ADR并沒有充分證據(jù)支持。而對(duì)高危因素進(jìn)一步分析結(jié)果顯示，我院AECOPD患者使用GCs后PPIs預(yù)防使用率與國(guó)內(nèi)報(bào)道[13]相似，遠(yuǎn)高于國(guó)外，屬于不合理用藥。同時(shí)，過度使用PPIs也會(huì)帶來一定的ADR。文獻(xiàn)表明，長(zhǎng)期大劑量使用PPIs會(huì)引起腸道微生態(tài)的改變和腸道難辨梭狀芽胞桿菌感染；還會(huì)導(dǎo)致維生素B12缺乏和缺鐵性貧血；可引起高胃泌素血癥，提高消化道腫瘤發(fā)生率；增加脆弱人群（老、弱或有合并癥的患者）社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]；影響鈣吸收或代謝；增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)等[16]。因此，臨床上對(duì)于使用了GCs的患者，應(yīng)進(jìn)行應(yīng)激性潰瘍或消化道出血高危因素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，再考慮是否使用PPIs，以避免此類藥物的濫用。

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Investigation and Analysis of Prophylactic Application of PPIs in AECOPD Patients after Glucocorticoid Use in a Hospital

HU Jianwu1，SU Yanwei1，DU Lifen2，LU Qiaofa1，JIN Yang3（1.Dept.of Respiratory Medicine，Puai Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430033，China；2.Dept.of Pharmacy，Puai Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430033，China；3.Dept.of Respiratory Medicine，Union Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430033，China）

OBJECTIVE：To investigate the necessity，effectiveness and safety of prophylactic application of proton pump inhibitors（PPIs）in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）after glucocorticoids（GCs）use. METHODS：The patients diagnosed as AECOPD receiving GCs during hospitalization were collected from Pu’ai Hospital of Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology during Aug.2013-Aug.2015.The application of GCs and PPIs，risk factor of stress ulcer or gastrointestinal bleeding，the occurrence of ADR were analyzed statistically.RESUITS：A total of 666 patients using GCs were included，among which 660 patients were given Methylprednisolone for injection.The dose of GCs of 614 cases（92.19%）were 30-40 mg/d，and average treatment course of GCs was（5.70±2.97）d.Combined use of PPIs occurred in 663 cases（99.55%）and average duration of PPIs was（8.60±4.55）d，among which 472 cases（70.76%）received Pantoprazole for injection（40-160 mg）.Among 663 patients receiving PPIs，more than one risk factor of stress ulcer or gastrointestinal bleeding were found in 403 cases（60.78%），and 12 of them suffered from ADR including 6 cases of stress ulcer，3 cases of positive dccult blood，2 cases of stomach discomfort and 1 case of gastrointestinal massive bleeding.Among 3 patients without using PPIs，risk factor of stress ulcer or gastrointestinal bleeding was found in one case，but ADR was not found.CONCLUSIONS：For those patients receiving GCs，PPIs selection should be based on risk factor evaluation of stress ulcer or gastrointestinal bleeding，to avoid abuse of this type.

Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease；Glucocorticoids；Proton pump inhibitor；Stress ulcer；Gastrointestinal bleeding

R969.3

A

1001-0408（2017）02-0161-04

2016-06-20

2016-07-28）

（編輯：晏 妮）

武漢市臨床醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目（No.WX16B11）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：呼吸系統(tǒng)疾病。電話：027-68831672。E-mail：hu-jianwu@163.com

#通信作者：主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：027-68831324。E-mail：du-lifen@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.05