韋春英++韓敏++莫穎敏++羅文靜++劉波

摘要：目的 探討多巴胺受體激動(dòng)劑（普拉克索）對(duì)帕金森?。≒D）患者輕度認(rèn)知功能障礙的影響。方法 將70例合并輕度認(rèn)知功能障礙的PD患者作為研究對(duì)象，觀察他們使用不同的抗帕金森治療方案后6月、1年時(shí)認(rèn)知功能變化。結(jié)果 各組治療后患者UPDRSII、UPDRS III評(píng)分下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但是僅有使用多巴絲肼聯(lián)合普拉克索組患者M(jìn)oCA量表評(píng)分在治療后6月及1年時(shí)有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 PD合并認(rèn)知功能障礙者在應(yīng)用復(fù)方左旋多巴治療的基礎(chǔ)上添加多巴胺受體激動(dòng)劑普拉克索治療在有效的緩解其運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)，尚可以延緩認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：帕金森??；輕度認(rèn)知功能障礙；普拉克索

Effect of Piribedil in the Treatment of Mild Cognitive Impairment of Parkinson's Disease

WEI Chun-ying，HAN Min，MO Ying-min，LUO Wen-jing，LIU Bo

（Department of Internal Medicine-Neurology，The Guangxi Zhuang Autonomous Region People's Hospital，Nanning 530021，Guangxi，China）

Abstract：Objective To investigate the role of dopaminergic agonists（ Piribedil ）in the treatment of mild cognitive impairment of Parkinson's disease. Methods A retrospective study was carried out to review the prognosis of 70 parkinson's disease patients with mild cognitive impairment ， then the improvement of cognitive function in 6 months and 12 months after different dopaminergic agonists treatment were analysed. Results The UPDRS （unified parkinson diease rating scale）score II andIII had decreased in each group with statistical significance differences（P<0.05），but only the patients in the combined use of levodopaand benserazide and pramipexole had been found improvement in montreal cognitive assessment （MoCA） after 6 or 12 months' treatment（P<0.05， respectively）. Conclusion The combination therapy of levodopaand benserazide and pramipexole are able to alleviate motor symptoms or non- motor symptoms in parkinson's disease patients with mild cognitive impairment， and also help to prevent the development of cognitive dysfunction.

帕金森病（Parkinsons disease，PD）又名震顫麻痹，是一種常見(jiàn)于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上以靜止性震顫、動(dòng)作遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)異常為主要癥狀。但近來(lái)研究表明，PD患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率高達(dá)25%～66.9%[1-2]， PD合并認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響患者及其家人生活質(zhì)量。部分PD患者合并認(rèn)知功能損害但是尚未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，即輕度認(rèn)知功能障礙（Mild cognitive implication，MCI），對(duì)這部分患者進(jìn)行早期干預(yù)，可能能改善預(yù)后?，F(xiàn)新一代多巴胺受體激動(dòng)劑（普拉克索）的應(yīng)用日益廣泛，極大的緩解了PD患者的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀，但是這類藥物對(duì)PD患者輕度認(rèn)知功能障礙的影響研究較少，本研究對(duì)這一課題進(jìn)行分析，為臨床治療方案的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選自2013年6月～2014年12月我科門診及病房就診的PD患者70例，其中男49例，女21例，年齡（69.12±6.42）歲，病程（5.2±2.7）年。文化程度：本科、高中、初中、小學(xué)、文盲分別為9、20、29、12、0 例。Hoehn-Yahr分期量表分級(jí)（H-Y分級(jí)）：0～1級(jí)2例，2級(jí)8例，3級(jí)32例，4級(jí)25例，5 級(jí)3 例。PD的診斷按英國(guó)腦庫(kù)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行，均排除腦炎、腦血管疾病、中毒等引起的帕金森綜合征及多系統(tǒng)萎縮等帕金森疊加綜合征。PD合并輕度認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[4]：①PD病史一年以上，主訴或知情者報(bào)告的認(rèn)知損害，而且客觀檢查有認(rèn)知損害的依據(jù)（MoCA評(píng)分小于26分）。②日?；灸芰φ?，而復(fù)雜的工具性能力可出現(xiàn)輕微損害。③無(wú)癡呆，即簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分為文盲者大于17分，小學(xué)文化者大于20分，中學(xué)或以上文化者大于24分。④排除可以導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾患。⑤病程大于3月。入組的患者按神經(jīng)科大夫制定的抗帕金森治療方案進(jìn)行分組：第一組：抗帕金森治療方案為多巴絲肼聯(lián)合普拉克索，共35例，第二組：使用多巴絲肼，但是不接受多巴胺受體激動(dòng)劑或不能耐受多巴胺受體激動(dòng)劑者，共35例。兩組所用抗帕金森藥物均按控制運(yùn)動(dòng)癥狀、改善非運(yùn)動(dòng)癥狀的指南目的調(diào)整劑量：多巴絲肼日總劑量0.75～1g，分3～4次服用。普拉克索首次服藥劑量為0.125 mg/次，3 次/d，1 w后將劑量增至0.25 mg/次，3 次/d，之后根據(jù)患者的臨床癥狀和耐受性，逐漸加量，3 w內(nèi)加量完畢，維持劑量為0.75～1.5mg/d，加量期患者癥狀改善達(dá)到穩(wěn)定而且無(wú)明顯副反應(yīng)時(shí)劑量為維持劑量。

1.2觀察指標(biāo) 治療前、治療后6月、1年時(shí)對(duì)入選者進(jìn)行回訪并使用量表進(jìn)行評(píng)估：采用PD評(píng)定量表（UPDRS）第2部分（PUDRS Ⅱ）對(duì)患者日常生活活動(dòng)能力進(jìn)行評(píng)價(jià)，第3 部分（PUDRS Ⅲ）對(duì)患者運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montral Cognitive Assessment，MoCA）對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，同組患者前后均數(shù)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前各組UPDRS評(píng)分及MoCA評(píng)分無(wú)明顯差別，治療后6月及一年各組UPDRS評(píng)分較前減少，治療前后對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），MoCA評(píng)分則只有第一組（多巴絲肼聯(lián)合普拉克索組）對(duì)比有差別（P<0.05），見(jiàn)表1、表2。

3 討論

認(rèn)知障礙是PD患者常見(jiàn)的伴隨癥狀，15%～20%的患者在開(kāi)始帕金森病治療前已經(jīng)存在認(rèn)知功能障礙[5]，即患者患病早中期即可存在這種主要表現(xiàn)為執(zhí)行能力、注意力、視空間能力和檢索性記憶障礙的認(rèn)知功能障礙。目前認(rèn)為，PD患者的認(rèn)知功能障礙分為兩個(gè)階段：輕度認(rèn)知功能障礙（PDMCI）和癡呆。PDMCI是指介于正常老化和癡呆之間的一種認(rèn)知缺損狀態(tài)。認(rèn)知功能障礙可加重PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙及抑郁，從而導(dǎo)致病情惡化。如不及時(shí)干預(yù)，80%輕度認(rèn)知功能障礙者將進(jìn)展為癡呆[6]。PD認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素包括：受教育水平、男性、PD發(fā)病年齡、PD病程長(zhǎng)短、運(yùn)動(dòng)能力障礙的嚴(yán)重程度、抑郁及某些不典型的臨床表現(xiàn)（非多巴胺能系統(tǒng)功能紊亂為主如早期出現(xiàn)植物神經(jīng)功能紊亂、多巴胺療效差等）[7]。PD患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制未完全明確，現(xiàn)研究多認(rèn)為是多個(gè)因素共同作用的結(jié)果[8]，其病理基礎(chǔ)可能是額葉-紋狀體多巴胺環(huán)路破壞，患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變，如5-羥色胺抑制發(fā)引起患者執(zhí)行功能障礙、多巴胺降低引起記憶力和注意力減退、藍(lán)斑核去甲腎上腺素神經(jīng)元損害引起學(xué)習(xí)和注意力下降等，額葉和海馬皮質(zhì)萎縮，對(duì)患者執(zhí)行功能、注意力等形成影響，背側(cè)額葉-紋狀體多巴胺缺乏導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙：額葉執(zhí)行功能障礙是PD認(rèn)知功能障礙最突出的特點(diǎn)，而PD患者的大腦皮質(zhì)有大量的路易小體沉積可能與認(rèn)知功能障礙的出現(xiàn)有關(guān)。PD合并認(rèn)知功能障礙者腦內(nèi)同樣存在膽堿能遞質(zhì)的缺乏，其缺乏程度甚至超過(guò)AD患者，與其獨(dú)特的視空間障礙、記憶力下降，如語(yǔ)義流暢性、詞匯和視覺(jué)記憶障礙等可能有關(guān)[9]。PUDRS Ⅲ評(píng)分能反映患者運(yùn)動(dòng)功能狀態(tài)，評(píng)分越高提示患者運(yùn)動(dòng)功能障礙更為嚴(yán)重，有研究顯示，行動(dòng)遲緩時(shí)多伴工作記憶障礙，視空間能力與中軸癥狀等有關(guān)。因此，運(yùn)動(dòng)功能較差則往往會(huì)容易合并認(rèn)知功能障礙[10]。DA遞質(zhì)與認(rèn)知功能有著密切的聯(lián)系，但是這種聯(lián)系是倒置的“U”型，UA水平下降是補(bǔ)充DA能制劑對(duì)認(rèn)知功能障礙是起改善作用，一旦DA過(guò)量，可使患者在完成以反饋為基礎(chǔ)的學(xué)習(xí)任務(wù)中出現(xiàn)障礙，對(duì)認(rèn)知功能卻是一種損害[11]。

PD合并認(rèn)知功能障礙的治療現(xiàn)報(bào)道不多，目前指南推薦的是膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊），為B級(jí)推薦，其作用機(jī)制為通過(guò)抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿的水解，從而改善PD患者的認(rèn)知功能。但是亦有研究指出膽堿酯酶抑制劑可加重PD患者的錐體外系癥狀（主要是震顫）和運(yùn)動(dòng)障礙[12]。普拉克索與左旋多巴合用治療晚期PD能夠減少左旋多巴的劑量并改善患者的UPDRS評(píng)分，帕金森研究小組對(duì)144名非洲、亞洲及西班牙人所做的試驗(yàn)表明，給先前服用穩(wěn)定劑量左旋多巴的PD患者加用普拉克索，可以明顯降低UPDRS評(píng)分系統(tǒng)中第Ⅱ（日常生活）及第Ⅲ部分（運(yùn)動(dòng)）的評(píng)分，且主要是改善運(yùn)動(dòng)部分的評(píng)分[13]。普拉克索為新一代非麥角類DA受體激動(dòng)劑，作用于D2及D3、D4受體，在控制運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)，可緩解包括抑郁在內(nèi)的各種非運(yùn)動(dòng)癥狀[14]。DA受體激動(dòng)劑通過(guò)直接刺激黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元突觸后膜受體，不需要轉(zhuǎn)換代謝，具有更長(zhǎng)的半衰期及持續(xù)時(shí)間（普拉克索半衰期約9～12 h，左旋多巴約1～3 h），減少左旋多巴用量，提高PD患者的運(yùn)動(dòng)能力，減少癥狀波動(dòng)。在本研究中，兩組患者均使用的多巴絲肼，但是只有聯(lián)合使用了普拉克索組患者在治療6月及1年后認(rèn)知功能障礙有所改善，可能是普拉克索針對(duì)PD認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素中的運(yùn)動(dòng)障礙程度及抑郁環(huán)節(jié)起了有效的作用，緩解了PD患者的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀，提高其運(yùn)動(dòng)能力，改善PD患者合并的抑郁狀態(tài)，保持PD患者的學(xué)習(xí)能力，從而延緩其認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)：

[1]Uc EY，McDermott MP，Marder KS，et al.Incidence of and risk factors for cognitive impairment in an early Parkinson disease clinical trail cohort.[J].Neurology，2009，73（18）：1169-1477.

[2]Vu TC ，Nutt JG，Holford NH.Disease progress and response to treatment as predictors of survival，disability，cognitive impairment and depression in Parkinson′s disease patients[J].Br J Clin Pharmacol，2012，74（2）：284-295.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙及帕金森病學(xué)組 .帕金森病的診斷 [ J ].中華神經(jīng)科雜志，2006，39（ 6 ）：408-409 .

[4]姚明，陳先文，孫中武等.帕金森病患者輕度認(rèn)知功能損害[ J ].中華神經(jīng)科雜志，2009，42（5 ）：296-300.

[5]Aarsland D，Br？nnick K，Larsen JP，et al.Cognitive impairment in incident，untreated Parkinson disease The Norwegian ParkWest Study[J].Neurology，2009，72（13）：1121-1126.

[6]Hely MA，Reid WG，Adena MA，et al.The Sydney multicenter study of Parkinson's disease：the inevitability of dementia at20 years[J].Mov Disord，2008，23（6）：837-844.

[7]Pfeiffer HC ，Lokkegaard A，Zoetmulder M，et al.Cognitiv pairment in early-stage non-demented Parkinson′s disease patients[J].Acta Neurol Scand，2014，129（5）：307-318.

[8]符麗艷，劉詩(shī)翔，王文富.帕金森病早期病理變化及臨床表現(xiàn)研究[J].疑難病雜志，2013，12（1）：72-73.

[9]Kehagia AA，Barker RA，Robbins TW.Neuropsychological and clinical heterogeneity of cognitive impairment and dementia in patients with Parkinson's disease[J].Lancet Neurol，2010，9（12）：1200-1213.

[10]Domell？f ME，Elgh E，F(xiàn)orsgren L.The relation between cognitionand motor dysfunction in drug-naive newly diagnosed patients with Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2011，26（12）：2183-2189.

[11]Cools R.Dopaminergic modulation of congnitive function implications for L-DOPA treatment in Parkinson′s disease[J].Neurosci Biohehav Rev，2006，30（1）：1-23.

[12]Ravina B，Putt M，Siderowf A，et al.Donepezil for dementia in Parkinson's diseas ：a randomized，double blind，placebo controlled，crossover study[J].J Nuerol Neurosurg Psychiatry，2005，76（7）：934-939.

[13]Parkison Study Group.Pramipexole in levodopa-treated Parkinson disease patients of African， Asian， and Hispanic heritage[J].Clin Neuropharmacol，2007，30（2）：72-85.

[14]Eisenreich W，Sommer B，Hartter S，et al.Pramipexole extended release： a novel treatment option in Parkinson's disease[J].Parkinsons Dis. 2010，19：612-619.

編輯/趙恒德

Key words：Parkinson's disease；Mild cognitive dysfunction；Pramipexole；Piribedil