尼可地爾對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流患者血管內(nèi)皮功能保護(hù)作用的臨床研究

李 遠(yuǎn),郝亞逢,王 濤,肖文良,張 靜,卞曉華

目的 探討尼可地爾對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流(coronary slow flow, CSF)患者血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用。方法 選擇CSF患者120例，根據(jù)治療方法的不同分為觀察組和對(duì)照組各60例。對(duì)照組給予擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、調(diào)脂、抗血小板聚集等基礎(chǔ)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予尼可地爾5 mg每日3次口服。兩組療程均為6個(gè)月。兩組在治療前、治療后6個(gè)月采集空腹靜脈血測定血漿脂聯(lián)素(APN)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張(flow-mediated dilatation, FMD)指數(shù)變化情況。結(jié)果 觀察組治療后APN、hs-CRP及FMD指數(shù)較治療前明顯改善(P<0.01)；且治療后觀察組APN、FMD指數(shù)較對(duì)照組明顯升高，hs-CRP較對(duì)照組明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論 尼可地爾能夠顯著改善CSF患者的血管內(nèi)皮功能。

冠狀動(dòng)脈慢血流；尼可地爾；內(nèi)皮功能；脂聯(lián)素；超敏C-反應(yīng)蛋白

冠狀動(dòng)脈慢血流(coronary slow flow, CSF)是指冠狀動(dòng)脈無明顯狹窄，但冠狀動(dòng)脈血流速度減慢的現(xiàn)象[1]，且非冠狀動(dòng)脈痙攣、心臟瓣膜病變及自身免疫性疾病所致。Beltrame等[2]報(bào)道此類患者多有心肌缺血、缺氧導(dǎo)致的胸痛、胸悶等表現(xiàn)，經(jīng)常反復(fù)發(fā)作，惡性心律失常事件發(fā)生率較高。目前本病發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，尚缺乏有效的治療方法。尼可地爾是ATP敏感性鉀離子通道開放劑，具有擴(kuò)張微小動(dòng)脈，改善冠狀動(dòng)脈血流及松弛血管平滑肌等作用，但是將其應(yīng)用于CSF患者治療中的報(bào)道較少見。本研究通過測定治療前后CSF患者肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張(flow-mediated dilatation， FMD)指數(shù)，血漿脂聯(lián)素(APN)和超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的變化，探討尼可地爾對(duì)CSF患者血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象及分組 入選河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院2011年2月—2013年2月因疑似冠心病而行冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography, CAG)確診為CSF患者120例，年齡63～77(68.6±7.1)歲；均無冠心病、冠狀動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈血栓、冠狀動(dòng)脈夾層、肝腎功能不全、感染等病史，心功能NYHA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。根據(jù)治療方法的不同分為觀察組60例和對(duì)照組60例。所有研究對(duì)象均已簽署知情同意書，且本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均行CAG，由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的副主任醫(yī)師分別采用校正的TIMI幀數(shù)法判定冠狀動(dòng)脈血流速度，如冠狀動(dòng)脈無明顯狹窄且?guī)瑪?shù)>27則判斷為CSF。TIMI幀數(shù)為兩名醫(yī)師各自判斷幀數(shù)的均值。

1.3 治療方法 兩組均給予單硝酸異山梨酯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，阿司匹林抗血小板聚集，辛伐他汀調(diào)脂等常規(guī)治療。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾(Nipro Pharma Corporation Kagamiishi Plant公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：H20150022)5 mg每日3次口服。兩組療程均為6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 APN和hs-CRP檢測：所有患者分別于用藥前、用藥后6個(gè)月空腹4 h以上采集靜脈血，注意采集血樣前12 h不食用含咖啡因類食物及飲料。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿APN和hs-CRP水平，檢驗(yàn)試劑盒均由美國羅氏公司生產(chǎn)，按試劑盒說明書嚴(yán)格操作。

1.4.2 FMD指數(shù)檢測：檢測前24 h停止使用美托洛爾、貝那普利、纈沙坦等可能影響檢測結(jié)果的藥物。采用Philips Sonos 4500型彩色超聲診斷儀，探頭頻率3～11 MHz，參照Celermajer等[3]方法，以肘上2～15 cm肱動(dòng)脈為目標(biāo)動(dòng)脈，在縱切面上測量肱動(dòng)脈前后帶內(nèi)膜間距離，同一部位測量3個(gè)周期，計(jì)算其平均值。所有研究對(duì)象在測試前均安靜休息15 min，首先測定基礎(chǔ)像(D1)，結(jié)束后將血壓計(jì)袖帶置于目標(biāo)動(dòng)脈遠(yuǎn)端，然后充氣加壓使其達(dá)到300 mmHg,4 min后放氣減壓至0 mmHg，后在60～90 s內(nèi)測定反應(yīng)性充血像(D2)。FMD指數(shù)=(D2-D1)/D1×100%。所有操作由同一位高年資B超醫(yī)師講行盲法檢測。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較 兩組性別、年齡、體重指數(shù)、冠心病家族史、空腹血糖、收縮壓、舒張壓及心率等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同方法治療冠狀動(dòng)脈 慢血流兩組患者基線資料比較±s)

注：對(duì)照組為基礎(chǔ)治療冠狀動(dòng)脈慢血流患者組，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾治療的冠狀動(dòng)脈慢血流患者組；BMI為體重指數(shù)，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇

2.2 觀察指標(biāo)變化 兩組治療前APN、hs-CRP及FMD指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組APN、hs-CRP及FMD指數(shù)治療前后無明顯變化(P>0.05)，觀察組3項(xiàng)指標(biāo)治療后較治療前明顯改善(P<0.01)。治療后觀察組APN、FMD指數(shù)較對(duì)照組明顯升高，hs-CRP較對(duì)照組明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

3 討論

CSF患者多有心前區(qū)不適，典型及不典型胸痛或胸悶等癥狀[4]，且經(jīng)常反復(fù)發(fā)作,其心血管不良事件發(fā)生率遠(yuǎn)高于冠狀動(dòng)脈血流正常者。文獻(xiàn)報(bào)道，CSF發(fā)病率約為7%左右，預(yù)后欠佳[5]。本病發(fā)生機(jī)制尚不清楚，目前研究認(rèn)為，其發(fā)生與血管內(nèi)皮功能異常及hs-CRP、白細(xì)胞介素等炎性因子關(guān)系密切[6-7]。Signori等[8]報(bào)道CSF患者動(dòng)脈、靜脈內(nèi)皮均有異常，且患者CRP明顯升高，并且可能是CSF發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

hs-CRP參與機(jī)體各種急慢性炎癥過程。楊松等[9]發(fā)現(xiàn)，CSF患者雙側(cè)頸動(dòng)脈彈性指數(shù)、壓力-應(yīng)變彈性指數(shù)及脈搏波傳播速度較正常人明顯升高，且與hs-CRP水平呈正相關(guān)(r值分別為0.274、0.415、0.454，P均<0.05)，順應(yīng)性較正常人明顯降低，且與hs-CRP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.295，P<0.05)。Otake等[10]報(bào)道APN可促使血管上皮細(xì)胞合成一氧化氮，并可通過脂肪組織hs-CRP的表達(dá)，降低其濃度，從而改善血管內(nèi)皮舒張功能。危小良等[11]報(bào)道CSF患者血漿APN水平較正常人顯著降低，且降低濃度與CSF有獨(dú)立相關(guān)性，指出APN可作為預(yù)測CSF的血液生化指標(biāo)。Yoon等[12]發(fā)現(xiàn)，CSF患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度較正常人明顯增加，且較FMD指數(shù)更早變化，為CSF獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

表2 不同方法治療冠狀動(dòng)脈慢血流兩組患者治療前后觀察指標(biāo)變化±s)

注：對(duì)照組為基礎(chǔ)治療冠狀動(dòng)脈慢血流患者組，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾治療的冠狀動(dòng)脈慢血流患者組；對(duì)照組：APN治療前后比較，t=0.9865,P=0.3259；hs-CRP治療前后比較，t=0.4602,P=0.6462；FMD指數(shù)治療前后比較，t=0.1789,P=0.8583。觀察組：APN治療前后比較，t=32681,P=0.0001；hs-CRP治療前后比較，t=3.5144,P=0.0001；FMD指數(shù)治療前后比較，t=3.2301,P=0.0016；APN為血漿脂聯(lián)素，hs-CRP為超敏C-反應(yīng)蛋白，F(xiàn)MD為血流介導(dǎo)的血管舒張

尼可地爾為ATP敏感性鉀離子通道開放劑，通過阻止細(xì)胞內(nèi)鈣離子游離，從而增加細(xì)胞膜對(duì)鉀離子的通透性，進(jìn)而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，同時(shí)抗血小板聚集，從而對(duì)缺血心肌發(fā)揮類似缺血預(yù)適應(yīng)的獨(dú)特保護(hù)作用。Sadamatsu等[13]報(bào)道，對(duì)CSF患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接應(yīng)用尼可地爾后，其慢血流情況得到明顯改善，與本研究結(jié)果類似。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療，所有研究對(duì)象FMD指數(shù)均得到改善，血漿APN水平上升，hs-CRP濃度下降，而且觀察組較對(duì)照組改善更為顯著。表明尼可地爾能夠改善CSF患者的血管內(nèi)皮功能，降低該類患者血管炎性反應(yīng)，其作用優(yōu)于目前常規(guī)治療。

綜上所述，尼可地爾能夠增加CSF患者的血漿APN濃度，降低hs-CRP水平，從而提高患者血管內(nèi)皮功能，極有可能改善CSF患者預(yù)后。

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A Clinical Study on Protective Effect of Nicorandil on Vascular Endothelial Function of Patients with Coronary Slow Flow

LI Yuan1， HAO Ya-feng2， WANG Tao3a, XIAO Wen-liang3a, ZHANG Jing1， BIAN Xiao-hua3b

(1. Department of Internal Medicine, the Fourth Hospital of Shijiazhuang, Shijiazhuang 050011, China; 2. Department of Cardiology, the First Hospital of Handan, Handan, Hebei 056002, China; a. Department of Cardiology, b. Emergency Department, 3. the Third Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050051, China)

Objective To investigate protective effect of Nicorandil on vascular endothelial function of patients with coronary slow flow (CSF). Methods A total of 120 patients with CSF were divided into observation group (n=60) and control group (n=60) according to different therapeutic methods. Control group was given basic treatment such as coronary artery extension, blood fat judgement and antiplatelet aggregation， while observation group was given Nicorandil (5 mg/time, tid) on the basis of treatment for control group. The course of treatment was 6 months in two groups. Index changes of serum adiponectin (APN), high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and endothelial-dependent flow-mediated vasodilation (FMD) index of the brachial artery were detected before and 6 months after treatment in the two groups by collecting fasting venous blood samples. Results After treatment, in observed group, levels of APN, hs-CRP and FMD index were significantly improved (P<0.01); compared with those in control group, APN and FMD index levels were significantly increased (P<0.01), while hs-CRP level was significantly decreased after treatment in the observation group (P<0.01). Conclusion Nicorandil can significantly improve the vascular endothelial function of patients with coronary slow flow.

Coronary slow flow； Nicorandil； Endothelial function； Adiponectin； hs-CRP

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)重點(diǎn)研究課題(20110420)；邯鄲市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(1423108063-6)

050011 石家莊，石家莊市第四醫(yī)院內(nèi)科(李遠(yuǎn)、張靜)；056002 河北 邯鄲，邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)科(郝亞逢)；050051 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科(王濤、肖文良)，急診科(卞曉華)

卞曉華，E-mail:976175350@qq.com

R541

A

1002-3429(2017)01-0098-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.032

2016-07-15 修回時(shí)間：2016-11-20)