李逢芳，陳慧鈾，王麗萍

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院） 放射科，江蘇 南京 210006

Her-2過表達(dá)型乳腺癌磁共振-擴(kuò)散加權(quán)成像及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像分析

李逢芳，陳慧鈾，王麗萍

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院） 放射科，江蘇 南京 210006

目的 探討Her-2過表達(dá)型乳腺癌磁共振-擴(kuò)散加權(quán)成像（MR-DWI）及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像表現(xiàn)。方法 收集我院經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的18例Her-2過表達(dá)型乳腺癌及36例非Her-2過表達(dá)型乳腺癌病例。術(shù)前均進(jìn)行3.0T高場(chǎng)MR-DWI及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，記錄并分析病灶MR表現(xiàn)。結(jié)果 18例Her-2過表達(dá)型乳腺癌中，61.1%（11/18）表現(xiàn)為邊緣毛刺征；55.6%（10/18）增強(qiáng)后表現(xiàn)不均勻強(qiáng)化；44.4%（8/18）伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且與非Her-2過表現(xiàn)組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。b值為400、800、1000 s/mm2，Her-2過表達(dá)型乳腺癌病灶的平均表觀擴(kuò)散系數(shù)（Apparent Diffusion Cofficent，ADC）值分別為（1.498±0.23）×10-3、（1.317±0.21）×10-3、（1.232±0.19）×10-3mm2/s，非Her-2過表達(dá)組乳腺癌病灶的平均ADC值分別為（1.234±0.28）×10-3、（1.053±0.25）×10-3、（0.944±0.21）×10-3mm2/s。并且在b為800 s/mm2時(shí)，與非Her-2過表達(dá)組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 MRI邊緣毛刺征、不均勻強(qiáng)化、相對(duì)較高的ADC值對(duì)Her-2過表達(dá)型乳腺癌的診斷有參考意義，且Her-2過表達(dá)型乳腺癌更易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

乳腺癌；擴(kuò)散加權(quán)成像；磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)；表觀擴(kuò)散系數(shù)

Her-2過表達(dá)型乳腺癌是指免疫組化因子ER(-)、PR(-)、Her-2（原癌基因生長(zhǎng)因子受體-2）為2+或3+的乳腺癌。Her-2過表達(dá)型乳腺癌的惡性程度高，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高，且對(duì)靶向治療敏感, 因此提高其術(shù)前診斷率就非常重要，而目前關(guān)于Her-2過表達(dá)型乳腺癌的影像表現(xiàn)方面的報(bào)道較少。本研究主要是探討Her-2過表達(dá)型乳腺癌的磁共振-擴(kuò)散加權(quán)成像（Magnetic Resonance Diffusion Weighted Imaging，MR-DWI）及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)（Dynamic contrast-enhanced Magnetic Resonance，DCE-MR）表現(xiàn)，以期為術(shù)前診斷及術(shù)后治療方案的制定提供更多的信息。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集我院自2011年6月～2014年10月經(jīng)病理證實(shí)的54例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌病例，其中，Her-2過表達(dá)型乳腺癌18例，非Her-2過表達(dá)型乳腺癌36例。所有患者均為女性，年齡31～80歲，平均41.29歲。所有病例均行3.0T MR-DWI及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢查。

1.2 掃描方法

使用德國(guó)西門子Magnetom 3.0T超導(dǎo)磁共振成像儀，雙穴乳腺相控陣表面線圈。采用俯臥位，頭先進(jìn)，雙臂上舉，患者胸部盡量貼近線圈，雙乳對(duì)稱、自然懸垂于線圈內(nèi)，兩側(cè)乳頭大體對(duì)稱。

DWI使用平面回波成像（Echo-Planar Imaging，EPI）技術(shù)，成像參數(shù)如下：TE 58.00 ms，TR 7716.00 ms，層厚3 mm，DWI使用單次激發(fā)平面回波成像技術(shù)，采用4個(gè)不同的b值分別掃描，b值分別為0、400、800、1000 s/mm2。

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描采用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)3D快速小角度激發(fā)擾相梯度回波序列。掃描參數(shù)如下：TE 2.32 ms ，TR 4.75 ms，F(xiàn)OV 340 mm，反轉(zhuǎn)角10°，層厚3.0 mm，無間隔掃描6個(gè)時(shí)相，第一期為平掃，每個(gè)動(dòng)脈時(shí)相采集59 s。造影劑使用釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA），按0.1 mmoL/kg的用量通過高壓注射器經(jīng)靜脈注入。

1.3 圖像分析

所有原始圖像均導(dǎo)入MR工作站，之后由3名有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生進(jìn)行后處理。感興趣區(qū)（ROI）選擇要避開出血、壞死及囊變的區(qū)域，在顯示病變最大及最好的層面，強(qiáng)化程度最高的區(qū)域放置感興趣區(qū)，≥3個(gè)體素，且ROI要小于病變的大小，記錄所測(cè)數(shù)據(jù)。

病灶強(qiáng)化方式分3種：不均勻強(qiáng)化，均勻強(qiáng)化，環(huán)形強(qiáng)化。時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線（Time-Signal Curve，TIC）分為3型：Ⅰ型，單向型；Ⅱ型，平臺(tái)型；Ⅲ型，流出型。

表觀擴(kuò)散常數(shù)（Apparent Diffusion Coeff cient，ADC）值測(cè)量方法：在ROI取病灶顯示最大最好的層面，避開壞死囊壁區(qū)域，連續(xù)測(cè)量3次信號(hào)強(qiáng)度值取平均值，每個(gè)ROI的感興趣區(qū)為圓形，面積＞0.4 cm2。分別采用b=400、800、1000 s/mm2計(jì)算3組ADC值。對(duì)于不同b值所取的ROI應(yīng)在同一平面。ADC值以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。

1.4 病理分析

54例病理標(biāo)本取材后，行HE染色、彈力纖維染色和免疫組織化學(xué)染色，所有病理切片由兩位高年資病理科醫(yī)師進(jìn)行診斷分析。免疫組化染色結(jié)果分析：在光學(xué)纖維鏡下觀察乳腺癌細(xì)胞的表達(dá)情況，如果同時(shí)滿足ER(-)、PR(-)，Her-2結(jié)果為（++）、（+++）者為過表達(dá)型；其余為非Her-2過表達(dá)型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，同一b值下Her-2過表達(dá)組及非過表達(dá)組之間的ADC值比較采用t檢驗(yàn)、兩組之間的非定量數(shù)據(jù)（腫塊與非腫塊、形態(tài)、邊緣、強(qiáng)化方式、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TIC類型）采用非參數(shù)檢驗(yàn)χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Her-2過表達(dá)型乳腺癌的磁共振形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)表現(xiàn)

Her-2過表達(dá)型乳腺癌與非過表達(dá)型乳腺癌的MRI特點(diǎn)見表1，Her-2過表達(dá)乳腺癌圖像，見圖1。由表1可見，18例Her-2過表達(dá)型乳腺癌中，11例表現(xiàn)為邊緣毛刺征，占61.1%（11/18）；10例增強(qiáng)后表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化，占55.6%（10/18）；8例伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，占44.4%（8/18），并且這3個(gè)表現(xiàn)在Her-2過表達(dá)組與非Her-2過表現(xiàn)組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。腫塊與非腫塊、形 態(tài)（類圓形、分葉狀、不規(guī)則形）及TIC類型（I型、II型、III型）在Her-2過表達(dá)組與非Her-2過表現(xiàn)組之間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 Her-2過表達(dá)型乳腺癌與非過表達(dá)型乳腺癌的MRI特點(diǎn)

2.2 Her-2過表達(dá)型乳腺癌的ADC值

b=400、800、1000 s/mm2時(shí)，Her-2過表達(dá)型及非Her-2過表達(dá)型乳腺癌的ADC平均值±標(biāo)準(zhǔn)差及95%可信區(qū)間見下表2。取b值為400、800、1000 s/mm2，Her-2過表達(dá)型乳腺癌病灶的平均ADC值分別為（1.498±0.23）×10-3、（1.317±0.21）×10-3、（1.232±0.19）×10-3mm2/s，非Her-2過表達(dá)組乳腺癌病灶的平均ADC值分別為（1.234±0.28）×10-3、（1.053±0.25）×10-3、（0.944±0.21）×10-3mm2/s。

本研究資料將3組b值獲得的Her-2過表達(dá)型及非Her-2過表達(dá)型乳腺癌的ADC值進(jìn)行成組t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，b=800 s/mm2時(shí)，兩者之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t，P值見表2）。b=400、1000 s/mm2時(shí)兩組ADC值之間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 女，57歲，Her-2過表達(dá)型乳腺癌

3 討論

3.1 臨床與病理

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，不同亞型具有不同生物學(xué)行為及臨床病理特點(diǎn)，且對(duì)治療的反應(yīng)不同，因此預(yù)后有顯著差異。如果我們能掌握腫瘤的一定的生物學(xué)特征，進(jìn)而選擇相應(yīng)的治療方式，就有希望通過針對(duì)性治療方法對(duì)具有不同生物學(xué)行為的乳腺癌進(jìn)行治療，并獲得良好的治療效果。一般來說，傳統(tǒng)的腫瘤預(yù)后因素主要包括腫瘤大小與病理分化程度，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況。有研究表明，上述各種傳統(tǒng)預(yù)后因素與ADC值之間多不具有相關(guān)性[1]。

臨床上常用的分子預(yù)后因素包括雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及Her-2（人類表皮生長(zhǎng)因子受體）、Ki-67等，ER、PR、Her-2是乳腺癌患者的常規(guī)檢查指標(biāo)。ER及PR的含量多少?zèng)Q定了腫瘤對(duì)積水的反應(yīng)情況。上述分子預(yù)后因素特異性較高，且部分指標(biāo)可分級(jí)量化。乳腺癌ER、PR及Her-2等癌基因或抑癌基因的表達(dá)情況在一定程度上從不同角度反映了乳腺癌的生物學(xué)行為及患者預(yù)后。Her-2癌基因在正常組織中很少表達(dá)，而在乳腺癌中的高表達(dá)約占20%～30%。Her-2過表達(dá)型乳腺癌指ER(-)、PR(-)、Her-2為2+或3+的乳腺癌，Her-2過表達(dá)型乳腺癌惡性程度高，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移瘤高，生存率低[2]，且Her-2過表達(dá)型乳腺癌對(duì)靶向治療敏感[3-4]，因此提高其術(shù)前診斷率就非常重要。

3.2 Her-2過表達(dá)型乳腺癌MR形態(tài)學(xué)表現(xiàn)

MRI 檢查軟組織分辨力高,能提供更多超聲及X 線攝影無法提供的病灶細(xì)節(jié)信息,檢出乳腺多發(fā)病灶及小病灶,同時(shí)不受致密性腺體的影響,對(duì)乳腺惡性病變?cè)\斷的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性高[5]。

本研究結(jié)果顯示：是否為腫塊以及腫塊形態(tài)（類圓形、分葉狀、不規(guī)則型）在Her-2過表達(dá)型乳腺癌與非Her-2過表達(dá)型乳腺癌之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Her-2過表達(dá)型乳腺癌61.1%（11/18）表現(xiàn)為邊緣毛刺征，且與非Her-2過表達(dá)型乳腺癌組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；18例Her-2過表達(dá)型乳腺癌病例中伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有8例，占有的比例為44.4%（8/18），而非Her-2過表達(dá)型乳腺癌組伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有7例，占有的比例為19.4%（7/36），且二者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明Her-2過表達(dá)型乳腺癌多表現(xiàn)為毛刺征，且更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

Wang等[6]通過X 線與超聲對(duì)Her-2過表達(dá)型乳腺癌的形態(tài)學(xué)特征研究,發(fā)現(xiàn)Her-2 過表達(dá)型乳腺癌更多表現(xiàn)為邊緣毛刺征這一惡性腫瘤的特征,與本研究的結(jié)論相一致。

3.3 Her-2過表達(dá)型乳腺癌的MR-DWI表現(xiàn)

DWI是目前唯一能觀察活體水分子微觀運(yùn)動(dòng)的成像方法，DWI通過檢測(cè)活體組織內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)情況，揭示組織內(nèi)微環(huán)境狀況。腫瘤細(xì)胞繁殖得越旺盛，病灶的密度就會(huì)越高，生物膜結(jié)構(gòu)對(duì)水分子彌散限制就越明顯，癌組織的繁殖速度遠(yuǎn)高于良性病變，因而作為水分子擴(kuò)散程度量化指標(biāo)的ADC值在乳腺癌與乳腺良性病灶間不同[7-10]。乳腺癌分子分型不同，ADC值也不同。

本研究結(jié)果顯示：當(dāng)b值為800 s/mm2時(shí)，Her-2過表達(dá)組乳腺癌的ADC值高于非Her-2過表達(dá)組乳腺癌的ADC值，且二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.788，P=0.013）。結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道，有研究認(rèn)為[11]，ADC值分別由水分子布朗運(yùn)動(dòng)和毛細(xì)血管的灌注情況共同決定。Her-2癌基因是一種原癌基因，在乳腺癌組織中，最易發(fā)生基因異常，在原發(fā)性乳腺癌中過度表達(dá)約占20%～30%。在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示曲妥珠單抗可抑制Her-2過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖，所以，目前臨床上已經(jīng)應(yīng)用曲妥珠單抗治療Her-2過度表達(dá)的乳腺癌。Her-2陽(yáng)性的細(xì)胞常伴有細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，并且Her-2的過度表達(dá)與腫瘤細(xì)胞低分化、腫瘤體積大小相關(guān)。Her-2通過影響腫瘤的增殖、體積等，使水分子彌散受到影響，因此腫瘤的ADC值相應(yīng)地發(fā)生變化。另一方面，Her-2的過度表達(dá)可使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ VEGF）誘導(dǎo)血管生成的作用增強(qiáng)，而VEGF在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及惡變中起著重要作用。有報(bào)道[12]認(rèn)為，在Her-2過表達(dá)型乳腺癌組，腫瘤血流量增加，灌注增加，ADC值升高。因而，腫瘤的分子學(xué)變化對(duì)其灌注產(chǎn)生影響，表現(xiàn)為病灶A(yù)DC值的增加。高緹等[11]的研究結(jié)果也與這一結(jié)果相一致。

表2 浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Her-2表達(dá)情況及平均ADC值（mm2/s）

對(duì)于本組結(jié)果中，當(dāng)b值為400、1000 s/mm2時(shí)，兩組乳腺癌的ADC值之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因，可能要從b值對(duì)乳腺ADC值的影響方面解釋。活體組織中，影響組織DWI信號(hào)衰減的主要原因是細(xì)胞外水分子運(yùn)動(dòng)和灌注兩個(gè)因素，而且b值越小，這種微血管灌注效應(yīng)的影響越大[13]。因此，在低b值（400 s/mm2）時(shí)，乳腺組織及病灶的DWI信號(hào)衰減都比較明顯，不能充分的反應(yīng)細(xì)胞外水分子的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。而在高b值（1000 s/mm2）時(shí)，由于隨著b值的增加，DWI圖像的信噪比（Signal Noise Ratio，SNR）逐漸降低，導(dǎo)致圖像質(zhì)量有所失真，測(cè)得的ADC值可能不太準(zhǔn)確。結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道，從圖像SNR及ADC值對(duì)于病灶診斷的靈敏度考慮，我們認(rèn)為乳腺病變DWI檢查時(shí)選用b=800 s/mm2時(shí)較好。

3.4 Her-2過表達(dá)型乳腺癌的MR-DCE表現(xiàn)

乳腺癌動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI已成為乳腺癌檢出、診斷、分期最常用及最有前途的檢查方法。其應(yīng)用基礎(chǔ)主要是乳腺癌腫瘤在生長(zhǎng)過程中會(huì)分泌腫瘤血管生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤血管的生成和分化（腫瘤微血管密度增加）、毛細(xì)血管的內(nèi)皮通透性的增加和乳腺癌細(xì)胞外間隙的增大。乳腺病變動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描參數(shù)較多，主要包括4個(gè)方面：增強(qiáng)后病變的形態(tài)學(xué)特征、信號(hào)強(qiáng)度、增強(qiáng)曲線類型（TIC）及斜率，這些參數(shù)可以從不同方面反映乳腺腫塊的血流特點(diǎn)。

增強(qiáng)后乳腺病變的MR形態(tài)學(xué)表現(xiàn)則是腫塊內(nèi)對(duì)比劑空間分布的反映，主要與病變內(nèi)血管的分布及密度相關(guān)。本組54例乳腺癌病灶中，其強(qiáng)化形式可分為3類：均勻強(qiáng)化、不均勻強(qiáng)化和環(huán)形強(qiáng)化。本組研究結(jié)果顯示：Her-2過表達(dá)組乳腺癌有10例表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化（10/18），6例表現(xiàn)為均勻強(qiáng)化(6/18)，2例表現(xiàn)為環(huán)形強(qiáng)化(2/18)。非Her-2過表達(dá)組乳腺癌有22例表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化（22/36），10例表現(xiàn)為均勻強(qiáng)化(10/36)，4例表現(xiàn)為環(huán)形強(qiáng)化(4/36)。且二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.111, P =0.000)。有文獻(xiàn)報(bào)道[14]，Her-2過表達(dá)型乳腺癌89.4%表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化，與我們的研究結(jié)果是相一致的。

TIC曲線類型是病灶血液灌注和流出等多種因素的綜合反映。本研究中，Her-2過表達(dá)型乳腺癌病灶的TIC曲線類型表現(xiàn)為，Ⅰ型2例（2/18），Ⅱ型9例（9/18），III型7例（7/18）；非Her-2過表達(dá)型乳腺癌組病灶的TIC曲線類型表現(xiàn)為，Ⅰ型6例（6/36），Ⅱ型14例（14/36），III型16例（16/36），且二者之間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道[12]Her-2過表達(dá)型乳腺癌TIC曲線類型66.7%表現(xiàn)為Ⅲ型并不相符。分析原因：首先，本組病例入組病例數(shù)較少；其次，可能是與入組病灶的本身的分化程度及血供有關(guān)。

總之，邊緣毛刺征、不均勻強(qiáng)化、相對(duì)較高的ADC值對(duì)Her-2過表達(dá)型乳腺癌的診斷有參考意義，且Her-2過表達(dá)型乳腺癌更易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。TIC曲線類型在Her-2過表達(dá)型乳腺癌與非Her-2過表達(dá)型乳腺癌之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，這些指標(biāo)不能單獨(dú)作為診斷依據(jù)，要結(jié)合臨床及影像表現(xiàn)綜合考慮，做出診斷。

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Diffusion Weighted Imaging and Dynamic Contrast-Enhanced MR Imaging Features of Her-2 Over Expression Subtype of Breast Cancer

LI Feng-fang, CHEN Hui-you, WANG Li-ping
Department of Radiology, Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing Medical College (Nanjing First Hospital), Nanjing Jiangsu 210006, China

Objective To investigate the dynamic contrast-enhanced MR imaging (DCE-MRI) and diffusion-weighted imaging (DWI) features of Her-2 over expression subtype of breast cancers. Methods Altogether 18 cases of Her-2 over expression subtype of breast cancers and 36 cases of breast cancer without Her-2 over expression conf rmed pathologically in the hospital were collected. All the cases were examined by using 3.0T DCE-MRI and DWI. The DCE-MRI and DWI features of Her-2 over expression subtype of breast cancer were recorded and analyzed. Results Among 18 cases of Her-2 over expression subtype of breast cancer, the speculated margin signs took up 61.1% (11/18); postenhanced heterogeneous enhancement signs accounted for 55.6% (10/18); there were 44.4% (8/18) lesions with lymph node metastasis. Statistically significant differences were seen between the margin, the way of enhancement and lymph node metastasis of the Her-2 over expression breast cancer and the breast cancer without Her-2 over expression (P＜0.05). When the b value was 400, 800 and 1000 s/mm2, the ADC value of the Her-2 over expression subtype breast cancers were (1.498±0.23) ×10-3, (1.317±0.21)×10-3, (1.232±0.19)×10-3mm2/s, and the ADC value of the breast cancers without Her-2 over expression were (1.234±0.28)×10-3, (1.053±0.25)×10-3, (0.944±0.21)×10-3mm2/s. When the b value was 800 s/mm2, there was statistically signif cant difference between the Her-2 over expression type breast cancers and the breast cancer without Her-2 over expression (P＜0.05). Conclusion DCE-MRI features such as the speculated margin signs, heterogeneous enhancement and the ADC values were useful for the diagnosis of Her-2 over expression subtype breast cancer. The lymph node metastases were more frequently found in Her-2 over expression subtype breast cancer.

breast cancer; diffusion weighted imaging; dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging; apparent diffusion coeff cient

R445.2；R737.9

B

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.10.015

1674-1633(2016)10-0051-04

2016-04-27

2016-05-25

王麗萍，主任醫(yī)師。

通訊作者郵箱：wlpnfh@163.com