于魯，劉衛(wèi)芳

首都醫(yī)科大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，北京 100069

海馬與胼胝體3D紋理分析在阿爾茲海默癥診斷中的比較

于魯，劉衛(wèi)芳

首都醫(yī)科大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，北京 100069

目的 利用腦MRI圖像比較海馬與胼胝體在阿爾茲海默病（AD）和輕度認(rèn)知障礙（MCI）診斷中的差異。方法 分別選取AD、MCI及正常對(duì)照（NC）患者各21例，分別提取其海馬及胼胝體的三維紋理信息。通過(guò)方差分析選取特征參量，采取線性判別分析（LDA）和非線性判別分析（NDA）處理數(shù)據(jù)，利用反向傳播（BP）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)AD、MCI及NC進(jìn)行分類識(shí)別，并比較海馬與胼胝體紋理信息對(duì)分類結(jié)果的差異。結(jié)果 LDA和NDA兩種方法分別對(duì)3類樣本（AD、MCI、NC）進(jìn)行分類判別的結(jié)果表明，海馬的分類正確率均高于胼胝體；無(wú)論兩組間（ADMCI、AD-NC、MCI-NC）還是三組間（AD、MCI與NC），無(wú)論訓(xùn)練集還是測(cè)試集，海馬的分類識(shí)別正確率均高于胼胝體，其中海馬的訓(xùn)練集分類正確率達(dá)到100%。結(jié)論 利用三維紋理特征的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型可分類識(shí)別AD患者及MCI患者，并且海馬的分類正確率高于胼胝體。

海馬；胼胝體；紋理分析；阿爾茲海默癥；輕度認(rèn)知障礙

0 引言

阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s Disease，AD）為慢性、進(jìn)行性大腦變性所致的癡呆，是老年期最常見的癡呆類型，約占老年期癡呆的50%～70%。AD確切病因不明，一般認(rèn)為是復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，多種因素可能參與致病，如遺傳因素、神經(jīng)遞質(zhì)、免疫因素和環(huán)境因素等。臨床表現(xiàn)為癡呆、日常生活完全不能自理，病理特征為老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、海馬錐體細(xì)胞顆?？张葑冃院蜕窠?jīng)元缺失。

AD的診斷目前主要依據(jù)患者的認(rèn)知能力損害、MRI和生物標(biāo)志物。AD通常是不可逆的，明確診斷時(shí)一般已經(jīng)到達(dá)中晚期。臨床治療可以使用膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-門冬氨酸受體拮抗劑來(lái)改善認(rèn)知功能，使用抗抑郁藥物和抗精神病藥物控制精神癥狀，但是目前還沒(méi)有確定的能有效逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程的藥物，針對(duì)AD發(fā)病機(jī)制不同靶點(diǎn)的藥物開發(fā)尚處于試驗(yàn)階段。所以目前越來(lái)越多的人開始關(guān)注輕度認(rèn)知障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI），期望能夠早發(fā)現(xiàn)、早治療，延緩疾病的發(fā)展。MCI是指有輕度的認(rèn)知功能和記憶力的損失，但沒(méi)有達(dá)到癡呆的程度，所以MCI被認(rèn)為是正常老化與AD之間的過(guò)渡狀態(tài)。有學(xué)者研究顯示已經(jīng)轉(zhuǎn)化為AD的MCI患者與AD患者具有相似的大腦結(jié)構(gòu)病變特征[1]。

AD病理表現(xiàn)為腦的體積縮小和重量減輕，腦溝加深變寬，腦回萎縮，特別是海馬區(qū)萎縮明顯。研究表明在AD早期階段即出現(xiàn)海馬部位的改變，胼胝體在MCI階段也發(fā)生萎縮[2-3]。相應(yīng)腦的萎縮變化程度可能與AD的疾病進(jìn)展和認(rèn)知能力的退化程度相關(guān)。

目前臨床上常用的簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）以26分為界值時(shí)對(duì)AD診斷的敏感性及特異性高，但在不同地區(qū)調(diào)查結(jié)果不同，也可作為MCI的篩查工具[4-5]。

MRI為AD和MCI在大腦的結(jié)構(gòu)和功能的改變提供了重要的診斷方法。當(dāng)組織發(fā)生病理變化時(shí)，圖像的紋理也會(huì)隨之產(chǎn)生相應(yīng)的改變，而且這種改變可以通過(guò)MR圖像的三維紋理分析全面的反映出來(lái)。

目前已有研究顯示可以通過(guò)對(duì)胼胝體與海馬的紋理分析進(jìn)行AD、MCI與正常對(duì)照（Normal Controls，NC）進(jìn)行分類識(shí)別[6-9]，但是關(guān)于兩者之間對(duì)于AD、MCI與NC之間分類判別的差異還鮮有報(bào)道。本文通過(guò)提取AD、MCI與NC三組受試者M(jìn)RI圖像海馬與胼胝體的3D紋理信息，采用線性判別分析（Linear Discriminant Analysis，LDA）和非線性判別分析（Nonlinear Discriminate Analysis，NDA）進(jìn)行分類研究，采用反向傳播（BP）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立識(shí)別模型，對(duì)受試者的海馬與胼胝體紋理信息進(jìn)行比較，以探索與比較二者在AD早期診斷中的作用。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象均來(lái)自首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院影像科，經(jīng)臨床確診為AD與MCI各21例，根據(jù)年齡性別選取正常對(duì)照21例，共63例。MRI圖像采用德國(guó)西門子公司3T掃描儀對(duì)所有受試者進(jìn)行頭顱矢狀位3D磁化準(zhǔn)備快速梯度回波（MP-RAGE）TIWI掃描TR/TE=2000/2 ms。反轉(zhuǎn)時(shí)間Tl=900 ms。反轉(zhuǎn)角9°，成像視野240 mm×220 mm，矩陣256×224。層厚1 mm，無(wú)層間距，共176層。研究對(duì)象基本信息，見表1。

表1 AD、MCI、NC 3組研究對(duì)象基本資料

1.2 感興趣區(qū)提取

利用MaZda軟件（波蘭科技大學(xué)開發(fā)）分別選取所有研究對(duì)象的海馬與胼胝體作為感興趣區(qū)（Regions of Interest，ROI）。海馬區(qū)的選取以矢狀位圖像作為參考，經(jīng)MRIcro轉(zhuǎn)換為冠狀位，在冠狀位圖像上連續(xù)手動(dòng)分割出左右側(cè)海馬，每個(gè)海馬ROI包括海馬、齒狀回和下托，冠狀位圖像ROI包含30層，見圖1（a）。胼胝體區(qū)的選取在矢狀位上選取，包括正中矢狀面在內(nèi)的左右共10個(gè)層面，在正中矢狀面上胼胝體包括嘴、膝、干及壓部，見圖1（b）。

圖1 海馬與胼胝體ROI

1.3 3D紋理分析

本研究采用灰度共生矩陣（Grey Level Co-occurrence Matrix，GLCM） 方法和游程長(zhǎng)矩陣（Run Length Matrix，RLM）方法，對(duì)每位受試者海馬和胼胝體的感興趣區(qū)分別提取0°、45°、90°、135°和Z方向（垂直于每層ROI方向）的三維紋理參數(shù)，每個(gè)方向16個(gè)，包括角二階矩、對(duì)比度、相關(guān)、平方和、逆差矩、和均值、和方差、和熵、熵、差方差、差熵、游程長(zhǎng)不均勻度、灰度不均勻度、長(zhǎng)游程因子、短游程因子和行程比。分別計(jì)算每個(gè)ROI在5個(gè)方向上的平均紋理參數(shù)，紋理參數(shù)由軟件自動(dòng)計(jì)算得出。

角二階矩反映的是圖像紋理粗細(xì)度和灰度分布均勻的程度。對(duì)比度反映的是圖像的紋理溝紋深淺程度和清晰度，紋理對(duì)比度越小，則溝紋越淺，視覺(jué)效果越模糊；反之，溝紋越深，其對(duì)比度越大，視覺(jué)效果越清晰。相關(guān)度量的是灰度共生矩陣元素在行或列方向上的相似程度。如果矩陣元素值相差很大則相關(guān)值?。环粗?，矩陣元素值均勻相等時(shí)，相關(guān)值越大。逆差矩反映的是圖像紋理的同質(zhì)性，值大說(shuō)明圖像紋理的不同區(qū)域間缺少變化，局部非常均勻。熵反映的是圖像所具有信息量的度量，表示了圖像中紋理的復(fù)雜程度或非均勻程度。方差是反映紋理變化快慢、周期性大小的物理量。值越大，表明紋理周期越大。游程長(zhǎng)不均勻度描述圖像中游程長(zhǎng)度的相似性，如果整幅圖像的游程長(zhǎng)度較相似，則游程長(zhǎng)不均勻度的值較小，說(shuō)明圖像紋理較均勻。如果圖像中某個(gè)灰度出現(xiàn)較多，即灰度都比較均勻，灰度不均勻度因子越大，反之該值越小。長(zhǎng)游程因子值越大，對(duì)應(yīng)的圖像紋理越粗；短游程因子值越大，行程越短，對(duì)應(yīng)的圖像紋理更細(xì)。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理與分類識(shí)別

對(duì)篩選后的紋理特征參數(shù)（經(jīng)方差分析，三組間具有顯著性差異的紋理特征參數(shù)作為分類識(shí)別的特征參量），采用LDA和NDA兩種方法進(jìn)行預(yù)處理分析。LDA方法先對(duì)訓(xùn)練數(shù)據(jù)進(jìn)行降維,然后找出一個(gè)線性判別函數(shù)，是基于子空間的一種經(jīng)典方法。NDA方法則是根據(jù)樣本建立非線性判別函數(shù)進(jìn)行判別。

本文分別對(duì)研究對(duì)象MR圖像的海馬和胼胝體進(jìn)行兩類樣本（AD與MCI、AD與NC、MCI與NC）以及3類樣本間（AD、MCI、NC）的分類判別研究，采用具有2個(gè)隱含層的前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。對(duì)LDA采用最近鄰域分類法進(jìn)行分類識(shí)別，對(duì)NDA采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分類識(shí)別。

2 結(jié)果

經(jīng)方差分析，分別在海馬與胼胝體的3D紋理參數(shù)內(nèi)篩選三組間具有顯著性差異（P＜0.05）的紋理特征參數(shù)作為分類識(shí)別的特征參量。海馬3D紋理參數(shù)包括角二階距、對(duì)比度、逆差距、和熵、熵、差方差、差熵、長(zhǎng)游程因子、短游程因子和行程比，共計(jì)10個(gè)特征參量。胼胝體3D紋理參數(shù)包括對(duì)比度、逆差距、和均值、和熵、熵、差方差、差熵、短游程因子和行程比，共計(jì)9個(gè)特征參量。

篩選后的紋理特征參數(shù)采用LDA及NDA方法進(jìn)行分類識(shí)別的結(jié)果，見表2。兩種方法對(duì)3類樣本（AD、MCI、NC）進(jìn)行分類判別的樣本分布圖，見圖2。圖中可以看出無(wú)論LDA方法還是NDA方法，海馬的分類正確率均高于（或等于）胼胝體。

圖2 采用LDA和NDA方法樣本分類結(jié)果散點(diǎn)圖

表2 LDA和NDA兩種方法海馬與胼胝體分類識(shí)別正確率（%）

在以海馬為感興趣區(qū)的組內(nèi)隨機(jī)挑選14名研究對(duì)象為訓(xùn)練樣本，余下7名為測(cè)試樣本，胼胝體組采用與海馬組相同的研究對(duì)象為訓(xùn)練樣本和測(cè)試樣本，采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行研究對(duì)象的訓(xùn)練與測(cè)試后的結(jié)果，見表3?？梢钥闯?，無(wú)論兩組間（AD與MCI、AD與NC、MCI與NC）還是3組間（AD、MCI與NC），無(wú)論訓(xùn)練集還是測(cè)試集，海馬的分類識(shí)別正確率均高于（或等于）胼胝體，其中海馬的訓(xùn)練集分類正確率均達(dá)到100%。

表3 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型分類識(shí)別正確率（%）

3 討論

隨著磁共振的飛速發(fā)展，多種成像技術(shù)的涌現(xiàn)，例如功能磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）、磁敏感加權(quán)成像（Susceptibility Weighted Imaging，SWI）、彌散張量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）、磁共振波譜成像（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）等技術(shù)，可無(wú)創(chuàng)地對(duì)大腦結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行多方面的評(píng)價(jià)，為MCI和AD診斷提供了重要影像學(xué)依據(jù)。磁共振技術(shù)可以用于全身各組織的診斷，尤其是顱腦，但通過(guò)常規(guī)MRI難以明確AD發(fā)病早期階段影像學(xué)變化特點(diǎn)。紋理分析是醫(yī)學(xué)圖像后處理的重要手段，能定量地顯示圖像像素值及其排列方式的細(xì)微變化，素稱為圖像的放大鏡和顯微鏡，目前常用來(lái)提取圖像中組織細(xì)微的病理變化。因此，本研究選取MRI，利用MaZada軟件進(jìn)行圖像后處理，以期對(duì)AD的早期診斷有輔助作用。

在對(duì)數(shù)據(jù)的預(yù)處理中，LDA通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行降維，找出線性判別函數(shù)；NDA則是依據(jù)數(shù)據(jù)建立非線性判別函數(shù)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行判別。NDA方法相對(duì)于采用最近鄰域分類法的LDA分類的正確率更高[8]。表2的結(jié)果也說(shuō)明了這一點(diǎn)，無(wú)論海馬還是胼胝體，采用NDA方法進(jìn)行分類識(shí)別的正確率均高于（或等于）LDA。

目前AD診斷尚缺乏特異性的生物標(biāo)志，臨床診斷除病史、體格檢查、臨床心理學(xué)評(píng)定，頭部MRI檢查目前是臨床診斷AD最好的手段之一，可以避免顱底骨質(zhì)偽影的干擾，更清晰的顯示大腦結(jié)構(gòu)。大腦內(nèi)側(cè)顳葉的萎縮，尤其是海馬的萎縮最為明顯，既可以在AD觀察到，也可以在MCI患者的MRI圖像中觀察到[10-11]。胼胝體作為聯(lián)絡(luò)左右兩側(cè)大腦半球的橫行纖維束，是兩半球的主要聯(lián)系通路，在其間傳遞信息，對(duì)就知識(shí)的辨別、感覺(jué)經(jīng)驗(yàn)與記憶都起重要的作用。AD患者海馬與胼胝體的病理改變會(huì)引起MRI灰度值的變化，引起紋理參數(shù)的改變。對(duì)于AD患者，雖然海馬的萎縮早于胼胝體，但是胼胝體更具有解剖異質(zhì)性，紋理更為集中，在進(jìn)行ROI的選擇時(shí)更易于操作[12]，因此在利用腦MR圖像紋理特征進(jìn)行AD早期診斷的研究中也具有重要的參考價(jià)值。

在AD早期階段，大腦灰質(zhì)與白質(zhì)可受到不同程度的損傷，海馬是最先受累的灰質(zhì)核團(tuán)之一。本研究中，同樣的研究對(duì)象分別選取海馬與胼胝體作為感興趣區(qū)后的數(shù)據(jù)預(yù)處理結(jié)果具有一致性，以海馬為感興趣區(qū)的分類識(shí)別正確率均高于胼胝體。同樣在BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型中海馬組無(wú)論是訓(xùn)練集還是測(cè)試集其分類正確率均高于胼胝體組，與臨床上AD患者海馬的萎縮最明顯相吻合。雖然選擇胼胝體作為感興趣區(qū)在實(shí)際操作中更為簡(jiǎn)便，但是以海馬作為感興趣區(qū)的分類準(zhǔn)確率更高，對(duì)診斷的價(jià)值更大。

4 結(jié)論

AD患者海馬和胼胝體早期即出現(xiàn)紋理的改變，MR圖像的3D紋理分析可以描述這一病理改變。利用紋理特征建立的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，可有效識(shí)別AD及MCI患者，有助于AD早期的影像學(xué)輔助診斷。并且以海馬為感興趣區(qū)的分類正確率更高，與臨床上AD患者海馬的萎縮最明顯相吻合。由于樣本數(shù)量有限，應(yīng)在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上結(jié)合其他三維紋理提取方法進(jìn)行深入研究，進(jìn)一步證實(shí)以上結(jié)果。

[1] Misra C,Fan Y,Davatzikos C.Baseline and longitudinal patterns of brain atrophy in MCI patients,and their use in prediction of short-term conversion to AD: Results from ADNI[J].Neuroima ge,2008,44(4):1415-1422.

[2] Taupin P.Neurogenesis in the adult central nervous system[J]. C R Biol,2006,329:465-475.

[3] Di Paola M,Luders E,Di Iulio F,et al.Callosal atrophy in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease; different effects in different stages[J].Neuroimage,2010,49(1):141-149.

[4] Lee JY,Lee DW,Cho SJ,et al.Brief screening fpr mild congnitive impairment in elderly outpatient clinic: validation of the korean version of the congitive assessment[J].J Geriatr Psychiatry Neurol,2008,21(2):104-110.

[5] Gussekloo J,Westendorp RG,Remarque EJ,et al.Impact of mild cognitive impairment on survival in very elderly people,dohort study[J].BMJ,1997,315:1053-1054.

[6] 胡玲靜,李昕,夏翃,等.基于MR圖像的阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知障礙患者海馬三維紋理分析[J].北京工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào),2012,38(6):942-948.

[7] 李昕,童隆正,周曉霞,等.基于MR圖像三維紋理特征的阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知障礙的分類[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù), 2011,27(5):1047-1051.

[8] 劉衛(wèi)芳,夏翃,王旭,等.基于紋理分析的阿爾茲海默癥及輕度認(rèn)知功能障礙的分類研究[J].北京生物醫(yī)學(xué)工程,2014, 33(6):609-613.

[9] 劉衛(wèi)芳,王旭,童隆正,等.基于MR圖像的輕度認(rèn)知功能障礙患者胼胝體三維紋理分析研究[J].中國(guó)醫(yī)療設(shè)備,2013,28(9):16-19.

[10] Bottino CM,Castr CC,Gomes RL,et al.Volumetric MRI measurements can differentiate Alzheimer’s disease, mild cognitive impairment, and normal aging[J].Int Psychogeriatr, 2002,14(1):59-72.

[11] Grundman M,Jack CR Jr,Petersen RL,et al.Hippocampal volume is associated with memory but not memory cognitive performance in patients with mild cognitive impairment[J]. J Mol Neurosci,2003,20(3):241-248.

[12] de Oliveira MS,Balthazar MLF,Abreu AD,et al.MR Imaging texture analysis of the corpus callosum and thalamus in amnestic mild cognitive impairment and mild Alzheimer disease[J].AJNR,2011,32:60-66.

Comparison between Hippocampus and Corpus Callosum 3D Texture Analysis in the Diagnosis of AD

YU Lu, LIU Wei-fang
School of Biomedical Engineering, Capital Medical University, Beijing 100069, China

Objective To compare the differences between the hippocampus and corpus callosum in diagnosis of Alzheimer’s disease (AD) and mild cognitive impairment (MCI) based on MR images. Methods Altogether 21 AD patients, 21 MCI patients and 21 normal controls (NC) were selected and three-dimensional texture of their hippocampus and corpus callosum was extracted. The characteristic parameters were selected through variance analysis. And the data was processed by using linear discriminant analysis (LDA) and nonlinear discriminant analysis (NDA). Afterwards, a BP (Back Propagation) neural network model was built to classify and identify AD patients and MCI patients from NC. The different effects of hippocampus and corpus callosum texture in the classif cation results were compared. Results According to the classif cation and identif cation results of AD, MCI and NC by using LDA and NDA, hippocampus demonstrated higher classif cation accuracy than the corpus callosum; no matter among two groups (AD vs MCI, AD vs NC and MCI vs NC) and three groups (AD, MCI and NC), and for the same training group and the testing group, hippocampus had higher classif cation accuracy than the corpus callosum. Hippocampus achieved 100% classif cation accuracy for the training group. Conclusion The neural network model using three-dimensional texture features can categorize patients with AD and MCI, and the classif cation accuracy of hippocampus is higher than that of corpus callosum.

hippocampus; corpus callosum; texture analysis; Alzheimer’s disease; mild cognitive impairment

R445.2；R318.04

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.10.009

1674-1633(2016)10-0029-04

2016-05-24

2016-06-21

劉衛(wèi)芳，副教授，主要研究方向?yàn)獒t(yī)學(xué)圖像處理。

通訊作者郵箱：liu3240@163.com