沈小莉

（廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院科研處，廣州 510520）

對《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）》有關(guān)問題的探討

沈小莉＊

（廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院科研處，廣州 510520）

目的：為完善醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊法規(guī)、促進醫(yī)療機構(gòu)制劑發(fā)展提供參考。方法：通過對《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）》內(nèi)容進行梳理、總結(jié)和歸納，針對其在醫(yī)療機構(gòu)制劑定義等方面存在的不足，提出相應(yīng)的完善建議。結(jié)果與結(jié)論：《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）》自2005年頒布至今已12年，存在醫(yī)療機構(gòu)制劑定義范疇過寬、注冊申報資料要求不甚嚴謹、臨床研究規(guī)定模糊不清、臨床應(yīng)用再評價工作不足、不予批準情形缺失等方面的不足。針對上述不足，筆者提出縮小醫(yī)院制劑定義范疇、修改注冊申報資料要求、明確臨床研究規(guī)定、增加新制劑監(jiān)測期及增訂不予批準的情形等建議，從而完善醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊法規(guī)、促進我國醫(yī)療機構(gòu)制劑發(fā)展。

醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法；醫(yī)療機構(gòu)制劑；注冊申報；不足；建議

ABSTRACTOBJECTIVE：To provide reference for improving registration regulation of medical institution preparation and promoting the development of it.METHODS：According to sorting out and summarizing the Medical Institution Preparation Registra-tion Management Approach（trail）contents，for its shortcomings in terms of medical institution preparation definitions，related improvement suggestions were put forward.RESULTS&CONCLUSIONS：The Medical Institution Preparation Registration Management Approach（trail）has promulgated for 12 years from 2005 till now，existing shortcomings were that the definition of medical institution preparations was too wide，requirement on data of application and registration was less rigorous，regulation of clinical research was vague，clinical application re-evaluation was inadequate，disapproved case was lacked.In view of the above shortcomings，it is suggested to narrow the definition of medical institution preparations，modify the requirement on data of application and registration specify the regulation of clinical research，add monitoring period for the new preparation and update the disapproved case，so as to improve the registration regulation of medical institution preparations and promote the development of preparations in medical institutions.

KEYWORDSMedical Institution Preparation Registration Management Approach；Medical institution preparation；Application and registration；Shortcoming；Suggestions醫(yī)療機構(gòu)制劑（以下簡稱醫(yī)院制劑）是指醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準而配制、自用的固定處方制劑[1]。醫(yī)院制劑作為藥品的一種特殊補充形式，已成為臨床用藥的有益補充，長期以來，因其便捷、有效等特點在臨床診療服務(wù)中發(fā)揮著重要作用。醫(yī)院制劑在生產(chǎn)力落后、制藥工業(yè)不發(fā)達時期對人民群眾的健康事業(yè)做出過積極貢獻[2-3]。醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑是中藥新藥研發(fā)的搖籃，從中已成功研發(fā)出當(dāng)今市場的一些大品種，如復(fù)方丹參滴丸、三九胃泰等。隨著社會的進步、科技的發(fā)展，人民群眾獲取藥品相關(guān)知識的途徑越來越豐富，對藥品質(zhì)量、療效要求越來越高，對藥品安全性的關(guān)注度也越來越高[4]。但是，部分醫(yī)院制劑仍存在組方不甚合理、質(zhì)量標準水平較低（如檢測指標標準過低、檢測方法專屬性較差）等問題，制約著醫(yī)院制劑的健康、快速發(fā)展[5-6]。本文旨在對我國醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法概況、存在的不足進行分析，為規(guī)范醫(yī)院制劑注冊管理、促進醫(yī)院制劑的規(guī)范化發(fā)展提供決策建議，進而促進醫(yī)療機構(gòu)為公眾提供更加安全、有效的醫(yī)院制劑。

1 我國醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法概況

2005年8月1日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）頒發(fā)實施的《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》），是建國以來國家層面第一次針對醫(yī)院制劑注冊管理的部門規(guī)章，其使醫(yī)院制劑的注冊、再注冊、補充申請、調(diào)劑事項的申報、審批實現(xiàn)了規(guī)范化和科學(xué)化，同時也為醫(yī)院制劑的發(fā)展奠定了良好的法規(guī)依據(jù)及支持。2010年8月，原衛(wèi)生部發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)加強醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑管理意見的通知》[7]中對“傳統(tǒng)工藝配制”和“5年使用歷史”作出的進一步解釋，是對《辦法》的補充。除此之外，各省按照《辦法》要求，根據(jù)自身情況分別制定了《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法實施細則》，以細化實施醫(yī)院制劑注冊工作。

2 我國醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法存在的不足及對醫(yī)院制劑造成的影響

在筆者等[8]進行的前期研究中發(fā)現(xiàn)，《辦法》在醫(yī)院制劑醫(yī)療用毒性藥品使用、配制現(xiàn)場檢查、委托配制等方面都存在一定程度的不足。筆者將在本文中對醫(yī)院制劑的定義范疇、注冊申報資料要求、臨床研究規(guī)定、臨床使用再評價工作、不予批準情形等方面繼續(xù)分析《辦法》存在的不足及對醫(yī)院制劑造成的影響。

2.1 醫(yī)院制劑定義范疇過寬及其影響

按照《辦法》規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)配制的制劑應(yīng)當(dāng)是市場上沒有供應(yīng)的品種。市場上已有供應(yīng)的品種、含有未經(jīng)SFDA批準的活性成分的品種、除變態(tài)反應(yīng)原外的生物制品、中藥注射劑、中藥與化學(xué)藥組成的復(fù)方制劑、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、其他不符合國家有關(guān)規(guī)定的制劑等10類情形均不屬于醫(yī)院制劑定義范疇，不得作為醫(yī)院制劑申報。其中“市場上已有供應(yīng)的品種”字面理解為：中藥品種應(yīng)為市場上銷售的處方相同、功能主治相同、劑型相同的藥品；化學(xué)藥品種應(yīng)為市場上銷售的活性成分種類相同、規(guī)格相同、劑型相同的藥品。上述規(guī)定造成的影響有：部分藥品研發(fā)企業(yè)與醫(yī)療機構(gòu)合作，只需將已上市藥品處方中的藥物種類、用量稍微刪減、替換，或改變劑型等就變成屬于醫(yī)院制劑定義范疇、符合醫(yī)院制劑申報資格的醫(yī)院制劑，就不再需要經(jīng)過嚴格的、較長周期的國家藥品研發(fā)申報審評審批程序，使在臨床使用上沒有優(yōu)勢或療效不確切的、無法通過審評批準的藥品品種以醫(yī)院制劑的身份在醫(yī)療機構(gòu)銷售使用。

2.2 注冊申報資料要求不甚嚴謹及其影響

按照《辦法》附件一“醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊申報資料要求”，需提交以下資料來說明注冊申報該醫(yī)院制劑的目的、處方來源及使用背景等情況：申報資料第2項“立題目的以及該品種的市場供應(yīng)情況”；申報資料第5項“處方組成、來源、理論依據(jù)以及使用背景情況”。上述規(guī)定造成的影響有：申報資料第2項和第5項均沒有強調(diào)選題依據(jù)，以及立題的可行性、合理性和臨床使用的必要性等，以致申報單位誤以為開發(fā)醫(yī)院制劑在立項前不需要論證其立題可行性、劑型合理性和臨床優(yōu)勢，因此將市場上部分已淘汰品種或市場上已有數(shù)量眾多的同質(zhì)可替代品種進行簡單的處方調(diào)整（如不改變君臣藥用量，僅調(diào)整佐藥與使藥種類、用量等）、劑型改變（如膠囊劑改片劑等）后申報醫(yī)院制劑注冊。這種無任何創(chuàng)新、無臨床優(yōu)勢、較為盲目的仿制造成了低水平重復(fù)及資源浪費的情況時有發(fā)生。

2.3 臨床研究規(guī)定模糊不清及其影響

《辦法》規(guī)定：醫(yī)療機構(gòu)制劑的臨床研究，應(yīng)當(dāng)在本醫(yī)療機構(gòu)按照臨床研究方案進行，受試例數(shù)不得少于60例。上述規(guī)定造成的影響有：臨床試驗的最低受試病例數(shù)為60例（受試病例數(shù)＝試驗組病例數(shù)+對照組病例數(shù)），但目前法規(guī)沒有明確規(guī)定試驗組病例數(shù)、對照組病例數(shù)各是多少，造成申報單位與審評審批部門無所適從、無法可依。另外，最低受試病例數(shù)60例是否符合統(tǒng)計學(xué)要求，也存在較大爭議。

2.4 新制劑臨床使用再評價工作不足及其影響

《辦法》第三十五條規(guī)定：配制和使用制劑的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)注意觀察制劑的不良反應(yīng)，并按照SFDA的有關(guān)規(guī)定報告和處理；附件三“醫(yī)療機構(gòu)制劑再注冊申報資料”第2項要求提交3年內(nèi)制劑臨床使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)。根據(jù)上述要求，新制劑在獲得制劑批準文號后，僅需在下一個再注冊周期（3年）期滿時提交3年內(nèi)臨床使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)即可。上述規(guī)定造成的影響有：對于符合《關(guān)于印發(fā)加強醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑管理意見的通知》中免臨床試驗研究條件獲批準的新醫(yī)院中藥制劑品種，由于無需開展臨床試驗研究，藥品監(jiān)督管理部門無法獲悉這部分醫(yī)院制劑品種獲批后在臨床上使用的療效評價信息，因此無法準確作出是否批準其再注冊、繼續(xù)在臨床使用的決定。另外，因有的醫(yī)院制劑配制批量小、批次少，其配制工藝、產(chǎn)品質(zhì)量是否穩(wěn)定等情況在制劑研發(fā)環(huán)節(jié)也不能完全表現(xiàn)出來，即無法實現(xiàn)對新獲批的醫(yī)院制劑的再評價工作。

2.5 不予批準情形缺失及其影響

《辦法》沒有明確規(guī)定在何種情形下，醫(yī)院制劑注冊審批部門可以依法作出不予批準的行政決定。如此造成的影響有：醫(yī)院制劑注冊審批部門在執(zhí)行《辦法》規(guī)定時存在困惑，究竟在何種情形下才能作出不予批準的決定，作出的行政決定才不會引起申報單位對受理單位產(chǎn)生無法可依、自由裁量權(quán)過大的質(zhì)疑。

3 對策與建議

3.1 縮小醫(yī)院制劑定義范疇

從“醫(yī)院制劑是上市藥品的有益補充”的定位來考慮，建議進一步縮小醫(yī)院制劑定義范疇，在現(xiàn)有10種不得申報醫(yī)院制劑情形下，增加下列情形：市場上銷售處方相似（如處方中君藥、臣藥相同，只是佐藥或使藥等藥味有所加減）、功能主治相同的中成藥或市場上銷售主藥（原料藥）種類相同、規(guī)格相同的化學(xué)藥品的改劑型品種；注射劑（注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液等）等高風(fēng)險制劑；緩控釋制劑等特殊劑型制劑；抗腫瘤化學(xué)藥復(fù)方制劑；抗高血壓化學(xué)藥復(fù)方制劑等。

3.2 修改注冊申報資料要求

建議將申報資料第2項“立題目的以及該品種的市場供應(yīng)情況”、第5項“處方組成、來源、理論依據(jù)以及使用背景情況”等2項申報資料項合并為申報資料第2項“立題目的與依據(jù)”。在立題目的與依據(jù)資料中，中藥制劑需要提供處方組成、處方來源、有關(guān)傳統(tǒng)中醫(yī)藥的理論依據(jù)及古籍文獻資料綜述、選題依據(jù)、功能主治相同中成藥的國內(nèi)生產(chǎn)與使用情況綜述、與功能主治相同中成藥的比較、申報品種的劑型合理性和臨床優(yōu)勢等；化學(xué)藥制劑需要提供處方組成、處方來源、有關(guān)藥物治療的理論依據(jù)及文獻資料綜述、選題依據(jù)、國內(nèi)外該品生產(chǎn)與上市銷售現(xiàn)狀、與市場銷售化學(xué)藥品的比較、申報品種的劑型合理性、臨床優(yōu)勢和可行性等。

3.3 明確臨床研究規(guī)定

建議參照《藥品注冊管理辦法》[9]中對中藥9類仿制藥臨床試驗例數(shù)的規(guī)定，將臨床研究受試例數(shù)修改為不得少于100對（“對”是指包括試驗組和對照組，即受試病例至少200例）；具有多個主治病證或適應(yīng)證的，每個主要適應(yīng)證的臨床試驗的最低受試病例數(shù)為60對，且受試例數(shù)的選擇應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 增加新制劑監(jiān)測期

建議參照《藥品注冊管理辦法》[9]中關(guān)于“新藥監(jiān)測期”的規(guī)定，對批準配制的新制劑品種設(shè)立為期3年的監(jiān)測期，此監(jiān)測期自新制劑批準配制之日或組織配制之日計算。申報單位在監(jiān)測期內(nèi)對新制劑的配制工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況進行考察，每12個月向省級藥品監(jiān)管部門報告1次。

3.5 增訂不予批準的情形

為使申報單位與醫(yī)院制劑注冊審批部門信息對等，雙方都清楚在何種情形下會作出不予批準的行政決定，同時避免注冊審評審批部門自由裁量權(quán)過大的情況發(fā)生，建議參考《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》[10]增訂以下不予批準的情形：（1）申報資料顯示其申請制劑安全性、有效性、質(zhì)量可控性等存在嚴重缺陷的（如毒理學(xué)實驗結(jié)果不合格或化學(xué)藥質(zhì)量標準中的雜質(zhì)研究不充分等情形）；（2）不同申請人提交的研究資料、數(shù)據(jù)相同（完全一致）或者雷同（部分一樣），且無正當(dāng)理由的；（3）在注冊過程中發(fā)現(xiàn)申報資料不真實（如弄虛作假、偽造研究數(shù)據(jù)，致使資料不能溯源等），申請人不能證明其申報資料真實的；（4）研究項目設(shè)計和實施不能支持對其申請制劑的安全性、有效性、質(zhì)量可控性進行評價的（如申報局部用藥制劑的毒理研究資料中缺少皮膚過敏性或刺激性實驗項目等）；（5）對改變劑型和給藥途徑等注冊申請，申請人無法證明其臨床價值與原品種比較具有明顯優(yōu)勢的；（6）制劑處方藥味中含瀕危藥材，無法保證資源可持續(xù)利用的；（7）現(xiàn)場檢查或者樣品檢驗（藥品檢驗所對樣品進行檢驗）結(jié)果不符合規(guī)定的；（8）其他不符合風(fēng)險與受益評價要求的情形（如申報治療感冒的制劑，若該制劑在治療的同時會引起惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等不良反應(yīng)，這種情形就是風(fēng)險明顯大于受益）。

4 結(jié)語

我國現(xiàn)行的醫(yī)院制劑注冊管理法規(guī)基本適合我國的醫(yī)院制劑現(xiàn)狀，在過去較長一段時期為醫(yī)院制劑規(guī)范化和科學(xué)化管理提供了法律依據(jù)，促進了醫(yī)院制劑的較快發(fā)展，為公眾提供了因有效期短而在市場上不易獲得的或可滿足地方疾病治療需求以及一些名老中醫(yī)依據(jù)多年行醫(yī)經(jīng)驗而擬出的協(xié)定處方的制劑。但是《辦法》自2005年頒布至今已12年，有些規(guī)定已經(jīng)不能適應(yīng)當(dāng)前“最嚴謹?shù)臉藴?、最嚴格的監(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責(zé)”（四個“最嚴”）的藥品監(jiān)督體系新形勢的發(fā)展，或者存在的不足已經(jīng)成為部分藥品研發(fā)企業(yè)繞開嚴格藥品注冊審評審批體系的捷徑。本文基于對我國醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法概況、存在的不足進行分析，從政策層面為規(guī)范醫(yī)院制劑注冊管理、促進醫(yī)院制劑的規(guī)范化發(fā)展提供個人建議，希望以此拋磚引玉，引起學(xué)者及相關(guān)部門的注意，為進一步完善我國的醫(yī)療機構(gòu)注冊管理法規(guī)建言獻策，進而為公眾提供更加安全、有效的制劑產(chǎn)品。

（注：以上探討僅代表筆者個人看法，所引用文件及文獻數(shù)據(jù)僅供參考，若與最新文件或文獻精神相悖之處，請以最新文件或文獻要求為準）

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法：試行[S].2005-08-01.

[2] 宋興發(fā).淺談醫(yī)院制劑的現(xiàn)狀與今后發(fā)展[J].海峽藥學(xué)，2014，26（9）：274-275.

[3] 李穎，紀莎，鄭笈.醫(yī)療機構(gòu)制劑管理的問題與對策[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2014，14（1）：102-104.

[4] 申琳，陳旭，于震，等.北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑現(xiàn)存問題分析及對策研究[J].中國醫(yī)院，2015，19（4）：57-59.

[5] 陳家潤，江映珠，王曉英.廣東省醫(yī)療機構(gòu)制劑質(zhì)量標準修訂有關(guān)問題研究[J].今日藥學(xué)，2015，25（7）：541-544.

[6] 黃森，胡春麗，汪麗，等.遼寧省醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊中存在的問題及對策探討[J].中國藥房，2015，26（19）：2608-2610.

[7] 衛(wèi)生部，國家中醫(yī)藥管理局，國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)加強醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑管理意見的通知[S].2010-08-24.

[8] 沈小莉，陳家潤.對我國醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊法規(guī)的思考[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報，2016，32（2）：235-237.

[9] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊管理辦法[S].2007-07-10.

[10] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品注冊管理辦法：修訂稿[EB/OL].[2016-07-22].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0778/160300.html.

Discussion on Relevant Issues of Medical Institution Preparation Registration Management Approach（Trial）

SHEN Xiaoli
（Scientific Research Department，Guangdong Food and Drug Vocational College，Guangzhou 510520，China）

R95

A

1001-0408（2017）25-3471-04

2016-12-24

2017-04-02）

（編輯：劉 萍）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.05

廣東省衛(wèi)生和計劃生育委員會廣東省醫(yī)學(xué)科研基金項目（No.A2016167）；廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院院級課題一般項目（No.2015YR008）

＊主管藥師。研究方向：藥品研發(fā)、藥品注冊法規(guī)。電話：020-28854911。E-mail：shenxiaoli1222@163.com