于紅玖 孫笑林 呂 田

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院特需醫(yī)療部，遼寧 大連 116011)

老年人用藥現狀及評價方式

于紅玖 孫笑林 呂 田

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院特需醫(yī)療部，遼寧 大連 116011)

多重用藥；潛在不脊梁用藥；Beers標準

研究〔1～3〕表明65歲以上老年人人均患有7種疾病，老年人常常多病共存，導致多重用藥，同時老年人的藥效學和藥動學及其不良反應存在很大的差異，很可能存在潛在性不恰當用藥(PIM)。PIM亦屬于多重用藥范疇，PIM可能會引起藥物不良反應(ADR)，導致藥物不良事件(ADEs)的發(fā)生，使死亡率、醫(yī)療費用和住院率增加。本文對老年患者的多重用藥現狀，目前國際上常用的Beers標準〔1〕及其他判斷不適當用藥標準作一總結，探討其應用于國內老年患者的可行性及合理性。

1 多重用藥的現狀

老年人常同時伴有多種疾病，需要同時接受多種藥物治療，即所謂的多重用藥。國際上大部分的研究主要根據藥物種類(≥5種)。多重用藥可以導致一系列后果，如增加ADR、藥物相互作用、用藥依從性降低和治療費用增高。老年患者的多重用藥問題普遍存在，一項來自歐洲對2 707名老年人(平均年齡82.2歲)的研究表明〔2〕，服用≥5種的藥物患者占51%。一項來自美國患者調查顯示〔3〕，≥65歲老年患者中服用處方藥種類≥5種的有23%，其中12%的患者≥10種。沈杰等〔4〕對426例60歲以上內科老年住院患者進行了調查，43.4%患者用藥5種以上，平均用藥8種，最高達23種。其中心血管藥物、抗生素、利尿劑、阿片類鎮(zhèn)痛劑及降脂藥是老年患者使用最多的藥物。另外，老年患者還自行購買保健品和中草藥等。

2 多重用藥的風險

3 老年人易發(fā)生不合理用藥的相關因素

3.1 老年人生理病理特點 老年人的生理變化主要是機體老化、功能障礙。隨著年齡的增長，人體各系統(tǒng)、組織和器官功能逐漸衰退致機體活動減退、生物效能減低、環(huán)境適應能力減弱和器官應激能力衰減。老年人大腦逐漸萎縮、退化，大腦皮層表面面積和腦血流量均相應減少，大腦皮層神經活動過程的靈活性減弱，神經調節(jié)能力較差，對外界刺激的反應會因潛伏期延長而遲鈍。循環(huán)系統(tǒng)變化主要表現在心肌細胞逐漸萎縮，收縮力減弱;內膜和心瓣膜的纖維成分增加，彈性降低，而致心排血量減少，出現心腦供血不足或心律失常。同時，動脈壁有脂類沉積和纖維組織斑塊形成，血管變窄;小血管纖維組織增生，血管壁的彈性降低，末梢阻力增大，收縮壓和舒張壓均可升高。呼吸系統(tǒng)變化表現為呼吸道的上皮細胞減少、黏膜變薄、腺體萎縮、彈性組織減少、肺通氣功能降低、氣體交換能力下降，支氣管分泌物不易排出，痰液貯留，反復感染形成老年性慢性支氣管炎(老慢支)或繼發(fā)肺氣腫、肺心病。骨骼系統(tǒng)變化為骨鹽成分增加，骨骼的脆性增大，容易發(fā)生骨折，同時頸部及腰椎關節(jié)可有骨質增生，壓迫神經根，引起疼痛和關節(jié)活動不利。骨骼肌可因活動減少而逐漸萎縮，彈性降低，發(fā)生肌少癥。消化系統(tǒng)的變化:由于牙齒脫落，咀嚼食物受限，胃腸道的消化吸收功能減弱，影響食物的消化和吸收，出現食欲減退、納差、便秘、大便溏泄。內分泌系統(tǒng)的變化:老年期甲狀腺、胰腺、性腺等分泌功能減弱，體內原有的平衡被破壞，容易出現黏液性水腫、糖尿病和更年期綜合征等。泌尿系統(tǒng):老年人的腎小球數目減少，腎臟動脈硬化，導致腎小球輸入小動脈閉塞或玻璃樣變，使腎小球濾過率、腎血流量、腎小管排泄及吸收功能均有明顯降低;膀胱壁萎縮易發(fā)生膀胱炎;前列腺肥大引起排尿困難，易發(fā)生慢性尿潴留;腎臟的濃縮能力減退，因此尿頻，特別夜尿多?？傊S著年齡的增長，老年人機體功能的減退，患病率大大增加，同時合并多種疾病，且病情變化快，需要同時服用多種藥物，增加可發(fā)生PIM的可能，更易發(fā)生藥物不良反應〔12〕。

3.2 老年人社會心理特點 家庭中獨居的老人越來越多，獨居老人患病后，生活缺乏家人照料，老年人記憶力減退，特別是患有老年癡呆的獨居老年人，按時服藥的依從性就難以實現。有時不能明確藥品的用法、用量，還有不執(zhí)行醫(yī)生的用藥醫(yī)囑，擅自增加藥物用量，造成藥物蓄積中毒；盲目相信偏方、保健品等，導致一些不必要服用的藥物增加，不僅浪費金錢，還致藥物的濫用，造成藥物之間潛在的相互作用。

3.3 老年人藥理特點

3.3.1 藥物吸收 大多數口服藥物以腸道吸收為主，老年人腸管血流減少，吸收細胞減少，主動運輸能力減弱，導致鐵、糖、半乳糖、鈣和維生素B1的吸收減少，老年人口服藥物多為片劑，片劑口服吸收后先崩解，老年人胃排空時間延長,腸蠕動減弱，會使藥物溶解速度減慢而延緩藥物的吸收。決定藥物在胃或腸中吸收的因素有溶解度和pH值，偏酸性的藥物在酸性環(huán)境中非解離型多、脂溶性大、吸收多，偏堿性的藥物在堿性環(huán)境中非解離型多、脂溶性大、吸收多，老年人由于胃黏膜衰退，胃酸分泌下降，對于那些需要酸性環(huán)境水解生效的藥物就會降低生物利用度〔13〕。

3.3.2 藥物分布 藥物的分布是指進入血液循環(huán)的藥物向不同部位轉移的過程，決定藥物在體內分布的因素有藥物的理化性質，藥物與血漿蛋白的結合率，器官的血流量，藥物與組織的親和力，老年人隨年齡增長脂肪增多，細胞內水分減少，這種變化使得應用脂溶性藥物時較多分布于脂肪組織，而應用水溶性藥物時,因細胞內水分減少,血藥濃度增高易中毒。血漿蛋白濃度的降低，使游離藥物濃度增加，藥物作用增強，如華法林的蛋白結合率高，常規(guī)用量就會有出血的危險。哌替啶、苯妥英鈉也都有這種作用〔14〕。

3.3.3 藥物生物轉化 藥物生物轉化主要是通過肝酶促進其生物轉化。老年人隨年齡增長，肝重量減少，肝血流量會減少，肝酶系統(tǒng)的活性也隨之下降，功能性肝細胞減少，肝細胞滅活能力下降，同時服用多種藥物可以使酶的活性增強或抑制，在給藥劑量相同時，老年人比正常人更易出現不良反應。已證實的藥物有利多卡因、咖啡因、安替比林、普萘洛爾等〔15〕。

3.3.4 藥物排泄 藥物排泄途徑有腎排泄、膽汁排泄和其他排泄，多數藥物主要經腎排泄。隨著年齡的增長，老年人腎單位的總量為青年人的1/2～1/3，腎血管硬化、狹窄，使血流量減少，所以藥物的排泄減慢，因此經腎臟以原形部分或全部由腎臟排出的藥物容易蓄積中毒。特別是氨基糖苷類藥物、苯巴比妥、四環(huán)素、頭孢菌素和磺胺類藥物給藥時更應減量慎用。有些藥物通過簡單擴散或主動轉運方式自膽汁排泄而后經糞便排泄，可形成肝腸循環(huán)，致使藥物代謝減慢，易出現藥物蓄積，如地高辛、地西泮等，導致藥物毒副反應增強〔14〕。

4 多重用藥的評價

4.1 Beers標準〔1〕Beers等〔1〕于1991年組織美國老年醫(yī)學會、老年臨床藥理學、精神藥理學、公共衛(wèi)生及藥物流行病學等知名專家同制訂了老年PIMs清單,簡稱Beers標準。先后于1997、2003 、2012年進行了3次修定〔16～18〕，Beers標準被歐美等國家用于社區(qū)、門診、教學醫(yī)院、養(yǎng)老院老年患者的藥物利用調查，在識別PIM問題、降低不合理用藥引起的相關問題和治療費用等方面發(fā)揮了積極作用,但在我國應用〔4，19〕甚少。現行2012年版Beers標準成為保障老年患者用藥安全的有效工具之一。

4.1.2 Beers標準應用于門診老年人 Chang等〔22〕基于臺灣一所醫(yī)院首次就診的門診患者的研究(n=882，年齡≥65歲)表明，應用Beers標準(2003年修訂)判斷出10.5%的患者應用至少1種Beers標準中提到的藥物，其中最常見的為鎮(zhèn)靜催眠藥物(18.6%)和肌肉松弛劑(17.5%)。

Faustino等〔23〕基于巴西等多家醫(yī)院的門診老人病人的研究(n=1 270，平均年齡80.1歲，其中77.7%是女性，平均每人服用7.5種藥物)表明，應用Beers標準(2003年修訂)判斷出26.9%的患者應用至少1種Beers準則中提到的藥物，其中肌肉松弛劑為最常見，在女性患者中應用率高達59.3%，男性為42%，女性患者中第二種常見不恰當藥物為氟西汀，占11%，而男性為比沙可啶和可樂定，占5%。

4.1.3 Beers標準應用于住院老年人 Rothberg等〔24〕通過對美國384個醫(yī)院2002～2005年住院患者(n=493 971，平均年齡78歲，其中24%患者年齡>85歲，57%為女性)的藥物清單進行分析，應用Beers標準(2003年修訂)進行調查，調查顯示49%患者至少應用1種Beers標準中的藥物,6%使用3種及以上，最常見的是異丙嗪、苯那君和丙氧芬。

Napolitano等〔25〕基于意大利9家醫(yī)院住院患者的研究(n=605，平均年齡76.7歲，其中51.9%是男性)表明，應用Beers標準(2003年修訂)判斷出31.1%的患者應用1種及以上Beers準則中提到的藥物，其中最常見藥物為酮咯酸(27.4%),胺碘酮(19.1%)和可樂寧(11.2%)。

4.2 老年潛在不恰當處方篩選工具(STOPP)標準〔26〕STOPP標準在歐洲應用比較多，是愛爾蘭科克大學設計的老年人慎用藥物列表，分為10大類65個條目，每個條目都注明在具體疾病和生理狀態(tài)下不宜使用哪些藥物及哪些藥物劑量對老年人是不合理的和不合理的簡要說明，該研究機構專家認為其所包含藥物更為常用，該標準在歐洲應用比較廣泛。

STOPP同樣可以應用于門診、健康中心、住院老年患者，Yayla等〔27〕研究土耳其一個城市的健康中心>65歲老年患者(n=325，平價年齡73.23歲)的用藥清單，發(fā)現14.8%患者存在PIM，最常見的藥物為非甾體類抗炎藥，64.6%使用兩個或者更多非甾體抗感染藥，第二種最常見的藥物使用不當為乙酰水楊酸類(ASA)藥物的劑量超過150 mg/d。

Cahir等〔28〕對愛爾蘭的一個健康機構登記的>70歲的338 801例老年人(194 460例為女性，210 515例年齡>75歲)根據STOPP進行回顧性用藥分析，結果提示36%老年人不存在PIM，其中25%存在1種PIM，8% 2種，3% 3種以上。其中最常見的藥物為質子泵抑制劑應用>8 w，第二種常見不恰當用藥為非甾體抗感染藥物應用>3個月。

Gallagher等〔29〕同時應用STOPP和Beers標準對同一所醫(yī)院急診入院的老年患者(n=715，平均年齡77歲)的用藥清單進行判斷其PIM，發(fā)現247例患者存在PIM(應用STOPP標準)，其中82例發(fā)生ADE，177例存在PIM(應用Beers標準)，其中43例患者發(fā)生ADE。很明顯STOPP比Beers標準能夠判斷出更多的PIM。對Beers標準和STOPP標準判斷出的PIM進行單因素分析顯示老年女性更容易發(fā)生潛在ADEs;多因素分析顯示最常見的危險因素是老年人處方用藥的數量(5種以上)。STOPP標準在歐洲應用較多，因為Beers標準所提到的藥物在歐洲并不常用，有些藥物在老年人中應用并無絕對禁忌，如：阿米替林、呋喃妥英、胺碘酮、多沙唑嗪和普萘洛爾、曲美芐胺、卡立普多(肌安寧)、克利特錠、利眠寧、胍那決爾。也未包括藥物和藥物之間的相互作用、重復用藥和處方的遺漏。而STOPP的缺點是，某些情況也并不是老年人絕對禁用藥物，其參考的文獻大多是綜述而不是臨床研究。

綜上，老年人由于其自身特殊的特點，多重用藥普遍存在。根據用藥評價標準來判斷老年患者用藥以減少甚至避免多重用藥產生的并發(fā)癥，建立健全合理用藥制度及ADR的監(jiān)測，進行老年合理用藥的研究尤為重要，但是無論哪種用藥評價系統(tǒng)都不能取代醫(yī)生對病人的個體化用藥。

1 Beers MH,Ouslander JG,Rollingher I,etal.Explicit criteria for determining inappropriate medication use in nursing home residents.UCLA Division of Geriatric Medicine〔J〕.Arch Intern Med,1991;151(9):1825-32.

2 Fialova D，Topinkova E，Gambassi G，etal.Potentially inappropriate medication use among elderly home care patients in Europe〔J〕.JAMA，2005;293:1348-58.

3 Kaufman DW，Kelly JP，Rosenberg L，etal.Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States:the slone survey〔J〕.JAMA，2002;287:337-44.

4 沈 杰，劉奕芳，高寧舟，等.Beers判斷標準在老年住院患者潛在性不適當用藥評價中的應用〔J〕.中國藥房，2010；21(6)：556-8.

5 Klarin I,Wimo A,Fastbom J.The association of inappropriate drug use with hospitalisation and mortality:a population-based study of the very old〔J〕.JAMA,2005;22(1)：69-82.

6 Price SD,Holman CD,Sanfilippo FM,etal.Associationbetween potentially inappropriate medications fromthe Beers criteriaand the risk of unplanned hospitalizationin elderly patients〔J〕.Ann Pharmacother,2014;48(1):6-16.

7 Green JL,Hawley JN,Rask KT.Is the number of prescribing physicians an independent risk factor for adverse drug events in an elderly outpatient population〔J〕?Am J Geriatr Pharmacother,2007;5(1):9-31.

8 Norton C.Constipation in older patients:effects on quality of life〔J〕.Br J Nurs，2006;15(4):188-92.

9 Beers MH,Ouslander JG.Risk factors in geriatric drug prescribing.A practical guide to avoiding problems〔J〕.Drugs,1989;37(1):105-12.

10 Frazier SC.Health outcomes and polypharmacy in elderly individuals:an integrated literature review〔J〕.J Gerontol Nurs，2005;31(9)：4-11.

11 Weiner DK，Hanlon JT，Studenski SA,etal.Effects of central nervous system polypharmacy on falls liability in community-dwelling elderly〔J〕.Gerontology，1998;44：217-21.

12 李亞平,布圖雅,烏日罕.淺述老年人生理病理特點〔J〕.中國民族醫(yī)藥雜志,2012;(12):63-9.

13 石 芳.從老年人用藥現狀及藥代動力學特點談合理用藥的注意事項〔J〕.中國老年保健醫(yī)學,2012;10(6):76-7.

14 陳曉純.老年人合理用藥及用藥安全的探討〔J〕.中國民康醫(yī)學,2012;24(10):1259-30.

15 屈統(tǒng)友.老年人藥代動學特征與合理用藥〔J〕.實物藥物與臨床，2006;9(4):248-9.

16 Beers MH.Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use by the elderly〔J〕.Arch Intern Med 1997;157:1531-6.

17 Fick DM,Cooper JW,Wade WE,etal.Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults〔J〕.Arch Intern Med,2003;163:2716-24.

18 Soc JAG.American geriatrics society updated beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults〔J〕.Am Geriatr Soc,2012，60(4):616-31.

19 李海菊.影響我院老年住院患者潛在性不適當用藥因素的回顧分析〔EB/OL〕.〔2013-06-20〕.http://www.cnki.net/kcms/detail/42.1204.R.20130620.1153.020/html.

20 Ryan C,O'Mahony D,Kennedy J,etal.Potentially inappropriate prescribing inan Irish elderly population in primary care〔J〕.Br J Clin Pharmacol,2009;68(6):936-47.

21 Nishtala PS,Bagge ML,Campbell AJ,etal.Potentially inappropriate medicines in a cohort of community-dwelling older people in New Zealand〔J〕.Geriatr Gerontol Int,2014;(14):89-93.

22 Chang CM,Liu PY,Yang YH,etal.Potentially inappropriate drug prescribing among first-visit elderly outpatients in Taiwan〔J〕.Pharmacotherapy,2004;24(7):848-55.

23 Faustino CG,Passarelli MC，Jacob-Filho W.Potentially inappropriate medications among elderly Brazilian outpatients〔J〕.Sao Paulo Med J,2013;131(1):19-26.

24 Rothberg MB,Pekow PS，Liu F,etal.Potentially inappropriate medication use in hospitalized elders〔J〕.J Hosp Med,2008;3(2):91-102.

25 Napolitano F,Izzo MT,Di Giuseppe G,etal.Frequency of inappropriate medication prescription in hospitalized elderly patients in Italy〔J〕.PLoS One,2013;8(12):e82359.

26 Gallagher P,Ryan C,Byrne S,etal.STOPP(Screening Tool of Older Persons' Prescriptions)and START(Screening Tool to Alert Doctors to Right Treatment):consensus validation〔J〕.Int J Clin Pharm Ther,2008;46:72-83.

27 Yayla ME,Bilge U,Binen E,etal.The use of START/STOPP Criteria for Elderly Patientsin Primary care〔EB/OL〕.〔2013-4-27〕.http:// dx.doi.org/10.1155/20113/165873.

28 Cahir C,Fahey T,Teeling M,etal.Potentially inappropriate prescribing and cost outcomes for older people:a national population study〔J〕.Br J Clin Pharmacol,2010;69(5):543-52.

29 Gallagher P,O'Mahony D.STOPP(Screening Tool of Older Persons' potentially inappropriate Prescriptions):application to acutely ill elderly patients and comparison with Beers' criteria〔J〕.Age Ageing,2008;37:673-379.

〔2015-12-21修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

呂 田(1958-)，女，教授，主要從事心血管疾病研究。

于紅玖(1972-)，女，主任醫(yī)師，碩士，碩士生導師，主要從事心血管疾病研究。

R451

A

1005-9202(2017)08-2066-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.08.108