耿艷娜 陳清光 張博淵 呂 璐 朱雅楠 金龍珍 張子霖 陸 灝

(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 201203)

糖尿病與阿爾茨海默病相關性研究進展

耿艷娜 陳清光 張博淵1呂 璐 朱雅楠 金龍珍 張子霖 陸 灝

(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 201203)

糖尿??；阿爾茨海默??；胰島素抵抗

糖尿病特征為高血糖及相關的微血管和大血管并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病及心血管疾病。阿爾茨海默病(AD)是以進行性認知障礙和記憶力受損為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，長久以來人們認為這兩種疾病互不相干?，F(xiàn)就兩者的相關性進行論述。

1 糖尿病與AD的相關性研究

糖尿病與AD都是與年齡高度相關的疾病，越來越多的研究表明糖尿病患者罹患AD的風險高于非糖尿病患者。高曲文等〔1〕為了探討2型糖尿病(T2DM)對AD風險的影響，對1 040名男性進行隨訪調(diào)查，其中T2DM患者262例，同時患有AD者13例，778例非糖尿病患者中有16例AD患者，兩組間AD患病率有顯著差異，但這一差異僅存在72～81歲年齡段，82歲以上兩組AD患病率無差異。Ott等〔2〕對6 370人進行調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)T2DM患者發(fā)生AD的風險是非糖尿病患者的2倍，且使用胰島素降糖治療的患者發(fā)生AD風險升高4倍。Arvanitakis等〔3〕對824名年齡>55歲的受試者進行5.5年的隨訪，有151人發(fā)展為AD，糖尿病患者發(fā)生AD風險比非糖尿病患者高0.65倍。Peila等〔4〕對2 574人進行3年隨訪，對其中216人進行腦活檢，發(fā)現(xiàn)糖尿病與AD的正相關性在載脂蛋白(APO)Eε4等位基因攜帶者更明顯，且僅口服葡萄耐量實驗(OGTT)2 h血糖升高者發(fā)生AD風險與糖耐量正常者相比無明顯差異。Ahtiluoto等〔5〕調(diào)整性別、年齡、教育等因素后，發(fā)現(xiàn)在>85歲的老年人，糖尿病發(fā)生AD的風險超過非糖尿病2倍。

糖尿病與AD發(fā)病風險并無明顯相關性。Xu等〔6〕對1 301例受試者進行4.7年的隨訪，其中糖尿病患者114例，隨訪期間260例發(fā)展為AD，49例發(fā)展為血管性癡呆，結(jié)果提示糖尿病并沒有明顯增加AD的風險。Akomolafe等〔7〕對2 210名老年人進行長達12.7年的隨訪，研究起始有202例糖尿病患者，發(fā)展為AD的有17例，而2 008例非糖尿病受試者有220例發(fā)展為AD，兩組發(fā)生AD風險無明顯差異。Kopf等〔8〕meta分析了11項關于糖尿病與AD的研究，其中4項表明二者呈正相關，7項研究顯示二者無明顯關聯(lián)。

究其原因發(fā)現(xiàn)各項研究中所采取的糖尿病與AD的診斷標準不一致，并且雖然各項研究受試者人數(shù)眾多，但其中糖尿病受試者人數(shù)太少，或許糖尿病受試人數(shù)過少是導致結(jié)論不一致的最主要原因。

2 糖尿病增加AD風險的機制

2.1 胰島素抵抗 既往對AD的研究大多集中于tau蛋白的過度磷酸化及β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積，隨著研究的深入，人們逐漸認識到AD其實是一種有腦胰島素及胰島素樣生長因子抵抗介導的代謝性疾病。AD與胰島素抵抗所致的疾病有許多共同特征〔9〕，包括氧化應激增加、促炎因子激活、線粒體功能障礙和能量受損。AD早期腦內(nèi)葡萄糖利用率下降，隨著疾病的發(fā)展，腦內(nèi)胰島素信號轉(zhuǎn)導異常，葡萄糖利用受損及能量產(chǎn)生障礙。人類尸檢研究〔9〕表明腦胰島素抵抗是AD基本病理特征并伴隨AD始末。老年斑是AD的主要病理表現(xiàn)之一，Aβ是老年斑的主要組成成分。Aβ是由其淀粉樣蛋白前體(APP)經(jīng)β分泌酶和γ分泌酶水解而來，α分泌酶和γ分泌酶可以水解APP，減少老年斑的形成。Aβ是認知功能障礙、記憶力減退、行為異常為特征的神經(jīng)退行性疾病的起始因子，可被胰島素降解酶(IDE)降解，胰島素抵抗時過量表達的胰島素與Aβ競爭結(jié)合IDE，減緩Aβ的降解。胰島素能夠促進α分泌酶活性，使APP產(chǎn)生可溶性且具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的可溶性APP(sAPP)，減少Aβ沉積。當發(fā)生胰島素抵抗時，胰島素效能減低，sAPP生成減少，具有神經(jīng)毒性的Aβ生成增加，促進老年斑的形成〔10〕，促進AD發(fā)病。

2.2 氧化應激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激 糖尿病患者機體代謝紊亂，葡萄糖利用率降低，體內(nèi)過剩的糖類物質(zhì)和游離脂肪酸自身氧化產(chǎn)生過多的活性氧(ROS)，ROS的不斷蓄積，損害細胞的抗氧化能力，使機體處于氧化應激狀態(tài)。氧化應激會增加炎癥因子的釋放，如C反應蛋白、白細胞介素(IL)-6，Aβ斑塊附近的膠質(zhì)細胞釋放的炎癥因子會損傷神經(jīng)細胞功能。

同時ROS會使鈣穩(wěn)態(tài)失衡，鈣離子內(nèi)流使鈣調(diào)節(jié)蛋白激酶及鈣離子依賴性蛋白激酶過度活化，造成蛋白激酶與蛋白磷酸酶比例失調(diào)，促進tau蛋白過度磷酸化〔11〕。此外胞內(nèi)鈣離子濃度增加引起線粒體功能障礙,進而導致體內(nèi)產(chǎn)生更多的ROS,加重氧化應激。鈣離子內(nèi)流、氧化應激、線粒體功能障礙加速神經(jīng)細胞死亡，損害神經(jīng)功能，最終促進AD的發(fā)病。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是體內(nèi)重要鈣離子儲存器，也是蛋白質(zhì)與脂質(zhì)合成、翻譯后修飾、多肽鏈正確折疊與裝配的場所。糖尿病患者體內(nèi)高糖等因素可耗盡內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子，促進蛋白糖基化，引起二硫鍵錯配，減少蛋白質(zhì)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基轉(zhuǎn)運，導致未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蓄積，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能發(fā)生改變。長期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激可使體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，導致毒性脂質(zhì)積累，如神經(jīng)酰胺，引起促炎因子和細胞凋亡通路的激活，這些異常反應都會促進AD的發(fā)生。

2.3 糖基化終末產(chǎn)物(AGEs) 高糖及氧化應激促使AGEs產(chǎn)生過多，加速細胞老化，抑制神經(jīng)球形成〔12〕。研究證明高糖可誘導Aβ和tau蛋白發(fā)生非酶糖基化，促進AGEs累積，引起Aβ生成增加，促進神經(jīng)纖維纏結(jié)形成，抑制神經(jīng)干細胞增殖，從而影響神經(jīng)再生和認知功能，促進AD的發(fā)生。T2DM使AGEs受體(RAGE)表達上調(diào)，RAGE可與Aβ結(jié)合，引起神經(jīng)元毒性、血管功能紊亂及持久的炎癥反應。

2.4 炎癥反應 生理情況下，胰島素與細胞表面胰島素受體結(jié)合，經(jīng)胰島素受體底物將胰島素信號向下游傳遞。受體底物上酪氨酸的磷酸化會激活磷酸肌醇3-激酶(PI3K)等，支持細胞代謝，促進細胞對糖的利用。而糖尿病患者體內(nèi)炎性因子增加，如腫瘤壞死因子、IL等可引起C-JunN-末端激酶(JNK)激活，激活的JNK使絲氨酸殘基發(fā)生磷酸化，通過PI3K途徑引起胰島素信號轉(zhuǎn)導異常，抑制糖原合成激酶(GSK)-3β的磷酸化，使磷酸化(PHF)-tau蛋白表達過度，導致tau蛋白過度磷酸化，生成不溶性纖維，導致神經(jīng)元纖維纏結(jié)等神經(jīng)元細胞骨架損傷的產(chǎn)生〔13〕。炎癥可激活星形膠質(zhì)細胞，誘導Aβ產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的ROS，加速神經(jīng)細胞，被激活的星形膠質(zhì)細胞通過釋放IL促進神經(jīng)纖維纏結(jié)，最終導致AD的發(fā)生。

3 AD的治療

3.1 降糖藥物對AD的治療作用 AD患者腦內(nèi)胰島素抵抗增加，與糖尿病存在相似的胰島素信號轉(zhuǎn)導異常，那么可從糖尿病角度治療AD,或許會有意想不到的效果。

研究表明羅格列酮可改善AD患者的認知功能。Inestrosa等〔14〕研究證實羅格列酮可通過激活過氧化物酶體增殖物激活的受體(PPAR)γ保護大鼠海馬神經(jīng)元免受Aβ的沉積所致的神經(jīng)退化。張玉霖等〔15〕在側(cè)腦室注射鏈脲佐菌素(STZ)制備AD大鼠模型中，使用羅格列酮后，AD大鼠在水迷宮試驗中逃避潛伏期縮短，經(jīng)過平臺次數(shù)增加，證明羅格列酮有改善認知功能的作用〔16〕。姜騰等〔17〕試驗表明吡格列酮可改善外周及腦胰島素抵抗，降低海馬組織tau蛋白磷酸化水平。楊雁等〔18〕運用羅格列酮對T2DM大鼠進行干預,分別灌胃0 w(T2DM組)、灌胃2 w〔噻唑烷二酮類降糖藥(TZD)2組〕、灌胃4 w(TZD4組),結(jié)果表明T2DM組與正常對照組相比大鼠海馬tau蛋白磷酸化程度及APP表達升高，TZD2組、TZD4組tau蛋白磷酸化程度減低，Aβ沉積減少，且TZD4組下降幅度更大，表明TZD干預可降低T2DM發(fā)生AD風險。

研究報道鼻內(nèi)胰島素給藥能改善早期AD認知障礙〔19〕。楊雁等〔20〕發(fā)現(xiàn)鼻腔滴入胰島素可改善大鼠海馬tau蛋白過度磷酸化狀態(tài)，而皮下胰島素注射對T2DM時AD病理變化無明顯作用。D'Amico等〔21〕通過向AD小鼠腹腔注射二肽基肽酶(DPP)-4抑制劑，結(jié)果表明小鼠學習及記憶力提高，腦組織胰高血糖素樣肽(GLP)-1含量增加，Aβ及APP含量降低。Kosaraju等〔22〕的研究證實DPP-4抑制劑可改善AD小鼠認知能力及記憶能力，且這種改善作用存在劑量依賴性。雖然以上藥物在一定程度改善AD癥狀，但由于降解快，并且經(jīng)過血腦屏障的藥物濃度低，治療AD的效果不顯著。GLP-1是由腸道L細胞分泌的肽類激素，以葡萄糖依賴方式促進胰島β細胞分泌胰島素，并減少胰島α細胞分泌胰高血糖素而降低血糖。GLP-1也可在腦內(nèi)產(chǎn)生，并且可與海馬區(qū)及大腦皮質(zhì)椎體細胞上的GLP-1受體結(jié)合而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，不存在其他降糖藥物降解快，通過血腦屏障藥物濃度低的問題，可以維持突觸完整性，減少β淀粉樣蛋白的沉積，抑制炎癥反應〔23〕。臨床常用的GLP-1類似物有艾塞那肽和利拉魯肽，實驗證明艾塞那肽和利拉魯肽可降低糖尿病大鼠胰島素受體底物絲氨酸磷酸化水平，改善腦胰島素抵抗，從而成為治療AD新的研究熱點。

3.2 中醫(yī)藥治療AD 糖尿病引發(fā)的AD應屬于我國古代“消渴呆病”范疇，《石室秘錄》云：痰勢最盛，呆氣最深。脾虛氣血生化乏源，運化水濕不及，致使痰濁、水濕阻滯腦絡，日久腎虛，髓海不足，神機失用。大量研究表明糖尿病與AD發(fā)病風險存在相關性，且應用降糖藥物治療AD取得了一定的效果。梁麗娜等〔24〕研究表明滋補脾陰方可上調(diào)糖尿病大鼠IDE表達，降低淀粉樣蛋白含量，從而改善糖尿病性認知功能障礙。我科通常用健脾清化方治療糖尿病，降糖顯著，且能明顯改善糖尿病引發(fā)的各種癥狀。健脾清化方主要由黨參、山藥、黃精、葛根、鬼箭羽、黃連、黃芩、黃芪等藥物組成。實驗證明黃連素可以通過PI3K途徑磷酸化GSK3，抑制APP磷酸化，減少Aβ沉積，增加IDE的表達，促進Aβ降解。另外黃連素可提高糖尿病大鼠GLP-1水平，保護神經(jīng)細胞免受毒性損害，進而減少AD風險。黨參多糖可以促進胰島素分泌，增加胰島素敏感性，從而降低血糖。黃濤等〔25〕實驗表明黨參提取物對小鼠記憶障礙和空間障礙有明顯的改善作用。山藥、黃精、鬼箭羽可以降低大鼠超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性，降低丙二醛水平，臨床研究表明單味山藥具有降糖效果，不僅降低血糖，且會升高大鼠體內(nèi)C肽水平，黃精也常常用于糖尿病的治療。葛根素可抑制β細胞凋亡，增強胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，還可以修復大鼠海馬區(qū)神經(jīng)損傷，抑制一氧化氮合酶(NOS)表達，減少一氧化氮(NO)的生成，減輕腦神經(jīng)元的凋亡，保護神經(jīng)細胞，改善大鼠學習記憶能力。鬼箭羽可降低血液黏度，降低血糖。黃芩可抑制Aβ沉積，促進神經(jīng)細胞分化，抵抗神經(jīng)細胞凋亡，清除氧自由基，抗氧化，改善學習記憶能力。臨床及實驗研究證明健肺清化方降糖效果顯著并且可以降低AD風險。

王健等〔26〕研究表明海風藤可以改善AD大鼠水迷宮學習記憶能力，并且可以清除腦內(nèi)過量的氧自由基。呂俊華等〔27〕也發(fā)現(xiàn)海風藤可以抑制β-APP基因表達，減少腦內(nèi)Aβ的沉積，從而對治療AD起一定作用。陳超杰等〔28〕研究證明三七具有改善記憶力，提高學習能力，抑制Aβ的沉積，抗氧化，保護神經(jīng)功能，可用于治療AD。金虹〔29〕發(fā)現(xiàn)益智仁、丹參、鉤藤具有抑制乙酰膽堿的作用。目前公認對治療AD有效的單味中藥有三七、益智仁、何首烏、人參、五味子、銀杏葉提取物、石杉堿甲等〔30〕。盡管中醫(yī)藥對治療AD取得了不錯的成果，但是中藥是通過何種作用機制治療AD，是否通過增加胰島素敏感性、改善胰島素抵抗進而達到治療AD呢，這需要進一步研究探討。

1 高曲文，宋雪珠，劉 雁，等.2型糖尿病患阿爾茨海默病風險的調(diào)查〔J〕.中國老年學雜志，2008;28(5):501-2.

2 Ott A,Stolk RP,van Hasrkamp F,etal.Diabetes mellitus and the risk of dementia:the rotterdam study〔J〕.Neurology,1999;53(9):1937-42.

3 Arvanitakis Z，Wilson RS,Bienias JL,etal.Diabetes mellitus and risk of Alzheimerdisease and decline in cognitive function〔J〕.Arch Neurol,2004;61:661-6.

4 Peila R,Rodriguez BL,Launer LJ.Type 2 diabetes,AOPE gene and the risk for dementia and related pathologies:The Honolulu asia Aging Study〔J〕.Diabetes,2002;51(4):1256-62.

5 Ahtiluoto S,Polvikkoski T,Peltonen M,etal.Diabetes,Alzheimer disease and vascular dementia:a population-based neuropathologic study〔J〕.Neuology,2010;75:1195-202.

6 Xu WL,Qiu CX,Wahlin A,etal.Diabetes mellitus and risk of dementia in the Kungshomen project：a 6-year follow-up study〔J〕.Neuology,2004;63:1181-6.

7 Akomolafe A,Beiser A,Meigs JB,etal.Diabetes mellitus and risk of developing Alzheimer disease:results from the Framinggham study〔J〕.Arch Eurol,2006;63:1151-5.

8 Kopf D，F(xiàn)rolich L.Risk of Alzheimers' disease in diabetic patients:a systematic review of prospective trails〔J〕.Alzheimers Dis,2009;16:677-85.

9 Suzanne M,de la Monte,Ming Tong.Brain metabolic dysfunction at the core of Alzheimer's disease〔J〕.Biochem Pharmacol,2014;88(4):548-59.

10 武月萍，田金洲.胰島素抵抗與阿爾茨海默病〔J〕.中國老年學雜志,2005;25(3):348-50.

11 趙 虹,駱慶和,殷 明.氧化應激與阿爾茨海默病〔J〕.中國老年學雜志,2013;33(8):4090-3.

12 夏文清，黃 艷，周 煒，等.糖尿病與阿爾茨海默病的關系〔J〕.中國糖尿病雜志，2013;21(9)：859-61.

13 Iqbal K,Liu F,Gong CX,etal.Mechanisms oftauinduced neurodegeneration〔J〕.Acta Neuropathol,2009;118:53-69.

14 Inestrosa NC,Gedoy JA.Pemxisome prolife rato r-activated receptor gamma is expressed in hippocampal neuro nsand its activation prevents beta-amyloid neurodegeneration:role of writ signaling〔J〕.Exp Cell Res,2005;304(1):91.

15 張玉霖，歐陽昌漢，吳基良，等.羅格列酮對散發(fā)性老年癡呆模型大鼠認知功能的影響〔J〕.咸寧學院學報，2008；22(2)：96-9.

16 周 翔,魏倩萍.糖尿病與阿爾茨海默病相關性的研究進展〔J〕.檢驗醫(yī)學與臨床,2010;7(16):1770-2.

17 姜 騰,胡蜀紅,楊 雁.吡格列酮改善2型糖尿病大鼠腦內(nèi)胰島素抵抗以及阿爾茨海默病樣tau蛋白磷酸化〔J〕.華中科技大學學報,2013;42(2):137-42.

18 楊 雁，張曉潔，王玉萍，等.噻唑烷二酮通過Wnt通路改善2型糖尿病大鼠海馬阿爾茨海默病樣病變〔J〕.中國病理生理雜志，2010;26(12)：2421-7.

19 Freiherr J,Hallschmid M,Frey WH,etal.Intranasal insulin as a treatment for Alzheimer's disease:a review of basic research and clinical evidence〔J〕.CNS Drugs,2013;27(7):505-14.

20 楊 雁，馬德琳，王玉萍，等.鼻腔滴入胰島素改善2型糖尿病大鼠海馬阿爾茨海默病樣改變〔J〕.中國病理生理雜志，2010;29(1)：56-61.

21 D'Amico M,Di Filippo C,Marfella R,etal.Long-term inhibition of dipeptidyl peptidase-4 in Alzheimer's prone mice〔J〕.Exp Gerontol，2010;45(3):202-7.

22 Kosaraju J,Murthy V,Khatwal RB,etal.Vildagliptin:an antidiabetes agent ameliorates cognitive deficits and pathology observed instreptozotocin-induced Alzheimer's disease〔J〕.J Pharm Pharmacol,2013;65(12):1773-84.

23 Talbot K.Brain insulin resistance in Alzheimer's disease and its potential treatment with GLP1 analogs〔J〕.Neurodeg Dis Manag,2014;4(1):31-40.

24 梁麗娜，戰(zhàn)麗彬，胡守玉，等.滋補脾陰法對脾陰虛糖尿病大鼠腦組織β淀粉樣蛋白及胰島素降解酶的調(diào)節(jié)作用〔J〕.中醫(yī)研究，2013;15(9)：2021-7.

25 黃 濤，唐 瑛，鄒 瑞，等.黨參水煎提取物對化學藥品誘導小鼠學習記憶障礙的影響〔J〕.華南國防醫(yī)學雜志，2007;21(2)：10-2.

26 王 健，李 麗，曹 娟，等.紅景天對AD 大鼠空間學習記憶能力及海馬組織CAT、GSH- Px的影響〔J〕.中國中醫(yī)急癥，2008;17(12)：1725-6.

27 呂俊華，黃 豐，劉月麗，等.人參皂苷Rg1 對LPS 誘導的SK-NSH細胞株腦啡肽酶表達的影響〔J〕.中藥材，2005;28(2)：117-9.

28 陳超杰，張文生.三七治療阿爾茨海默氏病的研究進展〔J〕.時珍國醫(yī)國藥，2008;19(7)：1559-64.

29 金 虹.治療老年癡呆中藥對乙酰膽堿酯酶的體外抑制作用研究〔J〕.時珍國醫(yī)國藥，2006;17(12)：2410-1.

30 梁健芬，覃 翠.中醫(yī)藥治療阿爾茨海默病進展〔J〕.山東中醫(yī)雜志,2010;29(8):576-8.

〔2015-12-29修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

上海市中醫(yī)臨床重點實驗室(14DZ2273200)；上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃項目(ZYSNXD-CC-YJXYY)

陸 灝(1969-)，男，博士生導師，主任醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌疾病研究。

耿艷娜(1989-)，女，碩士，醫(yī)師，主要從事中醫(yī)糖尿病臨床研究。

R587.1；R749.1

A

1005-9202(2017)08-2063-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.08.107

1 上海中醫(yī)藥大學針灸推拿學院