李成博 李 敏 于 寧 高雅然 高燕軍

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000)

睡眠障礙與腦卒中發(fā)病關(guān)系研究進展

李成博 李 敏 于 寧 高雅然1高燕軍

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000)

睡眠障礙；腦卒中

正常的睡眠分為非快速眼動(NREM)睡眠期和快速眼動(REM)睡眠期，正常睡眠中兩期規(guī)律交替出現(xiàn)。睡眠開始時先出現(xiàn)的是NREM睡眠1期，隨著睡眠程度的加深，逐漸進入NREM睡眠2、3、4期，在80～100 min時進入REM睡眠期，由REM睡眠期和NREM睡眠期組成一個睡眠周期。環(huán)境、藥物、睡前狀態(tài)等外源性因素及自身疾病、精神心理因素等內(nèi)源性因素導(dǎo)致睡眠障礙〔1〕。本文將就睡眠呼吸紊亂(SDB)、失眠等幾種臨床相對常見類型的睡眠障礙與腦卒中間的關(guān)系及其相關(guān)機制展開綜述。

1 SDB與腦卒中

中國腦卒中一級預(yù)防指南2010版中，已把SDB列為可干預(yù)的腦卒中危險因素之一〔2〕。SDB包括習(xí)慣性打鼾、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)及中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(CSAHS)。世界各地的中年人中OSAHS的發(fā)病率從4%～28%不等〔3〕。而一項涉及29個研究的Meta分析則顯示，高達72%的腦卒中患者患有OSAHS〔4〕。

OSAHS患者在呼吸暫停過程中伴有間歇性低氧、血壓波動及腦血流量的改變，可直接導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生。其可能的機制如下：(1)低氧：間歇性低氧可促進多種炎癥相關(guān)因子的釋放，引起氧化應(yīng)激，致使血管內(nèi)皮損傷，進而導(dǎo)致動脈粥樣硬化及血栓形成。①間斷低氧及睡眠中呼吸暫?？蓪?dǎo)致動脈粥樣硬化〔5〕。在OSAHS相關(guān)的低氧過程中，一氧化氮(NO)合成降低，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷；而機體頻繁經(jīng)歷缺氧-復(fù)氧-再灌注，又可促使活性氧(ROS)產(chǎn)生增多，而ROS可導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇沉積在血管壁，脂質(zhì)沉積于內(nèi)膜下造成動脈硬化〔6〕。間斷低氧同時導(dǎo)致多種炎癥相關(guān)因子水平升高，如炎性細胞因子白細胞介素(IL)-6、IL- 8、腫瘤壞死因子(TNF)-α、可溶性CD40受體，可溶性P-選擇素〔7〕、血淀粉酶-A〔8〕、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等。這些炎癥相關(guān)因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，進而促進動脈粥樣硬化形成。②低氧促進血栓形成。在氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等相關(guān)機制作用下，血管內(nèi)皮損傷，擾亂正常的抗凝與促凝平衡。有研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，OSAHS患者纖維蛋白溶解酶原激活物的抑制因子(PAI)-1活性較高，而組織型纖維蛋白溶解酶原激活物(t-PA)活性則較低〔9〕。同時，隨著OSAHS嚴重程度的增加，血小板平均體積(MPV)也成比例地增加，而OSAHS患者中，MPV水平較高的患者心血管疾病患病率也較高〔10〕。血小板體積的增加與血小板活性的增加密切相關(guān)。此外，長期慢性低氧還可促進促紅細胞生成素分泌，導(dǎo)致紅細胞數(shù)增加，變形能力減低，血液黏稠度增加，進而促進血栓形成。(2)血壓波動:呼吸暫停時血壓波動劇烈,收縮壓的升高幅度明顯大于舒張壓的升高幅度〔11〕。在呼吸暫停過程中，反復(fù)出現(xiàn)的低氧血癥和高碳酸血癥及胸腔負壓增大,化學(xué)感受器受到刺激,導(dǎo)致交感神經(jīng)活性增強,腎素、血管緊張素、兒茶酚胺和內(nèi)皮素等血管活性物質(zhì)分泌增多,導(dǎo)致血壓出現(xiàn)劇烈波動，尤其體現(xiàn)在清晨高血壓上〔3，12〕。(3)腦血流量的改變:OSAHS可導(dǎo)致腦血流量減少及腦血管自我調(diào)節(jié)能力的減退。經(jīng)顱多普勒已經(jīng)證實呼吸暫停過程中伴有大腦中動脈供血區(qū)血流速度的下降〔13〕。另一項研究則通過應(yīng)用近紅外線光譜技術(shù)表明在腦卒中患者睡眠呼吸暫停過程中，與其健側(cè)相比，病變側(cè)腦血流量波動減少，而OSAHS與CSAHS相比，對腦血流量的影響更大〔14〕。同時，睡眠中呼吸暫停時，反復(fù)抵抗咽部阻力，使胸內(nèi)壓水平接近-65 mmHg，從而使心臟后負荷增加，減少心輸出量，進而導(dǎo)致腦血流量減少〔3〕。此外，OSAHS患者清醒時也伴有腦血流量的減少及血管舒縮反應(yīng)性下降〔13〕。這些機制可能導(dǎo)致腦部小血管及腦白質(zhì)病變，從而引起腦組織損傷，甚至永久性的腦結(jié)構(gòu)改變。OSAHS與高血壓、糖尿病、肥胖等密切相關(guān)，進而間接導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生。OSAHS與高血壓的相關(guān)性已得到廣泛證實，一些研究表明，40%的OSAHS患者患有高血壓，而30%～40%的高血壓患者則患有OSAHS〔3〕。OSAHS可增加胰島素抵抗，還與瘦素水平的改變相關(guān)。一方面，OSAHS通過增加胰島素抵抗和皮質(zhì)醇水平與2型糖尿病相關(guān)〔15〕。而未經(jīng)治療的OSAHS會抵抗瘦素的代謝作用，促進體重增加及肥胖。另一方面，胰島素抵抗可能是動脈粥樣硬化性腦梗死的危險因素，且胰島素抵抗與神經(jīng)功能缺損的嚴重程度有關(guān)〔16〕。同時，研究發(fā)現(xiàn)腦梗死患者的血清瘦素水平明顯高于對照組，這進一步證明腦卒中患者中的高瘦素水平可能是腦梗死發(fā)病的獨立危險因素〔17〕。此外,OSAHS還可能與卵圓孔未閉及心律失常有關(guān)，從而增加心源性腦栓塞的風(fēng)險〔18〕。

腦卒中也可能導(dǎo)致睡眠呼吸障礙。與一般人群相比，腦卒中患者有較高的OSAHS發(fā)病率，同時，CSAHS也是急性腦卒中患者不良預(yù)后的一種表現(xiàn)。CSAHS在腦卒中急性期發(fā)病率較高，而在慢性期其發(fā)病率有降低的趨勢〔19〕。CSAHS的發(fā)生可能與位于腦干的呼吸中樞受損及可能引起呼吸肌(上呼吸道肌肉、肋間肌、膈肌)癱瘓的額葉、基底節(jié)、內(nèi)囊等部位的腦組織損傷有關(guān)〔20〕。一項關(guān)于腦卒中患者睡眠呼吸暫停發(fā)病率的Meta分析顯示，可能與腦卒中患者SDB發(fā)病率有關(guān)的因素〔病人是否住院治療、是否接受康復(fù)訓(xùn)練、受試者的排除標準、測試方法、計分方法、腦卒中的類型、性別、年齡及體質(zhì)指數(shù)(BMI)值等〕中，只有男性性別及復(fù)發(fā)性腦卒中與較高的SDB發(fā)病率有關(guān)〔4〕。而另一項研究則顯示在腦卒中的急性期，有23.1%的腦卒中患者存在位置性睡眠呼吸暫停(由于大部分病人在檢測時間內(nèi)都保持仰臥位，該比例可能低估了實際值)，而仰臥位睡眠可加重腦卒中患者OSAHS的嚴重程度〔21〕。

2 失眠與腦卒中

睡眠時間與血管疾病間存在“U”形關(guān)系，短睡眠(<6 h的睡眠)與糖尿病、肥胖、高血壓、冠狀動脈疾病相關(guān)；長睡眠(>9 h的睡眠)與腦卒中及冠狀動脈性疾病相關(guān)〔18〕。一項涉及15個前瞻性研究的Meta分析顯示，長睡眠或短睡眠都提示與缺血性腦卒中有關(guān)〔22〕。失眠可通過增加交感神經(jīng)興奮性，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸進而增加皮質(zhì)醇水平等機制導(dǎo)致血管性疾病〔23〕。20%～56%的腦卒中患者有失眠的問題〔20〕。失眠與腦組織本身受損相關(guān)，主要與丘腦和腦干受損相關(guān)。其與右側(cè)大腦半球受損的相關(guān)性尚不十分明確〔24〕。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)有經(jīng)過或不經(jīng)過丘腦的膽堿能神經(jīng)元和單胺能神經(jīng)元的兩條通路。單胺能神經(jīng)元主要包括去甲腎上腺素能神經(jīng)元群、5-羥色胺能神經(jīng)元群、多巴胺能A10細胞群、組胺能神經(jīng)元群和含黑色素聚集激素(MCH)的神經(jīng)元及含乙酰膽堿(ACh)或γ-氨基丁酸(GABA)的神經(jīng)元。而含有抑制性神經(jīng)遞質(zhì)促生長激素神經(jīng)肽(Gal)和γ-GABA的下丘腦視前區(qū)則能夠廣泛抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活通路。腦卒中時，病變累及相應(yīng)部位,損傷相應(yīng)通路則出現(xiàn)嗜睡或者失眠〔25〕。近年來研究表明，食欲素與睡眠覺醒密切相關(guān)。機體可能通過上調(diào)體內(nèi)食欲素的水平來維持其覺醒狀態(tài)。對于急性腦梗死患者而言，機體對抗應(yīng)急事件的能力降低，食欲素原表達增高，最終導(dǎo)致患者維持在高水平的覺醒狀態(tài)〔26〕。此外，腦卒中時，大量腦細胞發(fā)生不可逆的損害，釋放大量氨基酸等毒性物質(zhì)，毒性物質(zhì)干擾網(wǎng)狀系統(tǒng)，影響睡眠覺醒機制，最終也可導(dǎo)致患者維持在高水平的覺醒狀態(tài)。急性腦卒中后患者出現(xiàn)的焦慮、悲觀、敵對等消極負面情緒及住院治療，腦卒中本身的并發(fā)癥、監(jiān)護、藥物治療等也可對睡眠產(chǎn)生影響〔20〕。

3 晝夜節(jié)律異常與腦卒中

晝夜節(jié)律是指接近24 h的周期性生物和生理過程。睡眠-覺醒周期、體溫、血壓、神經(jīng)內(nèi)分泌激素的釋放具有明顯的晝夜節(jié)律性。成年人晝夜節(jié)律異常多由于輪班工作，而長期的輪班工作可增加肥胖、高血壓、糖尿病、心血管疾病的風(fēng)險及各種原因的死亡率，但是否會增加腦卒中的風(fēng)險仍存在爭議〔18〕。一項8 000多名女護士參加的關(guān)于護士身體健康的隊列研究顯示，在控制其他危險因素后，每輪班工作5年，可增加4%的腦卒中風(fēng)險〔27〕。這可能主要與其睡眠中血壓的晝夜節(jié)律性異常有關(guān)。正常24 h的動態(tài)血壓變化表現(xiàn)為杓型，即日間有兩個高峰，分別在上午9點和下午7點，而血壓最低點則出現(xiàn)在夜間睡眠中。前瞻性研究表明，非杓型的血壓波動增加了相關(guān)靶器官損害的風(fēng)險，包括：左心室肥大，心肌梗死，充血性心力衰竭，血管性癡呆和腦卒中。非典型的杓型血壓波動與腦卒中及死亡率有關(guān)〔18〕。一項4 000人的研究數(shù)據(jù)表明，遲發(fā)或是缺少夜間血壓下降將增加全原因死亡率〔28〕。位于下丘腦的視交叉上核可對自身的晝夜節(jié)律進行自我調(diào)節(jié)，當腦卒中病變累及該部位時可出現(xiàn)晝夜節(jié)律的異?！?6〕。腦卒中患者晝夜節(jié)律的異常主要表現(xiàn)為血壓的“杓型”節(jié)律的異常。在對急性腦卒中患者持續(xù)動態(tài)血壓檢測中發(fā)現(xiàn)，非杓型及反杓型血壓波動的患者各占30%和58%〔29〕。急性腦卒中患者夜間血壓不下降可能與腦卒中病變累及血壓自主調(diào)節(jié)區(qū)特別是島葉皮質(zhì)，導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，腎上腺素、去甲腎上腺素分泌增加及住院治療產(chǎn)生心理壓力有關(guān)〔29,30〕。

4 睡眠相關(guān)運動障礙和腦卒中

與SDB和失眠相比，人們對睡眠相運動障礙與腦卒中風(fēng)險的相關(guān)性關(guān)注較少。不寧腿綜合征(RLS)和周期性肢體運動(PLMs)引起腦卒中的證據(jù)還不充分。有研究表明，在均衡了年齡、性別及其他腦卒中危險因素后，RLS患者與正常人相比，有更高的腦卒中發(fā)病率，但差異不顯著〔31〕。這可能與反復(fù)的交感神經(jīng)興奮及相關(guān)的血壓和心率的驟增有關(guān)。同時，急性腦卒中可導(dǎo)致新發(fā)的RLS和PLMs或原有的RLS惡化〔32〕。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)在腦卒中后1個月內(nèi)有12%的患者有RLS癥狀〔33〕。這可能與基底節(jié)、放射冠、腦橋及錐體束等部位損傷有關(guān)。綜上，睡眠障礙與腦卒中具有高度相關(guān)性，睡眠障礙可通過多種直接或間接的機制導(dǎo)致腦卒中，而腦卒中又可導(dǎo)致睡眠障礙的發(fā)生，或使原有的睡眠障礙進一步加重，兩者互為因果。未來的研究應(yīng)側(cè)重于從神經(jīng)生理學(xué)、細胞學(xué)、分子學(xué)水平研究睡眠障礙的發(fā)病機制，需要較多大樣本的臨床實驗進一步證實各種類型的睡眠障礙與腦卒中發(fā)病的相關(guān)性。應(yīng)對公眾特別是醫(yī)務(wù)工作者進行教育，加強其對睡眠障礙的認識與干預(yù)，進而降低腦卒中風(fēng)險，并改善其預(yù)后。

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〔2015-12-19修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

高燕軍(1958-)，男，主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究。

李成博(1990-)，女，碩士，住院醫(yī)師，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究。

R743

A

1005-9202(2017)08-2057-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.08.105

1 河北省人民醫(yī)院