羅志榮 韓小晶 邵水金 蔡 昊 國(guó)海東

(上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖教研室，上海 201203)

·綜 述·

Hippo-YAP信號(hào)通路在心臟發(fā)育和心肌再生中的作用

羅志榮 韓小晶 邵水金 蔡 昊 國(guó)海東

(上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖教研室，上海 201203)

Hippo信號(hào)通路；YAP；心臟發(fā)育；心肌梗死

心臟是哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育過(guò)程中最先形成的器官，也是機(jī)體內(nèi)最重要的器官之一，其發(fā)育及分化過(guò)程中受到多種信號(hào)通路的協(xié)同調(diào)控。近年來(lái)，Hippo信號(hào)通路作為一種在進(jìn)化過(guò)程中非常保守的細(xì)胞抑制生長(zhǎng)性信號(hào)通路，在心臟發(fā)育和心肌梗死后心臟修復(fù)方面受到重視，成為研究的熱點(diǎn)之一。

1 Hippo-YAP信號(hào)通路

細(xì)胞的增殖、遷移及凋亡等是人體重要的生理與病理過(guò)程，對(duì)機(jī)體的功能發(fā)揮重要的調(diào)控作用。Hippo信號(hào)通路是多細(xì)胞動(dòng)物體內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡的主要信號(hào)通路之一。Hippo信號(hào)通路最初在果蠅功能基因篩選中被發(fā)現(xiàn)，是由一系列蛋白激酶及轉(zhuǎn)錄共激活因子所組成的激酶鏈，可抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔1,2〕，并且在胚胎發(fā)育和組織器官的形成過(guò)程中具有重要的作用〔3〕。在哺乳動(dòng)物中，也存在著類似的信號(hào)通路。Hippo通路主要由上游信號(hào)分子( Fat、FRMD、NF2、KIBRA等)、核心激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)鏈和下游調(diào)節(jié)因子(TEAD1/4、Wbp-2、RASSF、Ajuba)等三部分組成〔4〕，其核心成分則由MST1/2及它的共因子SAV、LATS1/2和它的調(diào)節(jié)蛋白Mob1、效應(yīng)器Yes相關(guān)蛋白(YAP)以及它的類似物TAZ組成。這些分子結(jié)構(gòu)彼此間相互作用，構(gòu)成哺乳動(dòng)物細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過(guò)平衡細(xì)胞增殖和凋亡，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育。MST1/2作為蛋白激酶可以與其共因子SAV作用，并磷酸化下游的LATS蛋白，LATS蛋白繼而可使YAP /TAZ磷酸化，磷酸化的YAP和TAZ可與胞漿中14-3-3蛋白結(jié)合而停留在細(xì)胞質(zhì)中，不能進(jìn)入細(xì)胞核，并被蛋白酶體系統(tǒng)降解，從而限制了YAP/TAZ促增殖和抗凋亡的功能。當(dāng)Hippo信號(hào)通路被阻斷或失活，YAP/TAZ 則發(fā)生去磷酸化，進(jìn)而轉(zhuǎn)位入核，并與TEAD 等下游調(diào)節(jié)因子相結(jié)合，促進(jìn)下游靶基因的表達(dá)，從而發(fā)揮促增殖和抗凋亡活性〔5〕。

YAP是一種多功能細(xì)胞內(nèi)連接蛋白和轉(zhuǎn)錄共激活因子〔6〕，也是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與非受體型蛋白酪氨酸激酶YES1 結(jié)合的蛋白，并在Hippo 信號(hào)通路中起中心樞紐作用。YAP由WW 結(jié)構(gòu)域、SH3 綁定基序、14-3-3 蛋白結(jié)合位點(diǎn)、羧基末端的PDZ 綁定基序、氨基末端的富脯氨酸結(jié)構(gòu)域及位于轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)上的CC 結(jié)構(gòu)域組成〔7〕。YAP 有兩個(gè)剪切異構(gòu)體，根據(jù)所含WW結(jié)構(gòu)域的數(shù)目可將其分為YAP1(含有一個(gè)WW 結(jié)構(gòu)域)和YAP2(含有兩個(gè)WW 結(jié)構(gòu)域)，且YAP2比YAP1具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性，但這兩種亞型之間的轉(zhuǎn)換調(diào)控機(jī)制目前尚不清楚。YAP 作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄共激活因子，具有很強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄活性，但它不能直接與DNA結(jié)合，只能通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子相互作用被帶到啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)揮作用，可以與其相結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子有TEAD 家族、RUNX1/2 、Smad1 等，但其激活機(jī)制目前尚不清楚〔8〕。YAP的活性和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的攝動(dòng)有高度敏感性，并通過(guò)α輔肌動(dòng)蛋白和血管動(dòng)蛋白被調(diào)節(jié)，形成YAP-14-3-3蛋白磷酸化復(fù)合物，從而抑制細(xì)胞的增殖〔9〕。

TAZ最初作為14-3-3 結(jié)合蛋白被發(fā)現(xiàn)，是YAP的類似物。其磷酸化后可以與14-3-3 蛋白結(jié)合而移出細(xì)胞核。在序列上，TAZ與YAP 約有50%的同源性，但在功能上與YAP 類似，TAZ也高度依賴TEAD 家族轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性。但TAZ 和YAP 通過(guò)某些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮不同的功能，如Smad2/3和Pax3等〔8〕。

研究表明，具有30多個(gè)組件的Hippo信號(hào)通路是由內(nèi)在的細(xì)胞機(jī)制調(diào)控的，例如細(xì)胞極性、細(xì)胞-細(xì)胞接觸和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架以及一系列的信號(hào)，包括細(xì)胞能量狀態(tài)和通過(guò)G蛋白耦聯(lián)受體起作用的激素信號(hào)等。目前，這些調(diào)控信號(hào)如何激活其下游蛋白MST1/2尚未完全闡明〔10〕。

2 Hippo-YAP 信號(hào)通路與心臟發(fā)育

心血管疾病，尤其是缺血性心肌病導(dǎo)致心肌細(xì)胞的丟失，最終引起心力衰竭，成為世界范圍內(nèi)的主要致死原因之一。常規(guī)治療心臟疾病的方法，由于不能彌補(bǔ)心肌細(xì)胞的缺失而療效有限。過(guò)去十多年里，人們?cè)诟杉?xì)胞療法對(duì)心臟損傷的修復(fù)研究中花費(fèi)了大量的精力和資源〔11～13 〕。所以，如何補(bǔ)充新的心肌細(xì)胞對(duì)受損心臟的修復(fù)至關(guān)重要。早期實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Hippo信號(hào)通路在胚胎發(fā)育和組織器官的形成過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用〔3〕。而在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，對(duì)器官發(fā)育大小的精確控制至關(guān)重要。YAP被認(rèn)為是促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡的一種蛋白。近年來(lái)，關(guān)于Hippo-YAP信號(hào)通路在心臟發(fā)育中作用的研究越來(lái)越多。已證明YAP激活可以調(diào)控胚胎期心臟的發(fā)育〔14～16〕，促進(jìn)新生和成年心肌細(xì)胞的增殖〔16～19〕及新生小鼠心臟的再生能力〔18,20〕。

2.1 Hippo-YAP信號(hào)通路調(diào)控胚胎期心臟發(fā)育 Hippo-YAP 信號(hào)通路可調(diào)節(jié)胚胎心臟的發(fā)育和心肌細(xì)胞的增殖〔14,15,21〕。Xin等〔14〕研究表明，YAP在小鼠胚胎期心臟發(fā)育中極其重要，有絲分裂細(xì)胞中存在磷酸化組蛋白H3(PH3)，研究者們通過(guò)PH3免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)胚胎心臟YAP敲除小鼠與同窩對(duì)照小鼠相比心肌細(xì)胞增殖減少。在心臟發(fā)育早期通過(guò)Tnnt2 Cre，使小鼠胚胎心臟YAP失活，阻礙了胚胎心肌細(xì)胞的增殖，造成胚胎心肌發(fā)育不全和胚胎死亡〔17,22〕。YAP缺乏小鼠會(huì)導(dǎo)致卵黃囊血管、尿囊附件缺失以及胚軸延長(zhǎng)等，最終導(dǎo)致小鼠在胚胎期死亡〔23〕。相反，過(guò)表達(dá)胚胎心臟中組成型活性形式Y(jié)AP，可以增加胚胎心肌細(xì)胞數(shù)量和心臟的體積。YAP通過(guò)激活心肌細(xì)胞中胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)通路，導(dǎo)致糖原合成酶激酶-3失活，進(jìn)而引起β-連環(huán)蛋白(β-catenin)含量的增高，β-catenin是心臟生長(zhǎng)的正調(diào)節(jié)因子，從而促進(jìn)心臟的生長(zhǎng)〔14〕。

為了研究YAP在心臟組織中表達(dá)的特點(diǎn)，von Gise等〔16〕分離了胎鼠、新生小鼠及成年小鼠的心肌細(xì)胞及非心肌細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在心臟發(fā)育的不同階段，心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞中都有YAP1的表達(dá)，且心臟中YAP1蛋白含量隨年齡的增長(zhǎng)呈逐漸減少的趨勢(shì)。實(shí)驗(yàn)還證明了YAP1在維持正常心肌細(xì)胞增殖方面起著至關(guān)重要的作用，激活YAP1能促進(jìn)胚胎及出生后心肌細(xì)胞的增殖。del Re等〔17〕也發(fā)現(xiàn)小鼠胚胎心肌細(xì)胞中YAP1特異性失活會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡、纖維化、擴(kuò)張型心肌病和過(guò)早死亡等。

MicroRNA簇miR302-367可抑制Mst1、Lats和Mob1b mRNA的表達(dá)，促進(jìn)YAP入核以及心肌細(xì)胞的增殖〔23〕。這些miRNA在胚胎期表達(dá)達(dá)到峰值，出生后及成年階段不表達(dá)，表明其在心臟發(fā)育早期對(duì)心肌細(xì)胞增殖的重要性。

Tbx5作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，被認(rèn)為是胚胎心臟發(fā)育的調(diào)節(jié)器之一，Tbx5可以被YAP/TAZ共激活，這表明Hippo信號(hào)通路可能參與早期心臟的發(fā)育〔24〕。

這些研究結(jié)果表明，在心臟早期發(fā)育過(guò)程中Hippo信號(hào)通路組件的重要性及YAP活性的平衡對(duì)正常心臟形成的意義。Hippo-YAP信號(hào)通路在胚胎期心臟的發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。

2.2 Hippo-YAP信號(hào)通路參與新生期心臟發(fā)育 新生小鼠在心尖切除術(shù)或心肌梗死后，心臟仍具有強(qiáng)大的再生能力〔25,26〕。新生小鼠心臟的再生程度類似于斑馬魚，可以再生出不同的組織〔22,27〕。為了研究YAP與新生小鼠心臟的關(guān)系，Xin等〔18〕對(duì)出生2 d后對(duì)照組和YAP基因敲除小鼠的心臟行冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎(LAD)，結(jié)果顯示對(duì)照組小鼠心臟在28 d得到完全的再生，僅有一個(gè)小的疤痕，并在結(jié)扎的遠(yuǎn)端出現(xiàn)正常的心肌組織；而YAP基因敲除小鼠在梗死后，整個(gè)左室游離壁上，出現(xiàn)廣泛的纖維化梗死區(qū)，正常心肌數(shù)量顯著減少，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示YAP缺失會(huì)影響新生小鼠心臟的再生能力。

然而，小鼠出生1 w后，心臟便喪失了再生能力〔25,26〕。為了研究是否可以通過(guò)激活YAP表達(dá)來(lái)延長(zhǎng)心臟再生時(shí)間，Xin等〔18〕分別對(duì)出生7 d的YAPS112A轉(zhuǎn)基因小鼠和WT小鼠行LAD手術(shù)，結(jié)扎后21 d WT小鼠心臟出現(xiàn)一個(gè)較大的疤痕組織，正常心肌組織缺失，并出現(xiàn)心室擴(kuò)張；而YAPS112A轉(zhuǎn)基因小鼠的心臟明顯再生，幾乎沒有疤痕組織。結(jié)果顯示激活YAP能增強(qiáng)新生小鼠心臟的再生。Novoyatleva等〔28〕發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子相關(guān)弱凋亡誘導(dǎo)因子(TWEAK)是新生期心肌細(xì)胞增殖的正性調(diào)控因子。大鼠心肌細(xì)胞經(jīng)TWEAK刺激后，DNA合成增加，增殖標(biāo)記物細(xì)胞周期蛋白D2和Ki67表達(dá)提高，細(xì)胞周期抑制蛋白p27KIP1的水平下調(diào)，更重要的是TWEAK的刺激會(huì)引起細(xì)胞有絲分裂增加，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞數(shù)量的增加。在培養(yǎng)的心肌細(xì)胞內(nèi)，應(yīng)用腺病毒表達(dá)系統(tǒng)，可上調(diào)YAP的活性及增加Ki-67、磷酸化組蛋白H3、Brdu的陽(yáng)性表達(dá)〔14,16,17〕。最近，Yang等〔29〕發(fā)現(xiàn)，YAP可通過(guò)調(diào)控新生心肌細(xì)胞中miR-206的表達(dá)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大和抑制心肌細(xì)胞凋亡，而過(guò)表達(dá)叉頭蛋白(FOX)P1可以削弱miR-206介導(dǎo)的心肌肥大和細(xì)胞存活，提示FOXP1是miR-206的功能性靶點(diǎn)。因此，YAP可通過(guò)沉默POXP1增加miR-206的表達(dá)，從而在調(diào)節(jié)肥大和存活中發(fā)揮重要作用。又有研究表明Pi3kcb連接Hippo-YAP和Pi3k-AKT信號(hào)通路，體內(nèi)Pik3cb過(guò)表達(dá)可激活A(yù)KT并誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的增殖〔30〕。

2.3 Hippo-YAP信號(hào)通路調(diào)控成年心肌細(xì)胞的增殖 成年哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞在出生后不久便永久性地退出了細(xì)胞周期〔31,32〕。成年小鼠心臟中YAP的特異性激活可刺激心肌細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖，并且對(duì)心臟的功能不會(huì)產(chǎn)生有害的影響〔19〕。也有研究表明Hippo-YAP信號(hào)通路與其他信號(hào)通路(胰島素樣生長(zhǎng)因子、Wnt信號(hào)通路)之間的“串話”，可刺激細(xì)胞周期基因的表達(dá)，促進(jìn)心臟的生長(zhǎng)〔14〕。最近的研究發(fā)現(xiàn)，成年心肌細(xì)胞Tbx20過(guò)表達(dá)可激活Hippo-YAP信號(hào)通路，降低YAP的磷酸化，從而促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖〔33〕。體內(nèi)活性YAP的異位表達(dá)也能促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖，這并不局限于新生心肌細(xì)胞〔16,18,19〕，條件性敲除成年小鼠心臟SAV1可增加YAP的活化，從而促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖〔20〕，進(jìn)一步證明了Hippo-YAP信號(hào)通路調(diào)控成年心肌細(xì)胞的更新。α-連環(huán)蛋白通過(guò)調(diào)節(jié)YAP活性控制細(xì)胞的增殖，出生后特異性的敲除小鼠α-連環(huán)蛋白可提高成年心肌細(xì)胞的增殖〔34〕。

3 Hippo-YAP信號(hào)通路參與心肌損傷修復(fù)

心肌梗死造成數(shù)十億心肌細(xì)胞的損失，盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和外科手術(shù)水平有所提高，但梗死后由于心肌細(xì)胞的缺失會(huì)降低心臟的泵血功能，甚至?xí)鹦呐K衰竭。導(dǎo)致這一現(xiàn)象的根本原因是心肌細(xì)胞無(wú)法增殖或增殖的程度十分低下，關(guān)于心肌梗死治療的研究，目前包括干細(xì)胞移植、刺激心肌細(xì)胞增殖和成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化等多種治療手段，而通過(guò)刺激心肌細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期來(lái)增加心肌細(xì)胞數(shù)是其中較有潛力的研究方向。

YAP作為轉(zhuǎn)錄共激活因子，可以與轉(zhuǎn)錄因子(尤其是TEAD12)結(jié)合，從而激活細(xì)胞周期的表達(dá)，促進(jìn)器官的發(fā)育和細(xì)胞的增殖。YAP的表達(dá)受到嚴(yán)格的控制，過(guò)表達(dá)會(huì)造成組織的過(guò)生長(zhǎng)和腫瘤，表達(dá)不足則會(huì)造成組織的發(fā)育不全〔35〕。斑馬魚和新生小鼠心臟的再生與受損組織心肌細(xì)胞增殖系統(tǒng)的全面激活有關(guān)〔26,36,37〕。Xin等〔18〕通過(guò)氯化三苯四氮唑(TTC)染色顯示結(jié)扎后心臟缺血區(qū)域，發(fā)現(xiàn)YAP轉(zhuǎn)基因小鼠和WT小鼠心臟都出現(xiàn)不同程度的心肌梗死，而YAP轉(zhuǎn)基因小鼠心臟的損傷程度則為輕度到中度。轉(zhuǎn)基因小鼠和WT小鼠相比，心肌梗死后纖維化疤痕較小。結(jié)果表明，YAP的過(guò)表達(dá)降低了心臟的損傷程度。對(duì)心功能進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，結(jié)扎7 d后小鼠的射血分?jǐn)?shù)(EF)和短縮分?jǐn)?shù)(FS)，相比結(jié)扎前都有所下降，但 YAP轉(zhuǎn)基因小鼠EF和FS高于WT小鼠，梗死后21 d YAP轉(zhuǎn)基因小鼠的心臟功能也明顯高于WT小鼠。以上表明梗死后心肌細(xì)胞中YAP的表達(dá)能維持成年受損心臟的功能。Li等〔32〕也證明了心肌梗死后YAP 的激活能維持心臟的功能和減少梗死面積。他們用腺病毒亞型(AAV)9作為載體，將人YAP表達(dá)在成年小鼠心肌細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)成年小鼠心肌梗死后，AAV9:hYAP明顯提高了小鼠心臟的功能和存活率，AAV9:hYAP并沒有明顯降低胚胎心肌細(xì)胞的凋亡，而是促進(jìn)梗死后成年心肌細(xì)胞的再生，基因表達(dá)譜顯示AAV9:hYAP能夠刺激細(xì)胞周期基因的表達(dá)。YAP可以上調(diào)miR-206的表達(dá)，而心肌特異性過(guò)表達(dá)miR-206可誘導(dǎo)心肌肥大，并可保護(hù)缺血再灌注心臟損傷，抑制miR-206可加劇缺血再灌注導(dǎo)致的心肌損傷，說(shuō)明YAP可能通過(guò)調(diào)控miR-206參與心肌損傷后的保護(hù)作用〔29〕。更有研究表明通過(guò)激活Hippo信號(hào)通路缺陷的成年大鼠心臟內(nèi)源性YAP(心臟特異性SAV、LATS1/2缺失)可防止心肌梗死〔20〕。

盡管成年心肌細(xì)胞永久地退出細(xì)胞周期，心肌梗死后心臟再生能力十分有限，但增加YAP的表達(dá)或激活已存在的YAP有利于心肌損傷后的修復(fù)，這也為缺血性心肌病的治療提供了新的思路和參考。

4 展 望

心肌梗死后Hippo-YAP信號(hào)通路的激活可刺激心肌細(xì)胞增殖，維持心臟的功能和減少梗死面積，在心臟發(fā)育、心肌細(xì)胞增殖及心肌修復(fù)方面具有重要的作用。此外，有研究者認(rèn)為Hippo-YAP通路的基因突變或異常，可能與人類先天性心臟病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，對(duì)Hippo-YAP組件的分析，有利于人類先天性心血管疾病的診斷。因此，深入了解Hippo-YAP信號(hào)通路在心臟發(fā)育和再生中的作用機(jī)制，可為心肌梗死后的治療提供新的研究方向。

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〔2016-10-17修回〕

(編輯 李相軍)

國(guó)家自然科學(xué)基金(81673729)；上海市教育委員會(huì)科研創(chuàng)新項(xiàng)目(14YZ053)；上海市自然科學(xué)基金(16ZR1437300)

國(guó)海東(1981-)，男，博士，副研究員，碩士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)藥防治心腦血管疾病研究。

羅志榮(1991-)，女，碩士，主要從事中醫(yī)藥調(diào)控干細(xì)胞移植治療心肌梗死研究。

R329.1

A

1005-9202(2017)08-2052-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.08.103