陳 勇，陳祖舜，袁衛(wèi)平

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科，南寧 530000)

兩種方法治療第一、二肝門旁小肝癌的療效及影響因素分析

陳 勇，陳祖舜，袁衛(wèi)平

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科，南寧 530000)

目的 探討第一、二肝門旁原發(fā)性小肝癌在B超引導(dǎo)下行經(jīng)皮肝穿刺射頻(PRFA)聯(lián)合治療的療效及影響因素。方法 回顧性分析該院2008年1月至2012年6月腫瘤位于第一或第二肝門旁、≤5cm、臨床或病理證實為原發(fā)性肝癌行PRFA聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)或無水酒精注射術(shù)(PEI)治療的60例患者的資料。對患者術(shù)后療效進行隨訪，對預(yù)后影響因素進行單因素及Cox模型多因素分析。結(jié)果 76.7%患者術(shù)后天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)明顯升高，所有患者術(shù)后膽紅素均未見明顯升高，均無膽管狹窄、膽漏、肝膿腫，肝內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。甲胎蛋白(AFP)陽性患者轉(zhuǎn)陰率為72.1%。術(shù)后1個月復(fù)查CT/MRI得到第一、二肝門旁腫瘤完全消融率為91.8%(56/61)；術(shù)后1、3、5年無瘤生存率為81.7%、46.7%和33.3%；術(shù)后1、2、3、5年生存率為91.7%、80.0%、61.7%和34.9%；Cox模型多因素分析提示對患者術(shù)后生存率有影響的獨立因素為肝功能Child-Pugh分級、是否聯(lián)合TACE治療、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑。結(jié)論B超引導(dǎo)下行PRFA聯(lián)合TACE或PEI治療第一、二肝門旁小肝癌是可行且療效確切的治療方案。

小肝癌；肝門旁；導(dǎo)管消融術(shù)；經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)；無水酒精注射術(shù)

原發(fā)性肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，具有病死率高、進展快、易復(fù)發(fā)等特點。雖然手術(shù)切除已作為肝癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但臨床上僅有5%～20%的患者具備手術(shù)切除治愈的可能[1]。射頻消融自20世紀(jì)90年代后期應(yīng)用于臨床以來，經(jīng)過10多年的發(fā)展，以創(chuàng)傷小、效果確切、并發(fā)癥少、易于操作等優(yōu)勢，已成為非手術(shù)治療肝癌的重要手段之一，尤其在治療小肝癌上，其遠期療效能與手術(shù)治療相媲美[2]。對于第一、二肝門旁的小肝癌，腫瘤位于肝臟中央部位，手術(shù)切除難度大、創(chuàng)傷大、腫瘤切緣近、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后較差。目前臨床上常采用經(jīng)皮肝穿刺射頻(PRFA)治療作為主要的治療手段，但由于其位置特殊，大血管縱橫交錯且有膽管伴行，使術(shù)中風(fēng)險、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后腫瘤殘留率、復(fù)發(fā)率都較其他部位腫瘤要更高。筆者就本院2008年1月至2012年6月在B超引導(dǎo)下行PRFA聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)或無水酒精注射術(shù)(PEI)治療的60例第一、二肝門旁小肝癌患者的治療情況進行討論分析，相關(guān)結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2008年1月至2012年6月在B超引導(dǎo)下行PRFA聯(lián)合治療肝門旁小肝癌患者60例。選入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)臨床影像學(xué)或病理檢查證實為原發(fā)性肝癌，且無遠處臟器轉(zhuǎn)移；(2)肝門旁腫瘤定義為離第一或第二肝門區(qū)大血管(門靜脈、肝靜脈或下腔靜脈)距離小于或等于1cm的病灶；(3)多發(fā)腫瘤患者，腫瘤數(shù)目小于或等于3個且最大直徑小于或等于5cm。其中復(fù)發(fā)患者24例，無手術(shù)史患者36例；男53例，女7例；年齡30～78歲，平均49.87歲；44例患者有肝炎病史，36例患者有肝硬化；33例患者為單發(fā)腫瘤，24例患者有2個腫瘤，3例患者有3個腫瘤，其中1例患者第一、二肝門旁各1個腫瘤，其余患者肝門旁均只有1個腫瘤。總共有病灶90個，肝門旁病灶61個，其中21個病灶位于第一肝門旁，40個病灶位于第二肝門旁；肝門旁病灶直徑1.2～5.0cm,平均2.966cm，≤3cm的32個，>3cm的29個。術(shù)前甲胎蛋白(AFP)陰性(≤20ng/mL)患者17例，陽性(>20ng/mL)患者43例；32例患者術(shù)前聯(lián)合TACE治療，26例患者術(shù)中或術(shù)后聯(lián)合PEI治療，2例單純PRFA治療。術(shù)前41例患者肝功能Child-Pugh分級為A級，19例患者為B級，其中1例術(shù)前肝功能為B級患者，入院時肝功能為C級，經(jīng)護肝、補充清蛋白等支持治療后，肝功能改善為B級。

1.2 設(shè)備 日立二郎神彩超HIVISIONAvius：美國GELOGIQ9超聲儀；美國Valley公司生產(chǎn)Cool-tipTM系統(tǒng)，單束ACT2020、ACT2030射頻針，最大輸出功率200W,單次消融3～5cm，每次自動消融12min。

1.3 方法 根據(jù)患者彩超、CT或MRI檢查提示，評估患者病灶的大小、位置、毗鄰關(guān)系、穿刺路徑，而決定患者的具體的治療方案。(1)對于腫瘤較小，血供不豐富，與周圍血管毗鄰關(guān)系良好，術(shù)前評估行單純射頻治療可完全消融的患者，術(shù)前未聯(lián)合TACE治療：在B超引導(dǎo)下，經(jīng)導(dǎo)向器定位，盡量將電極針與血管保持平行或交錯進針，并靠近血管一側(cè)遠離膽管一側(cè)，避免直接損傷血管或膽管，并在消融范圍確保安全的條件下盡量靠近血管壁一側(cè)，以便能夠完全消融腫瘤。依次開動冷循環(huán)泵和射頻治療儀，保持針尖溫度在20 ℃左右，功率在150～100W，循環(huán)泵的流量80mL/min，自動射頻消融12min，術(shù)中B超隨時探查消融范圍情況。根據(jù)腫瘤大小、位置及術(shù)中B超探查消融范圍情況，可調(diào)整射頻針位置進行分層多點疊合消融，以達到消融范圍覆蓋腫瘤外5mm以上。治療結(jié)束時，針道加熱至80～90 ℃，維持10s，燒灼針道。(2)對于腫瘤較大且血供豐富的患者，術(shù)前1～2周聯(lián)合TACE治療：局部麻醉下，取右股動脈穿刺點，穿刺成功，置動脈鞘，將肝導(dǎo)管置入腹腔干先行肝右動脈造影，根據(jù)術(shù)中造影情況，選用常規(guī)導(dǎo)管或微導(dǎo)管經(jīng)肝動脈至腫瘤供血血管，予洛鉑或順鉑行灌注化療，碘化油混合乳劑2～20mL行血管栓塞。(3)對于腫瘤與血管或膽管緊密相鄰，術(shù)前評估在確保安全性的前提下腫瘤難以完全消融或術(shù)后復(fù)查彩超/超聲造影(CEUS)發(fā)現(xiàn)病灶殘留的患者，術(shù)后行PEI補充治療：在B超引導(dǎo)下?lián)顸c定位，2%利多卡因局部麻醉，通過5.0MHz凸陣穿刺探頭引導(dǎo)，用18G×20CM穿刺針，注射無水酒精4～15mL，后退針至近肝表面處予2%利多卡因局部麻醉1mL封閉后拔針。隔日復(fù)查B超，可選擇行多次PEI補充治療。典型案例見圖1～3。

1.4 術(shù)后臨床觀察及檢查 術(shù)后常規(guī)飲食，心電監(jiān)測4h，臥床6h以上。觀察患者是否出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥。術(shù)后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、AFP。術(shù)后48h行彩超/CEUS檢查，評估是否仍有殘留病灶。

A：術(shù)前CT動脈期;B：術(shù)前CT靜脈期。

圖1 下腔靜脈及肝右靜脈旁腫瘤射頻術(shù)前CT檢查

A：術(shù)前B超探查;B：術(shù)后B超探查。

圖2 射頻術(shù)前、術(shù)后B超探查對比

圖3 射頻術(shù)后1個月復(fù)查CT

1.5 術(shù)后隨訪 術(shù)后定期復(fù)查及隨訪，監(jiān)測患者血清AFP水平、射頻灶變化及射頻相關(guān)的遠期并發(fā)癥。根據(jù)歐洲肝病治療研究組織(EASL)的標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后1個月復(fù)查CT/MRI檢查，評估腫瘤是否完全壞死[3]。以術(shù)后復(fù)查CT/MRI發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或肝內(nèi)新發(fā)病灶為射頻術(shù)后復(fù)發(fā)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS11.0計算第一、二肝門旁病灶的完全壞死率及射頻術(shù)后1、3、5年的無瘤生存率；以射頻術(shù)后至死亡日期或最后一次隨訪日期為截止日期，以月為單位計算患者1、2、3、5年的生存率；根據(jù)相關(guān)報道及本科經(jīng)驗篩選可能影響預(yù)后的12項因素，采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗對各項因素進行單因素分析，對具有統(tǒng)計學(xué)意義的因素采用Cox模型進行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后療效觀察 1例術(shù)前肝功能Child-PughB級患者術(shù)后肝功能降至C級，考慮其入院時肝功能為Child-PughC級，肝硬化嚴(yán)重，耐受能力較差所致，其余患者肝功能均未見明顯變化。46例(76.7%)患者術(shù)后出現(xiàn)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)明顯升高，所有患者術(shù)后膽紅素均未見明顯升高，均無膽管狹窄、膽漏、肝膿腫，肝內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。19例(31.7%)患者術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，27例(45.0%)患者術(shù)后有局部疼痛癥狀，5例(8.3%)患者術(shù)后有惡心、嘔吐癥狀,1例(1.7%)患者術(shù)后出現(xiàn)呃逆，經(jīng)對癥支持治療3～5d后，癥狀均明顯好轉(zhuǎn)。術(shù)后復(fù)查彩超/CEUS，發(fā)現(xiàn)7例患者有病灶殘留，經(jīng)1～5次PEI補充治療后，復(fù)查B超/CEUS均未見殘留灶。

2.2 隨訪結(jié)果 60例患者術(shù)后均定期復(fù)查及隨訪，隨訪截止日期為2015年8月，生存時間為6～83個月，中位生存時間為41.5個月。72.1%(31/43)患者AFP轉(zhuǎn)陰，9例(20.9%)患者AFP明顯降低，3例(7.0%)患者AFP無明顯變化或升高。術(shù)后1個月復(fù)查CT或MRI提示第一、二肝門旁61個病灶完全消融率為91.8%，其中第一肝門旁21個病灶的完全消融率為90.5%，第二肝門旁40個病灶的完全消融率為92.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1?；颊咝g(shù)后1、3、5年無瘤生存率為81.7%、46.7%和33.3%； 1、2、3、5年生存率為分別為91.7%、80.0%、61.7%、34.9%。

表1 第一、二肝門旁腫瘤消融情況

2.3 影響因素分析

2.3.1 單因素分析 性別、年齡、腫瘤位置、有無肝炎史等4項因素對生存期的無影響(P>0.05)；而肝功能Child-Pugh分級、是否有肝硬化、術(shù)前AFP值、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、是否聯(lián)合TACE治療、是否聯(lián)合PEI治療、是否有手術(shù)史等8項因素對生存期有影響(P<0.05)。見表2。

表2 影響預(yù)后的單因素分析

續(xù)表2 影響預(yù)后的單因素分析

2.3.2 多因素分析 對單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的8項因素進行Cox模型多因素分析，結(jié)果提示：腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、是否聯(lián)合TACE治療、肝功能Child-Pugh分級為影響預(yù)后的獨立因素。見表3、圖4。

表3 影響預(yù)后的多因素Cox模型回歸變量表

A：腫瘤數(shù)目；B：腫瘤直徑；C：是否聯(lián)合TACE；D：肝功能Child-Pugh分級。

圖4 不同影響因素生存曲線

3 討 論

射頻消融是一種熱凝固療法，通過插入腫瘤組織的電極針尖端產(chǎn)生高頻交流電，使局部溫度高達90～120 ℃，高溫使射頻針周圍腫瘤組織出現(xiàn)凝固性壞死，對于第一、二肝門旁靠近大血管或膽管的腫瘤，容易因為“熱沉效應(yīng)”而導(dǎo)致腫瘤消融不完全，或因為過于靠近膽管、血管而造成術(shù)后膽管狹窄、膽漏、肝內(nèi)感染、肝內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。相對于肝內(nèi)其他部位的腫瘤，第一、二肝門旁腫瘤射頻治療的難度大、風(fēng)險高。本組61個腫瘤第一、二肝門旁病灶經(jīng)射頻聯(lián)合TACE或PEI治療后的完全消融率為91.8%(56/61)，且術(shù)后無嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，其療效與報道[1,4]的腫瘤完全壞死率89.7%和90.9%相近。

對于第一、二肝門旁的病灶，筆者認(rèn)為術(shù)前通過CT/MRI對病灶位置、大小、血供、毗鄰關(guān)系的了解及術(shù)中進針路徑的選擇是至關(guān)重要的。在選針和布針方面，與錢超文等[5]學(xué)者的觀點一致，采用冷循環(huán)系統(tǒng)單束針進行射頻治療。因為它是直線型、無需撐開，在B超引導(dǎo)下比較容易布針，消融范圍較易控制，不易直接損傷血管、膽管，尤其對于肝門旁腫瘤具有一定的優(yōu)勢[6]。進針方向盡量與血管走行方向保持平行或交錯，對于第一肝門旁病灶，因膽管內(nèi)膽汁流速緩慢、熱沉降效應(yīng)弱易受熱損傷，射頻針進針方向應(yīng)盡量靠近血管一側(cè)遠離膽管一側(cè)。腫瘤較大者采用調(diào)整進針角度及分層多點疊合消融。操作過程中在保證消融的安全性和精確性前提下，擴大消融的安全范圍，切勿為追求完全消融而過于靠近血管或膽管，造成血管、膽管的損傷。

對于腫瘤較大、血供豐富、多發(fā)病灶的患者，射頻術(shù)前聯(lián)合TACE治療，通過栓塞腫瘤供血動脈及周邊血管，減少RFA治療過程中的熱量流失，提高消融有效溫度，溫度升高條件下腫瘤細(xì)胞對化療藥物更加敏感，能夠有效提高腫瘤的完全消融率，改善預(yù)后[7-10]。本組術(shù)前聯(lián)合TACE治療的32例患者的肝門旁腫瘤完全消融率為90.6%(29/32)，與文獻[11-12]報道的關(guān)于射頻聯(lián)合TACE治療小于或等于5cm小肝癌完全消融率相近。

常規(guī)超聲在評估射頻術(shù)后病灶是否殘留過程中，易受氣體、體型、病灶部位的影響，不能準(zhǔn)確判斷腫瘤治療后的壞死情況。據(jù)文獻報道[13]CEUS對肝癌射頻術(shù)后壞死情況的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性與增強CT一致，本組患者術(shù)后48h常規(guī)行CEUS，評估是否有病灶殘留。根據(jù)報道[14-15]，射頻聯(lián)合PEI治療，能有效擴大腫瘤范圍，提高腫瘤完全壞死率。本組患者中對于毗鄰血管，術(shù)前評估難以完全消融的19個病灶及術(shù)后復(fù)查B超/CEUS發(fā)現(xiàn)有殘留的7個病灶，行1～5次PEI補充治療。聯(lián)合PEI治療的26個肝門旁病灶的完全消融率為88.5%(23/26)，未聯(lián)合PEI治療的35個肝門旁病灶的完全消融率為94.5%(32/35)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

本組60例患者的1、2、3、5年生存率為91.7%、80.0%、61.7%、34.9%與文獻[16-18]學(xué)者報道的射頻術(shù)后或手術(shù)治療后生存率無明顯差異。根據(jù)Yang等[18]報道的非特殊部位組和特殊部位組小肝癌射頻術(shù)后1、3、5年無瘤生存率分別為88.2%、55.6%、36.3%和77.9%、49.0%、38.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，本組患者術(shù)后1、3、5年無瘤生存率分別為81.7%、46.7%、33.3%與其無瘤生存率無明顯差異。通過對12項可能對預(yù)后有影響的因素進行單因素分析及Cox模型多因素分析，得出腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、是否聯(lián)合TACE治療、肝功能Child-Pugh分級為影響術(shù)后生存率的獨立因素。對于射頻術(shù)后影響預(yù)后的獨立因素方面，各學(xué)者的研究仍存在差異，本組研究得出的結(jié)果與學(xué)者[16,19]報道的獨立影響因素稍有不同，而與Yang等[18]學(xué)者報道的獨立影響因素相似，可能因各學(xué)者納入研究的標(biāo)準(zhǔn)不一樣有關(guān)。

筆者認(rèn)為射頻聯(lián)合TACE或PEI治療第一、二肝門旁小肝癌是可行且療效確切的方法，其療效與其他部位小肝癌射頻治療療效無明顯差異。但本組研究納入病例數(shù)量較少，要得到準(zhǔn)確的結(jié)論，尚需大量數(shù)據(jù)的驗證。

[1]KelogrigorisM,LaspasF,KyrkouK,etal.Percutaneousradiofrequencyablationformalignantlivertumoursinchallenginglocations[J].JMedImagingRadiatOncol,2012,56(1):48-54.

[2]陳敏山，陳敏華．肝癌射頻消融治療規(guī)范的專家共識[J]．臨床肝膽病雜志，2011，27(3)：236-238．

[3]GoldbergSN,GrassiCJ,CardellaJF,etal.Image-guidedtumorablation:standardizationofterminologyandreportingcriteria[J].Radiology,2005,235(3):728-739.

[4]SongI,RhimH,LimHK,etal.Percutaneousradiofrequencyablationofhepatocellularcarcinomaabuttingthediaphragmandgastrointestinaltractswiththeuseofartificialascites:safetyandtechnicalefficacyin143patients[J].EurRadiol,2009,19(11):2630-2640.

[5]錢超文，陳麗羽，陳俊英，等．部分特殊部位肝惡性腫瘤的超聲引導(dǎo)下冷循環(huán)射頻消融治療[J]．中華超聲影像學(xué)雜志，2005，14(9)：659-663．

[6]ChopraS,DoddGD,ChaninMP,etal.Radiofrequencyablationofhepatictumorsadjacenttothegallbladder:feasibilityandsafety[J].AJRAmJRoentgenol,2003,180(3):697-701.

[7]BloomstonM,BinitieO,FraijiE,etal.Transcatheterarterialchemoembolizationwithorwithoutradiofrequencyablationinthemanagementofpatientswithadvancedhepaticmalignancy[J].AmSurg,2002,68(9):827-831.

[8]GaspariniD,SponzaM,MarzioA,etal.Combinedtreatment,TACEandRFablation,inHCC:preliminaryresults[J].RadiolMed,2003,104(5/6):412-420.

[9]HoriguchiN,TakayamaH,ToyodaM,etal.Hepatocytegrowthfactorpromoteshepatocarcinogenesisthroughc-Metautocrineactivationandenhancedangiogenesisintransgenicmicetreatedwithdiethylnitrosamine[J].Oncogene,2002,21(12):1791-1799.

[10]KitamotoM,ImagawaM,YamadaH,etal.Radiofrequencyablationinthetreatmentofsmallhepatocellularcarcinomas:comparisonoftheradiofrequencyeffectwithandwithoutchemoembolization[J].AJRAmJRoentgenol,2003,181(4):997-1003.

[11]PengZW,ZhangYJ,ChenMS,etal.Radiofrequencyablationasfirst-linetreatmentforsmallsolitaryhepatocellularcarcinoma:long-termresults[J].EurJSurgOncol,2010,36(11):1054-1060.

[12]程洪濤，郭晨陽，黎海亮，等．TACE聯(lián)合射頻消融治療原發(fā)性肝癌療效的影響因素分析[J]．介入放射學(xué)雜志，2012，21(3)：216-219．

[13]MaruyamaH,YoshikawaM,YokosukaO.Currentroleofultrasoundforthemanagementofhepatocellularcarcinoma[J].WorldJGastroenterol,2008,14(11):1710-1719.

[14]AzabM,ZakiS,El-SheteyAG,etal.Radiofrequencyablationcombinedwithpercutaneousethanolinjectioninpatientswithhepatocellularcarcinoma[J].ArabJGastroenterol,2011,12(3):113-118.

[15]LinJW,LinCC,ChenWT,etal.Combiningradiofrequencyablationandethanolinjectionmayachievecomparablelong-termoutcomesinlargerhepatocellularcarcinoma(3.1-4cm)andinhigh-risklocations[J].KaohsiungJMedSci,2014,30(8):396-401.

[16]周樂杜，王志明，廖錦堂，等．射頻消融治療原發(fā)性肝癌的療效及預(yù)后因素分析:附195例報告[J]．中國普通外科雜志，2008，17(11)：1112-1116．

[17]周鐵，仇毓東，孔文韜，等．小肝癌射頻消融與手術(shù)切除的療效分析[J]．肝膽外科雜志，2007，15(6)：424-427．

[18]YangW,YanK,WuGX,etal.Radiofrequencyablationofhepatocellularcarcinomaindifficultlocations:Strategiesandlong-termoutcomes[J].WorldJGastroenterol,2015,21(5):1554-1566.

[19]羅敏，時美欣，張巍，等．影響肝細(xì)胞癌射頻消融術(shù)后療效的相關(guān)因素分析[J/CD]．中華醫(yī)學(xué)超聲雜志(電子版)，2015(6)：453-461．

陳勇(1991-)，在讀碩士，主要從事肝膽外科工作。

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1671-8348(2016)36-5157-05

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