傅彥妍，丁伶清，宋洪濤（1.解放軍南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學科，福州350025；2.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，沈陽110016）

麥考酚酸制劑體內(nèi)藥動學參數(shù)、臨床療效及不良反應(yīng)影響因素的研究進展

傅彥妍1，2＊，丁伶清1，2，宋洪濤1#（1.解放軍南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學科，福州350025；2.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，沈陽110016）

目的：了解麥考酚酸（MPA）制劑體內(nèi)藥動學參數(shù)、臨床療效及不良反應(yīng)影響因素的研究進展，為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。方法：查閱近年來國內(nèi)外文獻，從基因多態(tài)性、患者機體因素和藥物因素等方面對MPA的體內(nèi)藥動學參數(shù)、臨床療效和不良反應(yīng)的影響進行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：嗎替麥考酚酯（MMF）和麥考酚鈉（EC-MPS）為MPA的2種常用制劑。MMF為器官和組織移植術(shù)后抗免疫排斥反應(yīng)的一線用藥，其體內(nèi)藥動學參數(shù)、臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生率受基因多態(tài)性、患者機體因素（種族、血清白蛋白水平、術(shù)后時間和并發(fā)癥等）和藥物因素（聯(lián)合用藥、藥物劑型和給藥劑量）等影響。

麥考酚酸；嗎替麥考酚酯；麥考酚鈉；藥動學參數(shù)；臨床療效；不良反應(yīng)；影響因素

麥考酚酸（MPA）是器官移植中常用的免疫抑制劑，包括2種制劑，嗎替麥考酚酯（MMF）為4-乙基酯類前體藥物制劑，麥考酚鈉（EC-MPS）為腸溶包衣緩釋制劑。MPA是非競爭性、選擇性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）強效抑制劑，通過抑制鳥嘌呤合成途徑，減少黃苷酸（XMP）、鳥苷三磷酸（GTP）和脫氧鳥苷三磷酸（dGTP）的生成，從而抑制DNA和RNA的生物合成，減少T細胞、B細胞、癌細胞增殖和病毒復(fù)制。MMF口服給藥后可被血清酯酶迅速、完全轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物MPA，并在52 min～2 h內(nèi)達到MPA的第1個血藥濃度高峰。MPA主要在肝臟由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）介導代謝為無藥理活性的7-O-葡醛酸苷（MPAG）和少量的微小產(chǎn)物，包括具有潛在藥理活性的酰基-葡醛酸苷（AcMPAG）、酚-7-O-葡醛酸苷（MPA Gls）。MPAG能與MPA競爭蛋白結(jié)合位點，導致MPA蛋白結(jié)合率下降，血漿中MPAG濃度較MPA高20～100倍。MPA的半衰期為9～17 h，清除率為8.6 L/h，＞60%以MPAG的形式隨尿液排出，約3%以原型在尿液中出現(xiàn)；約37%的MPAG在膽汁中通過腸道菌群的葡糖醛酸酶分解重新生成MPA，然后經(jīng)肝腸循環(huán)在結(jié)腸處被再次吸收，給藥6～8 h后可測出MPA的第2個血藥濃度高峰[1-2]。MPA的體內(nèi)藥動學參數(shù)受多種因素影響，導致其臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率的個體差異。筆者查閱近年來國內(nèi)外文獻，從基因多態(tài)性、患者機體因素和藥物因素等方面對MPA的體內(nèi)藥動學參數(shù)、臨床療效和不良反應(yīng)的影響進行歸納和總結(jié)，以期為其臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 基因多態(tài)性的影響

MPA的葡萄糖醛酸化和主動膽汁分泌均受基因調(diào)控，故MPA的藥動學在一定程度上受基因多態(tài)性的影響。

1.1 UGT1A9基因多態(tài)性

UGT1A9基因的表達主要在肝、腎和腸道。UGT1A9對MPAG的生成率有影響，其在肝、腎和腸道黏膜的生成率分別為55%、75%、50%[3]。Mazidi T等[4]的研究納入40例移植患者，結(jié)果顯示UGT1A9－275 T＞A突變基因攜帶者的MPAAUC0-12h和cmax明顯低于非攜帶者，但兩組患者的MPAAUC6-12h和谷濃度（c0）的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。但是，Kuypers DR等[5]的研究提出這種關(guān)聯(lián)只在MPA劑量為2 g/d時可見。還有研究指出，UGT1A9－275 T＞A和UGT1A9－2152 C＞T突變基因攜帶者發(fā)生MPA相關(guān)胃腸道癥狀和急性排斥反應(yīng)的可能性高于非攜帶者[6-7]。Guo D等[8]的研究顯示，UGT1A9 C1339T和UGT1A9－118（dT）9/10突變純合子攜帶者的MPAG血漿濃度高于其野生型和突變雜合子攜帶者，且UGT1A9－440T C/T和UGT1A9－440T T/T攜帶者的MPA暴露率高于UGT1A9－440T C/C型攜帶者。Prausa SE等[9]的研究顯示，UGT1A9－331 T＞C突變純合子攜帶者白血球減少的發(fā)生率高于非攜帶者。

1.2 UGT1A8基因多態(tài)性

UGT1A8基因的表達主要在胃腸道，UGT1A8酶可催化阿片類、雌激素、蒽醌、黃酮類、MPA和異丙酚等酚類代謝。UGT1A8 518C＞G單核苷酸多態(tài)性（SNP）能增加MPA的谷濃度，但這種效應(yīng)受到鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的影響。L’Aurelle AJ等[10]的研究將患者分為他克莫司+MMF組和環(huán)孢素+MMF組，結(jié)果顯示兩組患者中UGT1A8 518C＞G突變基因攜帶者的MPA谷濃度均高于非攜帶者，且環(huán)孢素+MMF組患者明顯更高（60%vs. 20%，P＜0.05）。此外，Xie X等[11]的研究顯示，UGT1A8 277G＞A突變基因攜帶者的感染率高于非攜帶者。

1.3 UGT2B7基因多態(tài)性

UGT2B7基因的表達主要在肝，其能將MPA轉(zhuǎn)化為具有胃腸道毒性的次要代謝產(chǎn)物AcMPAG。Baldelli S等[12]的研究顯示，UGT2B7－802 C＞T SNP與MPA AUC0-12h無關(guān)，但與MPA cmax升高相關(guān)，這可能是UGT2B7－802 C＞T純合野生型攜帶者胃腸道癥狀評分（GSRS）顯著高于變異型攜帶者的原因[13]。

1.4 有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白家庭成員（SLCO1B3）基因多態(tài)性

有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）是介導肝細胞從血液中攝取藥物進行代謝或膽汁排泄的轉(zhuǎn)運體，由SLCO基因編碼，其中SLCO1B3基因只在肝中表達。Geng F等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，SLCO1B3 334（TT+TG）攜帶者MPA的AUC4-12h低于SLCO1B3 334GG攜帶者（低30.4%）。Elens L等[15]的研究也顯示，SLCO1B3 334（TT+TG）攜帶者MPAG的AUC0-12h低于SLCO1B3 334GG攜帶者?？梢姡琒LCO1B3 T334G SNP能夠增加MPAG轉(zhuǎn)運體活性，加速MPAG轉(zhuǎn)運至膽汁進行肝腸循環(huán)，從而提高SLCO1B3 334GG攜帶者的MPAAUC4-12h[16]。

2 患者機體因素的影響

研究表明，MMF同等劑量下，給藥后6個月內(nèi)MPA的藥動學參數(shù)個體差異可達6.5～52.0倍[17]?；颊叩姆N族、血清白蛋白水平、移植器官、術(shù)后時間、并發(fā)癥和生物節(jié)律等因素均可影響其血漿中MPA的濃度。

2.1 種族

種族因素對藥物作用于人體的藥動學過程存在影響。Li P等[18]的研究顯示，亞洲人群的MPA暴露率高于白種人，亞洲人群的MMF最佳劑量較白種人低20%～46%；非裔美國人與白種人的血藥濃度相似，但前者需要更高的MMF劑量才能達到與后者相同的抗排斥率。但Pescovitz MD等[19]的研究表明，按照MMF標準劑量給藥時，非裔美國人和白種人MPA和MPAG的AUC0-12h并無顯著差異。Ling J等[20]的研究還顯示，白種人的MPAG表觀清除率較我國志愿者高40%。

2.2 血清白蛋白水平

低白蛋白血癥常見于肝移植術(shù)后第1周，此時MPA和MPAG的蛋白結(jié)合位點減少，導致MPA游離比例增加。Mudge DW等[21]的研究顯示，當血清白蛋白從正常水平41.4 g/L降至20.7 g/L時，MPA游離比例增加220%；降至0.07 g/L時，MPA游離比例則增加410%；低于20 g/L時，MPA游離比例僅為18.3%，并可導致骨髓抑制。

2.3 移植器官

移植器官的種類及其功能恢復(fù)情況均可對MPA的藥動學過程產(chǎn)生影響，尤其是涉及MPA吸收、代謝和排泄的器官。Tsaroucha AK等[22]的研究指出，肝和小腸移植患者的MPA暴露率明顯低于腎移植患者，肝移植患者的MPAG濃度最高。Sánchez Fructuoso AI等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，器官移植術(shù)后12 h，腎功能延遲恢復(fù)患者的MPA谷濃度明顯低于腎功能正?；颊撸粢_到足夠的MPA暴露量，MMF劑量需超過2 g/d。

2.4 術(shù)后時間

器官移植患者的機體狀態(tài)和器官功能隨術(shù)后時間延長而逐漸恢復(fù)，MPA的藥動學參數(shù)也隨之發(fā)生變化。Bullingham RE等[24]研究顯示，腎移植患者給予同等劑量的MMF，術(shù)后幾周的MPA AUC0-12h低于移植后期（低30%～50%）。Kuypers DR等[25]的研究則發(fā)現(xiàn)，游離MPAAUC隨術(shù)后時間延長而降低。因此，臨床應(yīng)注意長期服用固定劑量MMF患者血藥濃度的變化情況，建議監(jiān)測血漿中MPA濃度，并進行劑量調(diào)整。

2.5 并發(fā)癥

并發(fā)癥可通過影響機體內(nèi)環(huán)境和器官功能，改變MPA的吸收、分布、代謝和排泄過程，進而影響藥物療效和毒性反應(yīng)。Gerbase MW等[26]的研究顯示，肺移植患者中伴有囊性纖維化者的MMF血漿清除率更高，需將MMF劑量提高30%才能達到有效治療濃度。van Hest RM等[27]的研究指出，糖尿病患者移植術(shù)后3～5年的存活率低于非糖尿病患者（低5%～20%），且長期排斥率較高；該研究還發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者術(shù)后心臟病并發(fā)癥、感染、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、外周循環(huán)疾病等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者。

2.6 生物節(jié)律

胃酸、胃液pH、胃排空時間、肝代謝酶活性、腎小球濾過率、腎血流量、尿液pH等人體內(nèi)環(huán)境指標具有24 h節(jié)律性波動，對MPA藥動學可產(chǎn)生影響。Dridi I等[28]的研究指出，MPA的tmax不受生物節(jié)律影響，而其cmax和AUC0-24h受生物節(jié)律影響較大。MMF的耐受性隨生物節(jié)律變化可能是由于MPA藥動學指標隨生物節(jié)律變化所致。Satoh S等[29]的研究顯示，腎移植患者術(shù)后口服MMF，日間MPAAUC0-12h和cmax高于夜間，但tmax則低于夜間（P＜0.05）；發(fā)生急性排斥反應(yīng)患者的日/夜間MPA AUC0-12h和晨間MPA谷濃度均低于未發(fā)生急性排斥反應(yīng)的患者。提示MPA的藥動學指標具有晝夜節(jié)律性，日間和夜間較低的MPAAUC與腎移植術(shù)后早期急性排斥反應(yīng)的發(fā)生相關(guān)。

3 藥物因素的影響

藥物在機體內(nèi)產(chǎn)生的藥理作用和效應(yīng)是藥物和機體相互作用的結(jié)果，和藥物有關(guān)的因素包括聯(lián)合用藥、藥物劑型和給藥劑量等。

3.1 聯(lián)合用藥

器官移植患者需接受多種藥物治療，易出現(xiàn)藥物相互作用，或藥物作用機制相近、藥動學過程受影響，導致MPA血藥濃度變化，進而影響MMF的免疫抑制作用并產(chǎn)生毒性反應(yīng)。

3.1.1 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素對MPA藥動學參數(shù)的影響尚存在爭議[30-31]。Cattaneo D等[32]的研究顯示，給予腎移植患者甲潑尼松逐漸減量（減量組）和持續(xù)服用固定劑量（固定劑量組），減量組患者的MPA暴露率明顯高于固定劑量組，固定劑量組患者的MPA暴露率與減量組術(shù)后6個月的MPA暴露率相近?？梢?，高劑量的糖皮質(zhì)激素可誘導UGT酶活性并增加MPA的表觀清除率，高劑量的糖皮質(zhì)激素可降低MMF的生物利用度。

3.1.2 含金屬離子的藥物含金屬離子的藥物主要通過與MPA產(chǎn)生螯合作用，并影響其藥動學指標。Kato R等[33]的研究顯示，MMF+聚卡波非鈣可導致MPA的暴露量較單用MMF減少50%，這可能與MMF和鈣離子在胃腸道中的螯合有關(guān)。類似的機制也發(fā)生在MMF與鐵離子之間，如Mudge DW等[34]的研究顯示，MMF+硫酸亞鐵緩釋片能使MPA暴露減少90%。

3.1.3 質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）MMF水解成MPA與嗎乙酯的過程高度依賴胃內(nèi)的酸環(huán)境，使用PPIs 2 h內(nèi)，胃酸分泌被抑制94%，故可抑制MMF的吸收過程。ECMPS在小腸內(nèi)分解，并在腸道堿性環(huán)境下釋放、吸收，故藥物暴露不受PPIs的影響。Xu L等[35]的研究比較了88例腎移植患者口服MMF+PPIs和EC-MPS+PPIs的療效，結(jié)果顯示兩組患者療效相近，但EC-MPS組患者MPA的cmax、t1/2和AUC0-12h均較MMF組高，且MMF組因不良反應(yīng)（感染、白細胞下降和胃腸道反應(yīng)）導致的停藥率較EC-MPS組高。Kees MG等[36]的研究顯示，與PPIs聯(lián)用可導致MMF的暴露量不足而增加急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，但PPIs的應(yīng)用不影響EC-MPS的臨床療效。

3.1.4 抗菌藥物廣譜抗菌藥物可抑制腸道菌群β-葡萄糖醛酸酶的產(chǎn)生和釋放，影響MPA的肝腸循環(huán)并導致藥物相互作用。Jakli?A等[37]的研究指出報道，相比于MMF單藥治療的患者，采用MMF聯(lián)合諾氟沙星、甲硝唑和諾氟沙星+甲硝唑患者MPA的AUC分別降低10%、19%和33%，MPAG的AUC分別降低10%、27%和41%。Schmidt LE等[38]的研究表明，聯(lián)用抗菌藥物會使MPA的AUC降低。

3.2 藥物劑型

同一藥物不同劑型吸收速率和分布范圍的不同，可影響藥物的起效時間、作用強度和維持時間等。Staatz CE等[39]的研究顯示，給予MMF時，MPA在胃和近端小腸被吸收，MPA的tmax為0.75～1.0 h；給予EC-MPS時，MPA幾乎全部在小腸被吸收，MPA的tmax為2.0～2.5 h；EC-MPS的暴露率高于MMF。Sterneck M等[40]的研究顯示，肝移植患者的藥物由MMF替換為EC-MPS時，其免疫抑制效果減弱。但也有研究表明，服用EC-MPS的患者經(jīng)活檢證實其急性排斥反應(yīng)發(fā)生率顯著低于服用MMF的患者[41]。

Manger B等[42]的研究觀察了患者服用EC-MPS和MMF的消化道耐受性，結(jié)果顯示EC-MPS組患者的腹痛、胃食管反流綜合征、腹瀉和便秘等癥狀均較服用MMF的患者輕。Lee PH等[43]的研究納入122例亞洲患者，移植術(shù)后第3個月將MMF替換為EC-MPS，術(shù)后第6個月患者的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為20.5%，均可耐受，無須調(diào)整劑量，3例患者發(fā)生經(jīng)組織學證實的急性排斥反應(yīng)?？梢?，EC-MPS是MMF安全、有效的替代劑型。

3.3 給藥劑量

藥物的藥效學作用與給藥劑量密切相關(guān)。在一定范圍內(nèi)，藥物作用強度隨給藥劑量增加而逐漸增強，超過一定范圍后給藥劑量的繼續(xù)增加則可能產(chǎn)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)甚至毒副反應(yīng)。Ting LS等[44]的研究指出，移植術(shù)后增加MMF劑量達理想的血藥濃度后，再逐漸減劑量以避免血藥濃度過高[維持MPA穩(wěn)態(tài)血藥濃度（css）＞2.96 μg/mL]，該強化治療方案可使MPA的暴露量迅速達到有效治療濃度范圍，具有良好的耐受性和有效性，并可減少排斥反應(yīng)的發(fā)生。Ji SM等[45]的研究納入88例腎移植患者，結(jié)果顯示MMF減量組患者的急/慢性排斥、移植物功能障礙、移植組織細胞浸潤的發(fā)生率以及白細胞介素-2R、人白細胞位點DR抗原的表達率均高于常規(guī)劑量組；減量組的病理學評分低于常規(guī)劑量組；風險評估提示，給予低劑量和超低劑量MMF的患者腎移植物的長期生存率低于常規(guī)劑量組。

4 結(jié)語

MMF為器官和組織移植術(shù)后抗免疫排斥反應(yīng)的一線用藥，其體內(nèi)藥動學參數(shù)、臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生率受基因多態(tài)性、患者機體因素（種族、血清白蛋白水平、術(shù)后時間和并發(fā)癥等）和藥物因素（聯(lián)合用藥、藥物劑型和給藥劑量）等影響。MMF治療窗狹窄，長期應(yīng)用或應(yīng)用不當所引起的肝腎毒性，過度免疫所致的并發(fā)癥等限制了其臨床應(yīng)用[10]。目前，MMF和EC-MPS主要采取經(jīng)驗用藥，需對MPA進行血藥濃度監(jiān)測，結(jié)合臨床療效和不良反應(yīng)調(diào)整給藥劑量。臨床亟需高質(zhì)量、大樣本的循證醫(yī)學證據(jù)指導MMF和EC-MPS的用藥，制訂合理的個體化給藥方案，使MPA水平穩(wěn)定在治療窗內(nèi)，最大限度地發(fā)揮治療作用，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，促進臨床合理用藥。

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（編輯：陶婷婷）

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A文章編號1001-0408（2017）14-2012-05

2016-07-26

2017-02-16）

＊碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0591-22859972。E-mail：urnightsky@hotmail.com

#通信作者：主任藥師，博士生導師，博士。研究方向：藥劑學、臨床藥學。電話：0591-22859459。E-mail：sohoto@vip.163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.40