危 婷 楊 青

(湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙 410128)

白藜蘆醇抗病毒研究進(jìn)展

危 婷 楊 青*

(湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙 410128)

白藜蘆醇是一種天然活性物質(zhì)，隨著對(duì)白藜蘆醇研究的深入，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇除了能夠提高植物的抗病性，還有益于人類(lèi)健康的多種生物學(xué)活性及藥理作用，具有抗腫瘤、抗心血管疾病、治療突變等生物藥理活性。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者對(duì)白藜蘆醇的部分生物學(xué)功能進(jìn)行了深層研究，由于白藜蘆醇的植物資源十分豐富，其臨床應(yīng)用前景廣闊，有望成為一種防治疾病的新型藥物。本文就近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的白藜蘆醇對(duì)病毒抑制作用，按照DNA病毒、RNA病毒進(jìn)行分類(lèi)列舉，并對(duì)部分機(jī)制進(jìn)行歸納，為白藜蘆醇作為抗病毒藥物的應(yīng)用提供理論支持。

白藜蘆醇 抗病毒 DNA病毒 RNA病毒

白藜蘆醇是一種非黃酮類(lèi)多酚化合物，首次從毛葉藜蘆的根中獲得。白藜蘆醇廣泛存在于種子植物中，如決明、葡萄、花生等，在新鮮的葡萄皮中含量較高。白藜蘆醇具有許多生物學(xué)活性，包括抗腫瘤、保護(hù)心血管、降血脂、抗菌消炎、抗衰老、抗氧化、抗血小板凝集、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化以及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等。研究也發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對(duì)多種病毒具有較強(qiáng)的抑制作用，本文就其抗病毒作用按DNA病毒和RNA病毒進(jìn)行分類(lèi)總結(jié)，并對(duì)其部分抗病毒機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要?dú)w納。

1 白藜蘆醇抗DNA病毒的作用

1.1 對(duì)皰疹病毒的抑制作用

Docherty（1999）等研究表明白藜蘆醇可體外抑制單純皰疹病毒（HSV）的復(fù)制，可顯著降低病毒早期蛋白ICP-4的表達(dá)而在感染早期作用顯著。Faith（2006）等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇的這種抑制作用主要是通過(guò)抑制HSV所誘導(dǎo)的核內(nèi)NF-kappaB的激活，并影響早期或晚期HSV基因的表達(dá)和病毒DNA的合成。在體內(nèi)研究中，Docherty（2004）等用HSV感染裸鼠磨損的表皮，局部應(yīng)用白藜蘆醇可抑制小鼠皮膚皰疹病變的形成。Docherty（2005）等用白藜蘆醇乳膏可抑制或減輕小鼠陰道內(nèi)HSV的復(fù)制，并抑制外陰道疾病。黎敏科（2015）等研究發(fā)現(xiàn)大黃素與白藜蘆醇聯(lián)合作用單純皰疹病毒Ⅰ型病毒具有很好的效果。王官清（2012）等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠部分滅活水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV），抑制病毒穿透MV9G細(xì)胞，但是對(duì)病毒黏附細(xì)胞無(wú)影響，其作用可能是抑制IE62基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而抑制VZV感染的早期階段。人類(lèi)巨細(xì)胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）是人類(lèi)皰疹病毒組中最大的一種病毒，Evers（2004）等研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能抑制HCMV的復(fù)制，其機(jī)理是阻斷巨細(xì)胞病毒誘導(dǎo)激活的表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR和PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，以及NF-κB和Sp-1轉(zhuǎn)錄因子的激活。另外，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBv），即人類(lèi)皰疹病毒4型，Kapadia（2002）等發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對(duì)其早期感染也具有明顯的抑制作用。

1.2 對(duì)乙型肝炎病毒的抑制作用

周俠（2005）等研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇及其衍生物具有一定的體外抗乙型肝炎病毒（HBV）作用，可能是通過(guò)抑制HBV DNA的復(fù)制并誘導(dǎo)感染HBV的肝的凋亡而發(fā)揮作用。感染慢性HBV的病人具有高發(fā)肝細(xì)胞癌（HCC）的風(fēng)險(xiǎn)，在攜帶HBV蛋白HBx和pre-S2小鼠轉(zhuǎn)基因模型中，Hsieh（2013）等研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇聯(lián)合水飛薊素可協(xié)同降低轉(zhuǎn)基因小鼠HCC的發(fā)展。Lin（2012）用HBV蛋白HBx轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇對(duì)脂肪代謝具有多效性作用，可促進(jìn)短暫性的肝再生，刺激抗氧化活性，可延遲癌前階段HBx介導(dǎo)肝癌和肝癌的發(fā)病率的顯著降低，提示白藜蘆醇可作為HBV相關(guān)肝癌的一個(gè)潛在化學(xué)預(yù)防劑。唐明增（2005）實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明大劑量的白藜蘆醇具有顯著的體內(nèi)抗乙型肝炎病毒作用，推斷其作用機(jī)制與升高SOD、NO，降低MDA、IFN-γ、IFN-α相關(guān)。

另外，關(guān)文達(dá)（2008）等研究白藜蘆醇對(duì)多種呼吸道病毒作用的研究中發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可體外抑制腺病毒7型所致的細(xì)胞病變。

2 白藜蘆醇抗RNA病毒的作用研究

2.1 對(duì)腸道病毒的抑制作用

腸道病毒（Enterovirus，EV）屬于小RNA病毒科腸道病毒屬，包括脊髓灰質(zhì)炎病毒（Polio-virus，PV）、?？虏《荆‥chovirus，EV）、柯薩奇病毒（Coxsackie virus，CV）、新型腸道病毒等共106個(gè)血清型。王玉濤（2015）等研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對(duì)EV11、EV71、EV84、CVB3和CVA10等5種腸道病毒均有顯著的抑制作用。在體外抗EV71的研究中，高璐璐（2011）和Zhang（2015）等發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可抑制EV71的復(fù)制，其抗病毒的作用機(jī)制可能是通過(guò)阻斷感染細(xì)胞中NF-κB信號(hào)通路和炎性細(xì)胞因子的分泌從而抑制了EV71的復(fù)制。以上研究結(jié)果提示白藜蘆醇可能對(duì)病毒性腸道傳染病的防治具有一定應(yīng)用前景。在白藜蘆醇抗CV的研究中，郝捍東（2003）等研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對(duì)小鼠CV感染性的心肌炎有改善作用，可能與其抗氧化和抗炎癥作用機(jī)理相關(guān)，因?yàn)榈蜐舛鹊腘O可以抑制病毒復(fù)制和細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)心肌細(xì)胞。葉勁松（2011）等研究表明白藜蘆醇在治療和直接作用模式下對(duì)CV有抑制作用，可能通過(guò)與病毒直接作用，破壞病毒吸附宿主細(xì)胞或侵入細(xì)胞的能力等抑制。

2.2 對(duì)艾滋病毒（HIV）的抑制作用

在體內(nèi)研究中，楊子峰（2006）研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇具有一定的抗小鼠艾滋病病毒的作用，而徐培平（2006）等研究發(fā)現(xiàn)口服白藜蘆醇和核苷類(lèi)抗病毒藥物能夠減少大部分感染HIV小鼠的疾病指證。在體外研究中，Clouser（2012）和Rawson（2016）等研究表明白藜蘆醇作為一種核苷酸還原酶抑制劑，可以協(xié)同地西他濱或5-氮胞苷減少HIV對(duì)細(xì)胞的感染。

2.3 對(duì)丙肝肝炎病毒的抑制作用

Jiang（2012）等研究表明HCV核心蛋白削弱Sirt1 和PPAR-α表達(dá)，而添加白藜蘆醇能逆轉(zhuǎn)這種抑制作用而防止肝臟的脂肪變性。Vitisin B是白藜蘆醇的一個(gè)四聚體，Lee（2016）等研究表明它是一個(gè)潛在的HCV解旋酶抑制劑，提示可以作為一種較理想的HCV藥物。Chau（2015）的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明白藜蘆醇可以通過(guò)損害病毒進(jìn)入靶細(xì)胞的能力來(lái)抑制HCV的復(fù)制，但對(duì)其RNA的翻譯或復(fù)制沒(méi)有影響。而在Nakamura（2010）等的研究中，卻發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能顯著加強(qiáng)HCV 的復(fù)制。

2.4 對(duì)其他RNA病毒的抑制作用

白藜蘆醇對(duì)其他一些RNA病毒也有抑制作用，如登革熱病毒、流感病毒以及呼吸道合胞病毒等。Han（2016）等研究發(fā)現(xiàn)兩個(gè)白藜蘆醇的類(lèi)似物PNR-4-44和PNR-5-02可抑制登革熱病毒RNA的翻譯和病毒的復(fù)制而表現(xiàn)出強(qiáng)效的抗病毒活性。Palamara（2005）等曾報(bào)道白藜蘆醇對(duì)流感病毒有顯著的抑制作用，能夠體外抑制甲型流感病毒在MDCK細(xì)胞中的復(fù)制，阻斷病毒核蛋白的核-質(zhì)運(yùn)輸，從而減少了病毒晚期蛋白表達(dá)，體內(nèi)藥效也顯示白藜蘆醇可改善感染流感病毒小鼠的存活率以及降低肺組織中病毒滴度。臧娜（2011）實(shí)驗(yàn)得出白藜蘆醇能夠抑制呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）在體內(nèi)的復(fù)制，減輕RSV誘導(dǎo)的肺部炎癥，推斷白藜蘆醇是通過(guò)抑制TLR3/4通路中的TRIF蛋白的表達(dá)，從而減少RSV誘導(dǎo)的IFN-γ，緩解炎癥反應(yīng)。謝秀春（2013）等研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對(duì)具有一定的體外抑制作用。

3 總結(jié)和展望

病毒性疾病對(duì)人類(lèi)健康造成很大的威脅。在畜牧行業(yè)中，傳統(tǒng)的抗病毒西藥雖然有一定的作用，但都是通過(guò)抑制病毒的繁殖來(lái)起作用，對(duì)于治療來(lái)說(shuō)療效不理想。白藜蘆醇作為一種多酚類(lèi)植物提取物，由于其廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，在疾病的防治方面越來(lái)越引起研究人員的關(guān)注。結(jié)合目前的研究狀況，白藜蘆醇有望成為一種可防治多種疾病的新型藥物，特別是對(duì)病毒性疾病的防治。結(jié)合上述研究結(jié)果表明白藜蘆醇對(duì)多種病毒均具有抑制作用，其主要作用機(jī)制：一是通過(guò)調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞內(nèi)蛋白，從而提高細(xì)胞對(duì)病毒感染的防御能力，阻斷病毒對(duì)細(xì)胞的吸附等；二是抑制病毒自身的復(fù)制，或者促進(jìn)宿主細(xì)胞的凋亡，從而抑制病毒的增殖。猜測(cè)白藜蘆醇是針對(duì)抑制宿主細(xì)胞凋亡的病毒，這一猜想還需要更多實(shí)驗(yàn)結(jié)果去證實(shí)，還需要對(duì)白藜蘆醇的體外抗病毒作用進(jìn)行更全面的研究，包括白藜蘆醇其衍生物單獨(dú)作用或者協(xié)同發(fā)揮的抗病毒，繼續(xù)研究白藜蘆醇抗病毒的藥理機(jī)制以及該藥物對(duì)宿主細(xì)胞的影響，包括各種宿主細(xì)胞通路等，從而較完整的闡明白藜蘆醇的抗病毒活性和特點(diǎn)，在目前缺乏抗病毒藥物的條件下，為白藜蘆醇作為候選藥物用于抗病毒的研究提供理論支持。

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國(guó)家自然科學(xué)基金（31272630）.

危婷（1992-），女，湖南長(zhǎng)沙人，碩士研究生，主要研究方向動(dòng)物生殖醫(yī)學(xué)。

楊青。