白 潔，汪志紅

重慶醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400016

·綜述·

急性間歇性卟啉病診治研究進(jìn)展

白 潔，汪志紅

重慶醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400016

急性間歇性卟啉病是一種因血紅素合成途徑中的羥甲基膽素合成酶缺乏導(dǎo)致的代謝性疾病。臨床表現(xiàn)為急性腹痛、神經(jīng)精神異常和紅色尿等。本病發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)多變，因此誤診、誤治率高。通過對(duì)急性發(fā)作期的生化檢查和基因檢測(cè)，有助于明確診斷。目前尚無(wú)規(guī)范的治療管理，血紅素靜脈輸注、糖原負(fù)荷、對(duì)癥支持治療是主要的治療策略。

急性間歇性卟啉?。辉\斷；治療

卟啉病是血紅素合成途徑中的酶缺乏導(dǎo)致卟啉及其前體氨基酮戊酸(δ-aminolevulinic acid，ALA)和卟膽原(porphobilinogen，PBG)生成增多而引起的一組疾病。急性間歇性卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP)是其中最常見的一種類型，在歐洲發(fā)病率約為1/75 000[1]，是羥甲基膽素合成酶(hydroxymethylbilane synthase，HMBS)缺陷所致。AIP常在月經(jīng)、藥物等誘因下發(fā)作，表現(xiàn)為急性腹痛、神經(jīng)精神異常和紅色尿三聯(lián)征。大部分患者病情反復(fù)，且易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥甚至導(dǎo)致死亡，目前雖然缺乏特效的治療手段，但文獻(xiàn)報(bào)道的治療方法有多種，尚有一定療效。

AIP的診斷

臨床表現(xiàn)急性間歇性卟啉病臨床表現(xiàn)多樣，主要以間歇性腹痛、神經(jīng)精神癥狀為特征。Bonkovsky等[2]分析了美國(guó)90例AIP患者的臨床資料，結(jié)果顯示腹痛伴惡心、嘔吐的患者占74%，便秘的患者占60%。急性間歇性卟啉病還可累及神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)心動(dòng)過速、肌乏力、癲癇發(fā)作等表現(xiàn)[3]，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸肌麻痹，甚至死亡[4]。

輔助檢查

尿卟膽原測(cè)定：將患者新鮮尿液置于陽(yáng)光下數(shù)小時(shí)呈棕紅色，這是AIP患者特征性的表現(xiàn)，也是最簡(jiǎn)單的檢查方法。其原因是尿中無(wú)色的卟膽原經(jīng)光照變?yōu)橛猩策惢衔铩?/p>

尿PBG測(cè)定：采用Watson-Schwartz或Hoesch法。AIP急性發(fā)作期尿PBG增高，檢測(cè)發(fā)作后24 h內(nèi)隨機(jī)尿標(biāo)本中PBG含量是常見的快速診斷方法，也可檢測(cè)24 h尿PBG濃度(正常1～2 mg/24 h)[5]。

尿ALA測(cè)定：AIP急性發(fā)作期尿ALA增高，可檢測(cè)24 h尿ALA濃度(正常小于或等于5 mg/24 h)[5]。

(所有的尿標(biāo)本均需避光處理，且檢測(cè)結(jié)果要用尿肌酐水平校正)。

血清酶HMBS測(cè)定：急性發(fā)作期血清酶HMBS活性下降(平均下降程度達(dá)50%)。

基因檢測(cè)：HMBS基因位于11號(hào)染色體，其突變類型多樣，目前已經(jīng)確定HMBS基因存在414種突變類型[6]。對(duì)HMBS基因進(jìn)行DNA測(cè)序、分析確定基因突變是診斷AIP的金標(biāo)準(zhǔn)。

AIP的治療

AIP的治療原則包括去除誘因、急性發(fā)作期的治療、反復(fù)發(fā)作的治療以及并發(fā)癥的防治。

去除誘因去除誘因?yàn)槭滓幚恚杩垢腥局委熞约氨苊膺^度疲勞，同時(shí)還要停用已知會(huì)加重卟啉病的藥物等。常見的可能誘發(fā)AIP急性發(fā)作的藥物主要有巴比妥類鎮(zhèn)靜藥以及絕大部分的抗癲癇藥。

急性發(fā)作期的治療

靜脈給予血紅素：靜脈給予血紅素為AIP急性發(fā)作時(shí)的特異性治療措施。靜脈輸注時(shí)，血紅素主要被肝細(xì)胞攝取，通過下調(diào)肝臟氨基酮戊酸合成酶- 1(ALA synthase- 1，ALAS- 1)活性，繼而顯著降低血漿和尿中ALA、PBG水平。有報(bào)道早期給予血紅素可以很快改善臨床癥狀、縮短住院時(shí)間以及減少并發(fā)癥[7]。每日3～4 mg/kg連續(xù)3～4 d靜脈輸注，臨床癥狀一般可在48 h內(nèi)改善[7]。包含108例AIP患者的臨床研究顯示，55%的患者在急性發(fā)病期接受血紅素治療，其中74%患者臨床癥狀明顯緩解[2]。但是血紅素暫未進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。血紅素也可用于妊娠期急性發(fā)作，且不影響母兒健康[8]。此外，預(yù)防性規(guī)律小劑量給予血紅素可降低血漿卟啉前體水平，改善急性發(fā)作頻率及嚴(yán)重程度[9]。血紅素對(duì)靜脈刺激性強(qiáng)，易引起局部靜脈炎[10]，因此輸注血紅素時(shí)需選擇較大的外周血管或中心靜脈，通常與人血白蛋白或生理鹽水混合使用，且輸注后立即生理鹽水沖管。血紅素的副作用還包括發(fā)熱、溶血、循環(huán)衰竭等，但不太常見。過量的血紅素(1000 mg)可導(dǎo)致急性肝、腎功能衰竭[11]。此外，反復(fù)應(yīng)用血紅素的患者易發(fā)生鐵超負(fù)荷，Willandt等[12]曾報(bào)道3例長(zhǎng)期接受血紅素治療的AIP患者，鐵超負(fù)荷后繼發(fā)肝纖維化，因此應(yīng)監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白，必要時(shí)使用鐵螯合劑。

糖原負(fù)荷：葡萄糖及其他碳水化合物可減少卟啉前體排泄，但較血紅素的效果弱。因此，只有伴輕度疼痛且不伴嚴(yán)重臨床表現(xiàn)時(shí)才應(yīng)采用糖原負(fù)荷治療。推薦高碳水化合物飲食，而葡萄糖靜脈注射目前尚有爭(zhēng)議，因?yàn)檠獫{稀釋會(huì)加重低鈉血癥引起腦水腫及脫髓鞘病變[13]。

對(duì)癥治療：急性發(fā)作期腹痛時(shí)，阿片類鎮(zhèn)痛藥如嗎啡、哌替啶相對(duì)安全，止吐藥可以使用昂丹司瓊、異丙嗪。小劑量的短效苯二氮卓類、吩噻嗪類藥物對(duì)于焦慮和失眠可能是安全的?？刂萍毙云诎d癇發(fā)作可予苯二氮卓類藥物。其他大部分抗癲癇藥物如異丙酚、苯妥英可誘發(fā)或加重AIP。部分患者在急性發(fā)作時(shí)可出現(xiàn)中、重度低鈉血癥，此時(shí)應(yīng)緩慢糾正血鈉(建議補(bǔ)鈉時(shí)，血鈉濃度升高1～2 mmol/L/h，第1個(gè)24 h內(nèi)血鈉升高不超過12 mmol/L)[14]。為防止脫水可靜脈補(bǔ)充生理鹽水或糖鹽水，伴有抗利尿激素綜合征的患者應(yīng)嚴(yán)格限制液體出入量。AIP繼發(fā)的可逆性腦白質(zhì)病變綜合征，可表現(xiàn)為單次或短暫的驚厥發(fā)作，使用左乙拉西坦治療效果較好，不建議使用傳統(tǒng)抗癲癇藥物[15]。

反復(fù)發(fā)作AIP患者的治療

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑：在女性患者中，月經(jīng)是最常見的誘發(fā)因素[16]。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)通過抑制排卵減少與月經(jīng)有關(guān)的AIP周期性發(fā)作。Innala等[17]對(duì)14例以月經(jīng)為誘因的AIP患者給予GnRH-a治療，大部分患者療效較好，不再出現(xiàn)急性發(fā)作或發(fā)作頻率減少、程度減輕。一般推薦布舍瑞林噴鼻或者曲普瑞林皮下注射。但長(zhǎng)期使用GnRH-a可能導(dǎo)致潮熱、陰道干燥、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。因此用藥過程中需長(zhǎng)期隨訪骨密度，在婦科醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行性激素反向添加治療，評(píng)估患者情況，決定是否繼續(xù)用藥。

肝移植：對(duì)于頻繁發(fā)作且血紅素治療無(wú)效的重度AIP患者，肝移植有效。Dowman等[18]指出肝臟移植對(duì)于病情嚴(yán)重的患者有治療效果，10例接受肝臟移植的AIP患者隨訪2年后，其中8例仍存活，2例死于多器官衰竭。Wahlin等[19]報(bào)道兩例AIP合并腎衰竭的患者，接受肝臟以及腎臟移植1年后，臨床癥狀及生化指標(biāo)均提示卟啉癥緩解。多數(shù)患者在移植后生活質(zhì)量顯著提高，僅少數(shù)患者死于術(shù)后感染。

防治長(zhǎng)期并發(fā)癥

高血壓及慢性腎功能不全：研究表明，在AIP患者中高血壓、慢性腎臟病發(fā)生率明顯較高，早期降壓治療可預(yù)防及減輕靶器官損害[2]。Pallet等[20]研究顯示卟啉代謝過程中產(chǎn)生的血管毒性物質(zhì)可致慢性腎小管間質(zhì)性改變，這種改變也可能與高血壓及非甾體類抗炎藥物使用有關(guān)[21]。建議患者充分飲水、規(guī)律降壓、停用抗炎藥及腎毒性藥物。對(duì)于已存在腎功能不全的AIP患者，在急性發(fā)作期應(yīng)充分補(bǔ)液，必要時(shí)行血液凈化治療。

肝細(xì)胞性肝癌：目前研究顯示，AIP患者肝癌發(fā)病率較正常人群升高[4，22]。年齡超過50歲的AIP患者，尤其是那些腹痛長(zhǎng)時(shí)間不緩解、ALA及PBG持續(xù)升高的患者，建議至少每年進(jìn)行1次肝臟影像學(xué)檢查以早期發(fā)現(xiàn)肝癌。

慢性疼痛：AIP反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致自主神經(jīng)及周圍神經(jīng)損傷，引起慢性神經(jīng)痛、腹痛[2]。緊急血紅素輸注及阿片類止痛藥對(duì)慢性疼痛緩解不明顯。治療上應(yīng)首先避免急性發(fā)作，其次需長(zhǎng)時(shí)間口服加巴噴丁等藥物以緩解神經(jīng)性疼痛。

精神癥狀：AIP患者常伴精神癥狀。一項(xiàng)納入717例AIP患者及2449例一級(jí)親屬的研究表明，與對(duì)照組相比，AIP患者及其一級(jí)親屬精神分裂癥及雙相情感障礙患病率明顯增加[23]。但目前關(guān)于如何治療AIP相關(guān)的精神分裂癥尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道；對(duì)于伴有焦慮、抑郁的AIP患者，建議口服氟西汀。

AIP的預(yù)后

近10年明確診斷的AIP患者中，死亡率5%～20%[2，14]，大部分患者即使經(jīng)歷了嚴(yán)重的發(fā)作，及時(shí)治療后各系統(tǒng)功能仍可完全恢復(fù)正常。但若不能及時(shí)診斷而延誤治療，最后可能導(dǎo)致死亡。

前景展望

鑒于對(duì)某些患者上述藥物療效仍不理想，目前在開發(fā)研究的新藥有3類：重組人HMBS(recombinant human HMBS，rh-HMBS)、表達(dá)HMBS的重組腺病毒載體、RNA干擾藥物。rh-HMBS可以改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但不能緩解癥狀。在動(dòng)物模型以及臨床試驗(yàn)中均已證實(shí)，rh-HMBS替代療法在降低血漿PBG的同時(shí)可增加尿PBG排泄，但對(duì)降低血漿ALA無(wú)作用[24- 25]，可能是因?yàn)閞h-HMBS不能作用于肝臟，無(wú)法降低肝ALA合成酶活性，從而導(dǎo)致ALA堆積。因此開發(fā)靶向作用于肝臟的rh-HMBS可能是酶替代療法未來(lái)的發(fā)展方向。表達(dá)HMBS的重組腺病毒載體可緩解臨床癥狀，但不能改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[26]。目前Alnylam藥廠正致力于研發(fā)一種名為ALN-AS1的RNA干擾藥物，其一期臨床試驗(yàn)顯示ALN-AS1可顯著降低無(wú)癥狀A(yù)IP患者的尿ALA、PBG排泄[27]。

綜上，根據(jù)臨床癥狀、體征以及傳統(tǒng)的生化檢查，AIP可以初步地診斷，確診需完善基因檢測(cè)。目前，治療AIP的有效方法為血紅素靜脈輸注，血紅素可以有效緩解急性發(fā)作、預(yù)防再發(fā)作。但我國(guó)暫未批準(zhǔn)血紅素制劑，在治療上僅以糖原負(fù)荷、對(duì)癥支持治療為主，對(duì)于反復(fù)發(fā)作的以月經(jīng)為誘發(fā)因素的患者可給予GnRH-a，而其他對(duì)血紅素治療無(wú)效的嚴(yán)重患者可行肝移植術(shù)。AIP的酶替代治療、基因治療、RNA干預(yù)治療仍待進(jìn)一步探索。

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DiagnosisandTreatmentofAcuteIntermittentPorphyria

BAI Jie，WANG Zhihong

Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China

WANG Zhihong Tel：023- 89011556，E-mail：towzh713@126.com

Acute intermittent porphyria (AIP) is a metabolic disease caused by hepatic deficiency of hydroxymethylbilane synthase. Its clinical manifestations include acute abdominal pain，neuropsychological abnormalities，and red urine. Due to its low incidence and varied clinical symptoms，the rates of misdiagnosis and mistreatment were particularly high. Biochemical testing and gene detection contribute to diagnosis. Management strategies include intravenous administration of human haemin，carbohydrate loading and symptomatic treatment.

acute intermittent porphyria；diagnosis；treatment

ActaAcadMedSin，2017,39(6)：836-840

國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目([2011]170)和重慶市中青年醫(yī)學(xué)高端后備人才培養(yǎng)項(xiàng)目(渝衛(wèi)人[2015]49號(hào)) Supported by the Project of National Clinical Key Specialties Construction of China ([2011]170)，and the Young and Middle-age High-end Medical Reserve Personnel Training Plan Foundation of Chongqing，China (Yuweiren[2015]49)

汪志紅 電話：023- 89011556，電子郵件：towzh713@126.com

R58

A

1000- 503X(2017)06- 0836- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.06.017

2017- 07- 05)