王 磊，馮偉興，趙媛媛，華麗妍，王雪瑩，陳多嬌，李 浪

（1.哈爾濱工程大學自動化學院，黑龍江哈爾濱 150001；2.黑龍江省醫(yī)院麻醉科，黑龍江哈爾濱150001；3.Department of Biomedical Informatics，College of Medicine，Ohio State University，Columbus，OH 43210，USA）

生物信息技術在藥物相互作用風險研究中的應用進展

王 磊1，3，馮偉興1，趙媛媛2，華麗妍1，王雪瑩1，陳多嬌1，李 浪3

（1.哈爾濱工程大學自動化學院，黑龍江哈爾濱 150001；2.黑龍江省醫(yī)院麻醉科，黑龍江哈爾濱150001；3.Department of Biomedical Informatics，College of Medicine，Ohio State University，Columbus，OH 43210，USA）

藥物相互作用誘發(fā)的不良反應嚴重威脅患者的生命健康并導致巨大的經濟損失，隨著聯(lián)用藥物數目的增加，不良反應發(fā)生率顯著上升。采用傳統(tǒng)方法評估聯(lián)合用藥風險效率低、成本高，而生物信息學研究方法可采用低成本和高通量的方式對海量生物學和醫(yī)學大數據進行分析和挖掘，獲取與藥物不良反應相關的有價值的信息。本文從文獻挖掘、數據挖掘和生理藥物代謝動力學模型等方面系統(tǒng)綜述了利用藥物生物信息學挖掘潛在藥物相互作用的方法，并對聯(lián)合用藥風險研究的潛在研究方向進行展望。

生物信息技術；藥物相互作用；不良反應；數據挖掘

藥物相互作用（drug-drug interaction，DDI）是指同時使用≥2種藥物時所發(fā)生的藥動學或藥效變化［1］。根據一項全球調查研究顯示，約0.054%急診病例、0.57%住院病例以及0.12%再住院病例與DDI密切相關［2-3］。據估計，致使患者顯現(xiàn)臨床不良反應癥狀的DDI發(fā)生率高達13%［4］。這些不良反應輕者導致患者再住院治療，如排鉀利尿藥和強心苷合用產生心律失常［5-6］；重者因危及患者生命而使藥品退市，如1998年，抗組胺藥阿司咪唑（astemizole）與紅霉素聯(lián)用產生心毒性導致阿司咪唑在全球退市［7］。中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）在《2014年國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告》中明確提出關注聯(lián)合用藥問題［8］。

此外，傳統(tǒng)觀念認為安全、無毒副作用的中藥，由于成分及其相互作用機制復雜，也頻頻出現(xiàn)嚴重不良反應報告。2012年，CFDA發(fā)出警示，要求注意喜炎平（主要成份為穿心蓮內酯總酯磺化物）與其他藥物合用產生的不良反應［9］；2015年6月，CFDA發(fā)出警示，要求關注中西藥復方制劑的用藥風險［10］。

隨著新藥品種日益增多以及復方用藥處方不斷增加（包括天然藥物與化學藥物合用），很多潛在DDI導致的不良反應將不斷涌現(xiàn)。因此，DDI將成為聯(lián)合用藥安全的重大隱患，需要重視。

1 藥物相互作用研究的難點

很多臨床常用藥物都發(fā)現(xiàn)存在由DDI誘發(fā)的嚴重不良反應，但都是在上市很久后才被發(fā)現(xiàn)。藥品獲得批準上市之前，均要經過分子與細胞生物學實驗、動物實驗和臨床試驗等一系列研究，同時還要廣泛地審查由DDI引起的不良反應［11-12］。整個過程雖會發(fā)現(xiàn)一些不良反應，但由于實驗室研究方法、臨床試驗病例數量、臨床受試者基因型、人種和年齡等限制，很多藥品上市后才會被發(fā)現(xiàn)易與其他藥物產生相互作用，引起新的嚴重不良反應［13-14］。

在臨床治療中，DDI誘發(fā)的不良反應也很難監(jiān)測。很多患者同時患有多種疾病，需服用多類藥物，很難斷定其臨床癥狀是否系DDI引起的不良反應。此外，某些DDI引起的不良反應與服藥劑量相關，臨床醫(yī)師更難進行判斷［15-16］。

人們認識到，即使按法規(guī)要求進行了上市前安全性評價，對新藥臨床應用安全性有了基本認識，仍然存在著臨床用藥風險。因此，不僅藥品上市前要進行嚴格的安全性評價，上市后仍應對DDI進行密切跟蹤監(jiān)測［12］。

目前，DDI研究主要采用體外實驗和體內實驗的方法，但兩者都存在通量低、耗時長和成本高等問題，難以對DDI進行大規(guī)模研究。隨著信息技術和測序技術不斷發(fā)展，大量藥物相關數據庫如醫(yī)療服務數據、生物醫(yī)學數據、藥物研發(fā)數據以及公共衛(wèi)生數據等不斷涌現(xiàn)。基于生物信息技術的方法具有高通量、耗時短和成本低等優(yōu)勢，非常適合大規(guī)模DDI發(fā)現(xiàn)，為DDI研究提供了新的思路。

2 基于生物信息技術的藥物相互作用研究方法

2.1 基于自然語言處理的DDI發(fā)現(xiàn)方法

生物醫(yī)學文獻中蘊含著大量與DDI相關的信息，既包括藥物體內外實驗參數如Km，Vmax和清除率等，也包括實驗室研究及臨床應用中發(fā)現(xiàn)的DDI。目前生物醫(yī)學文獻數量增長迅速，通過手工方式跟蹤、分析所有相關文獻幾乎不可能。因此，從海量生物醫(yī)學文獻中挖掘出DDI相關文獻信息的方法成為藥物生物信息學重要研究內容。自然語言處理（natural language processing，NLP）利用機器學習、統(tǒng)計等多領域的技術，可實現(xiàn)對生物醫(yī)學文獻內容的自動分析與信息提取，在DDI研究中具有良好的應用前景。

Wu等［17］通過整合體內體外藥物代謝實驗、藥物轉運、藥物結構信息和DDI等相關領域知識，建立了一套完整的與DDI相關的藥動學領域本體知識。同時，他們利用建立的本體知識結合541篇MEDLINE摘要，手工建立了一個包括臨床藥動實驗、遺傳藥理學實驗和DDI實驗的語料庫，并利用本體知識和語料庫實現(xiàn)了DDI藥物對的預測和提取。Bui等［18］提出了一種基于特征的DDI文本挖掘方法。首先，對文本進行預處理，經過無關語句去除和分詞等步驟，將輸入文本進行結構化表達。然后，在結構化表達中提取詞匯、語法、動詞和助動詞等特征。最后，利用獲得的特征訓練支持向量機分類器得到預測模型。該預測模型可以完成生物醫(yī)學文獻中DDI相關信息的提取。

Kim等［19］提出了利用線性核函數在生物醫(yī)學文獻中進行DDI信息提取的方法，并在DDI Extraction 2013數據集中進行驗證。Percha等［20］利用MEDLINE文獻中提取單句中出現(xiàn)的藥物-基因相互作用（互作對）及其作用關系，訓練隨機森林分類器對潛在DDI進行預測。實驗結果表明，以Drug Bank數據庫作為標準，他們提出的方法挖掘準確率大約為80%，且能對相互作用發(fā)生機制進行一定解釋。

綜上，利用生物醫(yī)學文獻挖掘可從機制層面發(fā)現(xiàn)潛在DDI。

2.2 基于臨床數據挖掘的DDI發(fā)現(xiàn)方法

與DDI研究相關的臨床數據主要包含藥物不良反應自發(fā)呈報數據與電子病歷（electronic medical records，EMR）數據。藥物不良反應自發(fā)呈報系統(tǒng)（spontaneous reporting system，SRS）是目前世界上最主要的藥品不良反應監(jiān)測手段，也是目前研究DDI的重要數據源。很多國家先后建立了SRS系統(tǒng)，如美國FDA藥品不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse events reporting system，F(xiàn)AERS）［21］及歐洲藥品評價局的歐盟藥物警戒數據庫（European Union Drug Regulating Authorities Pharmacovigilance，Eudra Vigilance）［22］等。我國于2000年前后開始不良反應監(jiān)測試點，2003年國家級SRS系統(tǒng)投入使用。

最初，對SRS數據通常利用人工篩查方法發(fā)現(xiàn)可疑不良反應信號。20世紀60年代后，不良事件報告驟增，利用數據挖掘方法逐漸成為主要手段。目前，常用的數據挖掘方法都屬于或基于比值失衡測量法，主要包括美國FDA使用的多項伽瑪泊松分布縮減法，WHO Uppsala監(jiān)測中心使用的貝葉斯判別可信區(qū)間傳播神經網絡法，英國藥品管理局使用的比例報告比值比，以及其他國家自發(fā)報告中心和藥品安全研究機構使用的報告比值比及發(fā)病率比值等［23-25］。

Tatonetti等［26］將87萬多條FAERS數據分成單一藥物作用和2種藥物相互作用2類。利用單一藥物作用數據作為訓練集，通過機器學習方法建立8種嚴重不良反應預測模型，再利用2種藥物相互作用數據進行預測。在此基礎上，對挖掘出的華法林（warfarin）/莫西沙星（mosifloxacin）、帕羅西汀（paroxetine）/普伐他?。╬ravastatin）進行臨床驗證。實驗結果表明，華法林/莫西沙星聯(lián)用并不會導致明顯的腎損傷，但是帕羅西汀/普伐他汀會明顯提高患者血液葡萄糖水平。Leone等［27］對1990-2007年意大利SRS數據進行挖掘，發(fā)現(xiàn)DDI誘發(fā)的不良反應發(fā)生率隨著用藥數目增加而升高，而且由DDI引起的嚴重不良反應比例明顯高于其他方法。

羅寶章等［28］構建乘法模型和加法模型，利用上海市藥品不良反應監(jiān)測中心2007-2008年SRS數據快速有效地檢測聯(lián)合用藥交互作用信號。其中，加法模型初步篩選出可疑交互作用信號210例，產生統(tǒng)計學關聯(lián)信號30例；乘法模型初步篩選信號151例，有統(tǒng)計學關聯(lián)的信號81例。王超等［29］將傾向性評分匹配法運用在上海市的自發(fā)呈報數據中，分析比較矯正混雜因素前后影響藥品與不良反應關聯(lián)的變化。

目前，大多數SRS數據挖掘方法僅關注單一藥物產生的不良反應，DDI僅被認為是單一藥物作用下的擾動。因此，適用于多藥物誘發(fā)不良反應的數據分析方法成為此領域當前的研究熱點。而且SRS數據尚存在一定局限性，最重要的是對照組選擇問題。在SRS數據中，絕大多數報告具有多種不良反應。若某患者未發(fā)生預先設定的藥物不良事件，而出現(xiàn)其他藥物不良事件，很難確定該患者可否被列入一般控制病患群體中。此外，SRS數據只是患者某一時刻不良反應與相關用藥信息的暫態(tài)記錄，缺乏藥物不良反應與用藥信息的時間縱深關系記錄。因此，EMR數據庫逐步成為藥物安全監(jiān)測和DDI研究新的重要數據源。其優(yōu)勢主要體現(xiàn)在包含患者長期用藥信息、多疾病并發(fā)情況以及藥物不良反應情況，而且EMR數據質量相對更好。

Patadia等［30］比較了EMR數據庫和SRS數據庫在不良反應信號檢測方面性能的差異，認為兩者在敏感性和特異性上相差無幾，但EMR數據閾值更低。而且考慮到時間累計，基于EMR數據檢測不良反應信號的敏感性會增加，這是EMR數據的優(yōu)勢。

基于EMR數據的不良反應監(jiān)測是一種主動監(jiān)測方法，目前主要集中在應用統(tǒng)計學方法和流行病學方法在EMR數據中提取不良反應信號。采用的方法主要包括病例對照［31］、斷代法［32］和時間動態(tài)算法［33］等。Jin等［34-35］提出序列模式挖掘算法，利用對照組來篩選藥物和不良反應之間的相關性。Ryan等［36］將SRS數據挖掘中的比例失調算法和時序模式發(fā)現(xiàn)算法應用到EMR挖掘中，結果顯示這些算法會得到比較多的假陽性關聯(lián)。

上述提到的EMR挖掘方法通常只關注單一藥物的效果，采用的統(tǒng)計模型也是局限在指定藥物服藥期內，對于DDI誘發(fā)的不良反應信號挖掘并不適用。目前，此類研究對DDI的挖掘還較為罕見。美國印第安納大學李浪團隊［37］研究了3670種DDI與肌痛癥之間的關系，發(fā)現(xiàn)2種DDI與肌痛癥有很高的耦合性。此外，他們還利用EMR數據構建了描述藥物聯(lián)用數目與不良反應風險發(fā)生率定量關系的統(tǒng)計學模型，并利用此模型找到多組與肌痛癥相關的藥物組合［38］。李浪團隊中的Han等［39］利用轉化藥物生物信息學方法系統(tǒng)地對誘發(fā)肌痛癥的DDI進行高通量研究。他們首先通過挖掘EMR數據找到了5組誘發(fā)肌痛癥的藥物對，然后利用CYP酶、OATP1B1/1B3和小鼠肌細胞等體外實驗數據解釋其發(fā)生機制，最后利用FAERS數據對氯雷他定（loratadine）/辛伐他汀（simvastatin）進行進一步驗證，確定其具有提高肌痛癥發(fā)生的風險。

國內相關研究也在不斷推進。北京大學王晶等［40］提出利用EMR數據、醫(yī)保數據等進行藥物上市后安全性主動監(jiān)測，并獲得國家自然科學基金的支持。尹洪云等［41］通過對同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院收治的255例兒童結核病患者不良反應發(fā)生情況進行分析，提出臨床處理方法，為相關病例的治療提供參考。但國內相關研究主要針對一所醫(yī)院內EMR信息進行分析挖掘，同時也僅考慮單一藥物引發(fā)的不良反應，距離國際主流研究尚有一定差距。

2.3 整合基因信息和藥物結構信息DDI預測方法

除數據挖掘方法之外，很多研究成果利用藥物化學結構和分子生物信息來預測潛在的DDI。它們主要依賴藥物本身信息，對臨床信息依賴較小，因此可應用于藥物入市前的大規(guī)模DDI檢測。這類方法中一部分研究基于分類器。例如，Gottlieb等［42］設計的INDI系統(tǒng)，利用DrugBank和Drug.com數據庫中的信息作為DDI訓練集，提取了包括藥物化學結構、靶蛋白和PPI等7種特征，然后利用這些特性訓練預測模型，并在FAERS數據中進行了驗證。此外，網絡藥理（毒理）學方法也廣泛應用于此類方法中。Cami等［43］利用2009年的數據建立了一個含859種藥物的網絡進行預測，并與2012年數據進行比較。結果表明，該算法接收者操作特征曲線下面積（area under receiver operating characteristic，AUROC）為 0.81，敏感性 0.48，特異性0.9。這種首先利用已知的藥物-不良反應關系建立網絡、然后通過分析網絡結構以及藥物和不良反應的本質屬性和分類信息來預測未知藥物相互作用的方法，能夠有效地預測未知藥物相互作用。

清華大學李梢研究團隊利用網絡藥理學方法研究DDI與不良反應，篩選預測中藥中各組分的生物靶標和藥理作用，發(fā)現(xiàn)川穹嗪能通過抑制磷酸二酯酶10A2的活性作用于cAMP通路，從而降低甲氨蝶呤（methotrexate）造成的器官損傷［44］。同時，他們整合藥物與蛋白質關系、藥物與副作用關系、蛋白質相互作用關系數據，建立了網絡藥理學模型——SidePro，可預測不同蛋白質對藥物不良反應的影響［45］。

2.4 基于生理藥物代謝動力學模型的DDI預測方法

生理藥物代謝動力學（physiologically based pharmacokinetics，PBPK）模型是根據藥物的理化性質和生物學性質、動物的解剖生理學和生物化學知識模擬機體循環(huán)系統(tǒng)的血液流向，將與藥物處置相關的組織器官連結成一個整體，表現(xiàn)人體處理藥物的動力學過程，評估藥物對人體的作用的研究模型，是藥物生物信息學重要研究內容之一［46］。

Quinney等［47］通過建立PBPK模型，綜合考慮克拉霉素在小腸和肝的失活機制，準確地預測了該藥的非線性藥動學特性，評價了其對于CYP3A的抑制作用?；赑BPK模型的Simcyp軟件通過整合CYP表達水平的差異、基因多態(tài)性、腸首過代謝、藥物肝攝取和人口統(tǒng)計學等信息既可預測群體DDI，又可對特定目標人群的DDI進行預測，已被各大制藥公司和藥物研發(fā)機構使用［48］。

王磊等［49］通過分析不同種類體外實驗系統(tǒng)下數據變異性，從系統(tǒng)藥理學角度給出了PBPK模型大規(guī)模預測DDI時的數據選擇方法。林利芬等［50］利用局部PBPK模型，根據體外CYP2C9抑制數據來定量預測體內氯沙坦鉀/格列齊特的相互作用。

PBPK方法能從代謝層面上解釋DDI發(fā)生機制，是DDI研究中重要手段。

3 基于生物信息技術的藥物相互作用研究新領域

3.1 天然藥物、保健食品與化學藥物相互作用

天然藥物及某些藥食同源的食物通常被認為相對安全，但其成分多樣，在與化學藥物聯(lián)用時作用機制較為復雜，也經常被發(fā)現(xiàn)存在相互作用。例如，大蒜主要活性成分為果聚糖、大蒜素及皂苷類化合物。研究發(fā)現(xiàn)，大蒜能對對乙酰氨基酚的藥動學參數產生影響；當與氯磺丙脲（chlorpropamide）聯(lián)合使用時可能存在低血糖的風險［51］。

因此，不僅要通過臨床手段深入研究這類天然藥物（或食物）與化學藥物之間的作用機制，還應利用藥物生物信息學技術建立相應的數據庫和預測模型，從而為臨床用藥提供參考依據。

3.2 高維藥物相互作用預測

隨著人口老齡化加劇和復方用藥處方的不斷增加，未來DDI的發(fā)生率很可能不斷攀高。根據國內外研究顯示，在住院患者中，每日用1～5種藥物者，潛在DDI發(fā)生率為12.1%，實際不良反應發(fā)生率3.5%；每日用6～10種藥物者，潛在DDI發(fā)生率為29.0%，實際不良反應發(fā)生率為10.0%［52-53］。國內老年人所用藥品種類較多，且重復用藥較多，高維DDI必須引起足夠重視［53］。前文所述的DDI發(fā)現(xiàn)方法多針對由兩種藥物發(fā)生的DDI，且存在固有缺陷，如缺乏假陽性控制以及無法判斷DDI是由2種藥物還是多種藥物引起等，仍需深入研究。

4 結語

DDI依據自身生物機制和危害程度可分為多種類型，但很多DDI尚未被發(fā)現(xiàn)，或產生的作用無法被預知，進而被忽視。目前，無論是臨床醫(yī)師還是研究人員都意識到由未知DDI誘發(fā)的不良反應帶來的危害。識別DDI、解釋其發(fā)生機制并最終實現(xiàn)預測已成為醫(yī)療衛(wèi)生領域的一個重大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的實驗法由于通量小、耗時長、成本高等問題，很難適應DDI的高通量研究。隨著測序技術、信息技術等發(fā)展，生物醫(yī)學文獻、EMR和SRS提供了大量藥物相關數據，并形成了涵蓋藥物性質和副作用等的多個數據庫，利用藥物生物信息學可在這些大數據中實現(xiàn)高通量DDI分析和預測。

綜上，利用生物信息技術對生物醫(yī)學大數據進行深入挖掘和分析，實現(xiàn)將數據轉化為知識，為DDI研究提供了新的思路。

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2016-12-05 接受日期：2017-06-26）

（本文編輯：趙 楠）

Application of biomedical informatics in research of drug-drug interaction risks

WANG Lei1,3,FENG Wei-xing1,ZHAO Yuan-yuan2,HUA Li-yan1,WANG Xue-ying1,CHEN Duo-jiao1,LI Lang3
(1.College of Automation,Harbin Engineering University,Harbin 150001,China;2.Anesthesiology Department,Heilongjiang Provincial Hospital,Harbin 150001,China;3.Department of Biomedical Informatics College of Medicine,Ohio State University,Columbus,OH 43210,USA)

Adverse drug reactions(ADRs)induced by drug-drug interactions have posed a serious threat to patients′health and caused immense economic losses.With the increase in the number of combined drugs,the occurrence rate of side effects has surged.Since traditional methods for discovering drug interactions are infficient and costly,the biomedical informatics based methods are able to acquire valuable information about ADR by analyzing and mining from biomedical big data at a low cost and with high throughput.Methods of discovering potential drug interactions through literature mining,data mining and physiologically based pharmacokinetic models are systematically reviewed in this paper.Also,the prospect of potential research fields of drug conbination is outlined.

biomedical informatics;drug-drug interactions;adverse reactions;data mining

The project supported by National Natural Science Foundation of China(61471139);Natural Science Foundation of Heilongjiang Province(QC2016086);Fundamental Research Funds for the Central Universities(HEUCF160420);and United States National Institutes of Health Grants(R01GM10448301-A)

FENG Wei-xing,E-mail:fengweixing@hrbeu.edu.cn;LI Lang,E-mail:lali@iu.edu

R969.2

A

1000-3002-（2017）07-0772-07

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.07.011

國家自然科學基金（61471139）；黑龍江省科學基金項目（QC2016086）；中央高?；究蒲袠I(yè)務費（HEUCF160420）；United States National Institutes of Health Grants（R01GM10448301-A）

王 磊，博士，助理研究員，主要從事藥物生物信息學研究。

馮偉興，E-mail：fengweixing@hrbeu.edu.cn；李 浪，E-mail：lali@iu.edu