顧文超，周曉慧，林 芳，范慧敏,*

(1.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心外科，上海 200120； 2.同濟(jì)東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，上海 200120； 3.上海市心力衰竭研究中心，上海 200120)

研究進(jìn)展

T細(xì)胞亞群在心室重構(gòu)中的作用研究進(jìn)展

顧文超1，周曉慧2,3，林 芳2,3，范慧敏1,2,3*

(1.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心外科，上海 200120； 2.同濟(jì)東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，上海 200120； 3.上海市心力衰竭研究中心，上海 200120)

心室重構(gòu)是多種心臟疾病最終進(jìn)展為心力衰竭的主要原因。大量研究表明炎癥反應(yīng)在心室重構(gòu)的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。最近的研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)與心室重構(gòu)的發(fā)生密切相關(guān)。本文主要對T淋巴細(xì)胞亞群在心室重構(gòu)中作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

炎癥反應(yīng)；T淋巴細(xì)胞；心室重構(gòu)

心血管疾病是全球范圍內(nèi)疾病造成死亡的最主要原因之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織的報告，2015年大約有2 000萬人死于心血管疾病，未來也將繼續(xù)成為全球疾病死亡的一個主要原因。心室重構(gòu)是多種心臟疾病最終進(jìn)展為心力衰竭的主要原因。在高血壓，心肌病，瓣膜功能障礙和心肌梗死等疾病中，各種病理刺激，如壓力和體積過載，肌節(jié)基因突變和神經(jīng)體液活化等，導(dǎo)致長期和不受控制的肥厚性重構(gòu)，以致心臟功能障礙，最終出現(xiàn)心力衰竭或心臟驟停。

近年研究發(fā)現(xiàn)，在不同病因?qū)е碌男募》蚀蠛椭貥?gòu)過程中，均存在多種炎癥信號通路的改變以及炎癥細(xì)胞的激活，后者釋放的炎癥信號分子可誘導(dǎo)肥厚和纖維化反應(yīng)。最近的研究認(rèn)為，心臟原本駐留和募集而來的免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)先于心肌細(xì)胞肥大和重塑，并持續(xù)存在于心室重構(gòu)的整個過程中。早期的炎癥反應(yīng)有助于清除死亡細(xì)胞和促進(jìn)瘢痕形成，防止心臟破裂，但是，過度的炎癥反應(yīng)將引起細(xì)胞外基質(zhì)的降解和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心室重構(gòu)和心力衰竭。以往認(rèn)為，心臟損傷后的炎癥反應(yīng)主要涉及到中性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞等介導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)。近年研究發(fā)現(xiàn)，適應(yīng)性免疫反應(yīng)在心室重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，其中不同T細(xì)胞亞群參與的慢性炎癥反應(yīng)與心室重構(gòu)的發(fā)生密切相關(guān)。

幼稚的T淋巴細(xì)胞在不同微環(huán)境中可以誘導(dǎo)分化為不同的T效應(yīng)細(xì)胞亞群，并顯示不同的功能。T細(xì)胞主要分為輔助性T細(xì)胞(T helper cells，Th cells)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)，細(xì)胞毒性T細(xì)胞等。Th細(xì)胞根據(jù)其表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子和功能不同又可以分為Th1、Th2、Th17、Th22、Th9等亞型。不同T細(xì)胞亞群表達(dá)多種趨化因子受體，后者介導(dǎo)不同T細(xì)胞亞群的遷移和招募，遷移到炎癥區(qū)域的T細(xì)胞發(fā)揮其特定的效應(yīng)功能。有研究表明，T淋巴細(xì)胞在心室重構(gòu)和心衰的發(fā)生發(fā)展中作用顯著[1]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在多種心臟疾病中T細(xì)胞被招募到心臟局部，并且參與了心室重構(gòu)的病理生理過程，敲除小鼠體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞可以明顯改善多種原因所致的心室重構(gòu)。在心臟TNF-α過表達(dá)的小鼠模型中，抗CD3抗體中和T細(xì)胞，能減少炎癥細(xì)胞募集到心臟，并阻止心肌肥大[2]。在壓力過載誘導(dǎo)的心肌肥大模型中，T細(xì)胞缺陷的Rag2小鼠的心肌纖維化程度減輕，而且巨噬細(xì)胞浸潤減少[3]。另有研究報道，Rag1-缺陷小鼠可以減輕血管緊張素II誘導(dǎo)的高血壓和血管功能障礙[4]，提示T細(xì)胞可能參與了高血壓導(dǎo)致的心臟肥大和重塑。最新的研究表明，敲除CD3+T細(xì)胞可以改善糖尿病心肌病小鼠模型的心臟功能，并減輕心肌纖維化的程度[5]。

進(jìn)一步的研究證實(shí)，T細(xì)胞亞群，包括Th1、Th2、Th17細(xì)胞、Tregs、殺傷性T細(xì)胞都在心肌的損傷修復(fù)和心室重構(gòu)中扮演了重要的角色。

1 Th1和Th2與心室重構(gòu)的發(fā)生密切相關(guān)

Th1主要是促炎癥的細(xì)胞，而Th2主要是促纖維化的細(xì)胞。Th1和Th2可以潛在地調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型。Th1產(chǎn)生的細(xì)胞因子能影響巨噬細(xì)胞的激活，調(diào)節(jié)M1型巨噬細(xì)胞的極化和功能，進(jìn)而促進(jìn)心室重構(gòu)的發(fā)生。因此，這兩種細(xì)胞可能在心肌肥大和心室重構(gòu)的不同階段中發(fā)揮重要作用。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，心梗患者體內(nèi)的Th1明顯上升而Th2明顯下降[6]。另有臨床試驗(yàn)表明，體內(nèi)Th2的數(shù)量越多，血管壁的厚度越薄，患心梗的風(fēng)險越小[7]。這些研究表明調(diào)節(jié)Th1和Th2細(xì)胞的分化可能是一種有效的方法抑制過度的炎癥反應(yīng)和不利的心室重構(gòu)。

2 Th17促進(jìn)不利的心室重構(gòu)

Th17和Th1一樣也是一類促炎性細(xì)胞。Th17分泌的炎癥因子IL-17能促進(jìn)心梗后的炎癥反應(yīng)，引起心肌肥大和心室重構(gòu)。心?；颊唧w內(nèi)Th1和Th17的水平明顯升高[8]，而且，心梗患者外周血中Th1和Th17細(xì)胞的比例與NYHA分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)[9],說明Th1和Th17作為兩類促炎細(xì)胞亞群可導(dǎo)致不利的心室重構(gòu)。在小鼠心梗模型中，敲除IL-17的心梗小鼠心腔擴(kuò)張下降，心臟功能明顯上升[10,11]。

Th17在高血壓引起的心臟肥大和心室重構(gòu)中也具有重要作用。已有研究證明，高血壓患者中IL-17濃度增加[12]。在動物模型中，敲除IL-17顯著降低血管緊張素II誘導(dǎo)的高血壓以及減弱血管功能障礙[12]。 IL-17敲除也被證明有利于減輕擴(kuò)張型心肌病模型導(dǎo)致的心臟肥大和心室重構(gòu)[13]。

3 其它輔助T細(xì)胞與心室重構(gòu)

TH9和Th22是最近發(fā)現(xiàn)的輔助T細(xì)胞亞群，前者主要分泌IL-9和IL-10，后者主要分泌IL-22。已有研究發(fā)現(xiàn)，Th9在對抗寄生蟲感染和誘導(dǎo)變應(yīng)性疾病，Th22在感染性疾病和許多自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)在急性冠脈綜合征患者體內(nèi)的Th9和Th22數(shù)量都上升[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)在柯薩奇病毒B3誘導(dǎo)的小鼠病毒性心肌炎模型中，Th9細(xì)胞沒有明顯作用[15]。但是這兩種細(xì)胞在心室重構(gòu)的作用目前仍然不清楚。

4 調(diào)節(jié)T細(xì)胞通過抑制多種效應(yīng)細(xì)胞的功能減輕心室重構(gòu)

過度的炎癥反應(yīng)是引起細(xì)胞外基質(zhì)的降解和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心室重構(gòu)的主要原因。因此，抑制過度的炎癥反應(yīng)是減弱心室重構(gòu)和增強(qiáng)心臟功能的關(guān)鍵。調(diào)節(jié)T細(xì)胞是控制過度的炎癥反應(yīng)并維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的重要細(xì)胞，越來越多的研究表明Tregs在心臟修復(fù)中發(fā)揮著重要作用。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，心梗患者外周血中的Tregs數(shù)量減少，而心臟梗死區(qū)域的Tregs增加[16]，提示心梗發(fā)生后外周血中的Tregs可能往心梗區(qū)域募集。通過臨床隨訪研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)系統(tǒng)中的Tregs水平越低，發(fā)生心梗的風(fēng)險越高[17]。心衰患者外周血中Tregs的數(shù)量與心功能成正相關(guān)。這些都可以說明Tregs與心梗的發(fā)生和發(fā)展有重要關(guān)系。

在動物模型中，幾項(xiàng)研究顯示FoxP3+Tregs能改善心臟損傷。過繼轉(zhuǎn)移Tregs能抑制心臟中的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞群，減少血管緊張素II和壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟肥大和心室重構(gòu)[18]。在心臟TNF-α過表達(dá)小鼠模型中，Tregs能通過IL-10依賴性的途徑抑制炎癥反應(yīng)和減輕心臟肥大[2]。Tregs已被證明能改善心梗后的心肌肥大和心室重構(gòu)。進(jìn)一步對動物心梗模型的研究發(fā)現(xiàn)，減少心臟浸潤的Tregs數(shù)量會引起M1型巨噬細(xì)胞，輔助T細(xì)胞，殺傷性T細(xì)胞等促炎細(xì)胞的增加，從而導(dǎo)致心梗面積擴(kuò)大，左室功能障礙和室腔擴(kuò)張，加重心室重構(gòu)[19]。在小鼠心梗模型中，過繼輸入體外的Tregs或者注射JJ316抗體促進(jìn)體內(nèi)Tregs的產(chǎn)生都能抑制炎癥反應(yīng)，減少心肌纖維化，抑制MMP的活化以及減少心肌細(xì)胞的凋亡，從而減少梗死面積和減輕心梗后心室重構(gòu)[20]。這些實(shí)驗(yàn)都說明浸潤的Tregs能抑制心梗后的炎癥反應(yīng)，減輕不利的心室重構(gòu)。在不同條件下，巨噬細(xì)胞可以分化為促炎的M1型巨噬細(xì)胞，或者抑炎的M2型巨噬細(xì)胞。Weirather等人[22]的研究發(fā)現(xiàn)敲除Tregs能促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的極化，而擴(kuò)增Tregs能促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化，表明Tregs可能通過促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的分化促進(jìn)心梗后的愈合。膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，肌成纖維細(xì)胞主要通過分泌膠原蛋白修復(fù)受損的心肌組織，而持續(xù)的成纖維細(xì)胞的活化會導(dǎo)致不利的心室重構(gòu)。Amit等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，在體外實(shí)驗(yàn)中，Tregs能抑制α-平滑肌肌動蛋白和MMP-3的表達(dá)，從而抑制心肌纖維化，表明了Tregs可能通過調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的表型和功能抑制心室重構(gòu)。唐婷婷等[23]的研究發(fā)現(xiàn)Tregs在體內(nèi)能抑制CD8+T細(xì)胞的功能而減輕心梗后心室重構(gòu)。這些研究提示Tregs可能通過作為于多種效應(yīng)細(xì)胞來維護(hù)心臟的結(jié)構(gòu)和功能。

5 殺傷性T細(xì)胞在心室重構(gòu)中的作用

心梗的發(fā)生引起殺傷性T細(xì)胞往梗死區(qū)域浸潤。有研究發(fā)現(xiàn)，心?；颊叩乃劳雎矢w內(nèi)CD8+CD57+T細(xì)胞的數(shù)量成正比[24]。大鼠的體外實(shí)驗(yàn)證明，殺傷性T細(xì)胞在心梗后激活并且能識別和殺死正常的心肌細(xì)胞[25]。分離心梗小鼠脾臟中具有抗原識別性的殺傷性T細(xì)胞，通過頸內(nèi)靜脈過繼輸入同型正常小鼠體內(nèi)能引起自身免疫心肌炎的發(fā)生[26]。這些實(shí)驗(yàn)都表明了殺傷性T細(xì)胞確實(shí)在心梗后被激活并引起心臟損傷，導(dǎo)致心室重構(gòu)的發(fā)生。

6 總結(jié)與展望

T細(xì)胞亞群在多種病理原因?qū)е碌男氖抑貥?gòu)中發(fā)揮重要作用。除了不同T細(xì)胞亞群介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在疾病中的作用之外，最近的研究顯示，T細(xì)胞還通過與非免疫細(xì)胞相互作用并直接調(diào)節(jié)組織細(xì)胞的功能[27]。在心臟組織的局部，T細(xì)胞是否與心肌細(xì)胞直接作用仍需進(jìn)一步的探索。而且，如何在心臟疾病的不同時期調(diào)控不同亞群細(xì)胞的遷移，表型和功能對于控制心室重構(gòu)的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸具有重要的意義。

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AdvancesinresearchontheroleofTcellsubsetsinventricularremodeling

GU Wen-chao1， ZHOU Xiao-hui2,3， LIN Fang2,3， FAN Hui-min1,2,3*

(1.Department of Cardiac Surgery, Shanghai East Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200120, China； 2.Research Center for Translational Medicine, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200120； 3.Shanghai Heart Failure Institute, Shanghai 200120)

Ventricular remodeling is one of the main causes of heart failure. A large number of studies have shown that inflammation plays an important role in the occurrence and development of ventricular remodeling. Recent studies found that chronic inflammation mediated by T cells is closely related to the progression of ventricular remodeling. This review summarized the recent research progress of T lymphocyte subsets in ventricular remodeling.

Inflammation; T lymphocytes; Ventricular remodeling

R-33

A

1671-7856(2017) 10-0085-04

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.10.017

2017-02-16

國家自然科學(xué)基金(81370434，81670458，81470393，81400363)；上海市領(lǐng)軍人才(2012053)；浦東新區(qū)衛(wèi)計委重點(diǎn)學(xué)科群建設(shè)(PWZxq2014-01)；上海市衛(wèi)計委(ZY3-LCPT-2-1003)；浦東新區(qū)科委(Pkj2013-z03)；浦東新區(qū)衛(wèi)計委(PW2013E-1)。

顧文超(1991.06-)，男，碩士研究生，研究方向：心室重構(gòu)。E-mail: 149558643@qq.com

周曉慧,E-mail: zxh100@#edu.cn