尤 晨 楊 忠 陳 峰

（江蘇省常熟市第三人民醫(yī)院精神科，江蘇 常熟 215500）

精神分裂癥藥物早期療效的預(yù)測研究：一項來自“真實世界”的研究

尤 晨 楊 忠 陳 峰

（江蘇省常熟市第三人民醫(yī)院精神科，江蘇 常熟 215500）

目的為了驗證“真實世界”治療中抗精神藥早期療效對預(yù)后的預(yù)測作用。我們對從2014年10月至2016年10月期間在常熟市第三人民醫(yī)院住院的精神分裂癥患者入組。方法273例符合ICD-10關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這些患者在入院時進行陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分，并在隨后的每周進行同樣的評分直至出院?！熬徑狻钡亩x采用目前通用的標(biāo)準(zhǔn)，“有效”定義為PANSS量表在從住院到出院時的減分率達到至少40%。結(jié)果受試者工作特征曲線（ROC）分析顯示在最初2周PANSS量表的減分程度對出院時的緩解（AUC=0.668）和有效（AUC=0.724）有預(yù)測作用。在最初2周PANSS量表減分率為20%對緩解的預(yù)測最準(zhǔn)確（總準(zhǔn)確率67%；靈敏度56%；特異度73%），而最初2周PANSS量表減分率為30%對有效的預(yù)測最準(zhǔn)確（總準(zhǔn)確率75%；靈敏度48%；特異度89%）。結(jié)論在臨床藥物試驗中早期藥物反應(yīng)對隨后的療效在“真實世界”的研究中也同樣存在。下一步我們需要檢驗患者究竟能否從早期治療方案的變更中獲益。

精神分裂癥；抗精神病藥；早期反應(yīng)

精神分裂癥是以基本個性改變，思維情感行為的分裂，精神活動與環(huán)境不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見的精神疾病。本病病因尚未完全闡明，多在青壯年起病，病程遷延，約占我國住院精神病患者的50%，慢性精神病患者的60%，由此引起的勞動力喪失和醫(yī)療資源的占用給社會造成了沉重的負擔(dān)[1]。

目前精神分裂癥的治療在精神科仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。抗精神病藥物在整個治療體系中占據(jù)舉足輕重的地位。當(dāng)前，非典型抗精神病藥廣泛應(yīng)用于精神分裂癥的臨床治療之中，它們明顯提高了精神癥狀的緩解率和精神病患者的出院率。然而，對于非典型抗精神病藥確切的作用機制以及起效的時間仍然知之甚少。而經(jīng)典的精神藥物治療理論認為抗精神病藥物的起效時間通常會落后于用藥的2～4周甚至更長的時間，由此形成了當(dāng)前足量足療程的精神分裂癥治療策略。世界各國及我國的《精神分裂癥防治指南（第二版）》都明確指出只有足量足療程使用某種抗精神病藥物6～8周后無效才會考慮換藥治療[2]。但是，近來一系列研究顯示抗精神病藥物的療效在最初的幾周就顯現(xiàn)出來。

迄今為止對個體治療反應(yīng)的預(yù)測仍然是困難的。根據(jù)“早期抗精神病藥起效的理論”，早期藥物的療效能夠?qū)﹄S后的治療反應(yīng)起到預(yù)測的作用。而實際上目前的研究越來越提示早期藥物不起效是對隨后治療缺乏應(yīng)答的強烈預(yù)測因子[3]。但是目前絕大多數(shù)的研究結(jié)論都是基于隨機的或者臨床開放試驗數(shù)據(jù)的二次分析，這些研究有嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)和試驗流程。隨機對照研究（RCTs）能夠為評估抗精神病藥治療精神分裂癥的有效性提供最可靠的數(shù)據(jù)。同樣正是由于RCTs的特點，現(xiàn)在尚不清楚這些研究結(jié)果對于臨床現(xiàn)實患者是否具有普遍性。

我們的假設(shè)是在“真實世界”（日常診療環(huán)境）中治療早期的反應(yīng)能夠預(yù)測緩解和有效。因此，我們研究的目的為：①決定早期反應(yīng)對隨后治療緩解和有效的預(yù)測效能；②確定早期反應(yīng)的定義使之能更好的預(yù)測隨后的治療緩解和有效。

1 對象與方法

1.1 對象

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)：①2014年10月至2016年10月在常熟市第三人民醫(yī)院住院治療的精神分裂癥患者；②年齡18～65歲，男女不限；③符合ICD-10研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④陽性與陰性癥狀量表（PANSS）總分≥60分；⑤符合藥物使用方案。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①酒精、毒品等精神活性物質(zhì)濫用史；②患有嚴(yán)重且不穩(wěn)定的軀體疾病者；③入組前1個月內(nèi)曾使用過抗精神病藥長效制劑者或接受過MECT治療者；④住院期間參加其他的藥物研究。

1.1.3 脫落標(biāo)準(zhǔn)：①診斷變更為非精神分裂癥診斷；②研究期間出現(xiàn)重大的軀體疾??；③各種原因?qū)е伦≡簳r間少于2周。

1.2 方法

1.2.1 研究工具：住院患者采用《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類》（ICD-10）診斷標(biāo)準(zhǔn)進行疾病的診斷。

精神病理特征采用陽性與陰性癥狀量表中文版（PANSS-CV）[4]進行評定。陽性與陰性癥狀量表（PANSS）是臨床上普遍使用的精神分裂癥癥狀的評定量表，由3個分量表組成：陽性量表（P1-P7），陰性量表（N1-N7）和一般精神病理量表（G1-G16）。每個項目都有定義和具體的7級操作性評分標(biāo)準(zhǔn)。其按精神病理水平遞增的7級評分為：1無；2很輕；3輕度；4中度；5偏重；6重度；7極重度。PANSS總分范圍為30～210。陽性量表和陰性量表的評分為7～49分；一般精神病理量表的評分為16～112分。

1.2.2 研究程序：入組患者由其主治醫(yī)師根據(jù)我國《精神分裂癥防治指南》結(jié)合患者實際條件決定治療方案[1]，分別于入組時（基線）、用藥后每周末進行PANSS量表評分，直至該患者出院。入組時同時進行自編人口學(xué)及病情資料收集。研究進行前對參與入組患者PANSS量表評分的醫(yī)師進行了PANSS量表評定培訓(xùn)并進行評分一致性檢驗，Kappa值要求＞0.8。

1.2.3 分析。Kinon等對“起效”定義如下：患者從入院到出院PANSS量表的減分率達到或超過40%。減分率的計算中，通過減少基礎(chǔ)分30分（30個條目）1～7分的評分系統(tǒng)將變轉(zhuǎn)換成0～6分。這樣的減分處理將等距量表轉(zhuǎn)變?yōu)楸嚷柿勘?。從統(tǒng)計學(xué)觀點看，這樣得出的計算結(jié)果更合理。減分率計算公式：減分率=100%×（基線PANSS總分-第n周末PANSS總分）÷（基線PANSS總分-30）。

“早期起效”定義為經(jīng)過2周的治療病情獲得改善。為了檢驗早期改善對患者出院時起效和緩解的預(yù)測價值，在2周末分別計算PANSS總分、陽性量表，陰性量表和一般精神病理量表的減分率，然后通過計算受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）來進行相應(yīng)的判斷。ROC曲線通過判斷點（cutoff point）的移動，獲得多對靈敏度（sensitivity）和誤判率（1-Specificity（特異度）），以靈敏度為縱軸，以誤判率為橫軸，連接各點繪制曲線，然后計算曲線下的面積（AUC），面積越大，判斷價值越高，即早期改善對后續(xù)的起效和緩解的預(yù)測價值越大。AUC值為0.5說明沒有判斷價值，0.7～0.8說明判斷有一定的合理性，＞0.8說明有較好的判斷價值。

為了探尋最有預(yù)測價值的早期改善標(biāo)準(zhǔn)，總準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度、陽性和陰性預(yù)測值會通過計算PANSS總分改善的不同截點（10%、20%、30%、40%、50%）而得出。靈敏度定義為能正確識別后續(xù)治療為有效/緩解的能力。特異度指的是能正確識別后續(xù)治療未獲得有效/緩解的能力。陽性預(yù)測值指早期改善的患者隨后治療獲得有效/緩解的概率，陰性預(yù)測值指早期未獲得改善的患者隨后治療也未獲得有效/緩解的概率。總準(zhǔn)確率定義為患者2周時的治療反應(yīng)（早期有效或早期無效）能正確預(yù)測后續(xù)治療狀況的概率。最高總準(zhǔn)確率的截點（2周后PANSS總分改善的百分率）將把樣本分為早期起效和早期無效兩大類。這兩類患者出院時PANSS總分和分量表分將會進行t-檢驗。整個研究設(shè)Plt;0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。應(yīng)用SPSS17.0進行統(tǒng)計數(shù)據(jù)的分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床改善的時間：所有的臨床癥狀在從入院到第2周、從第2周到出院都有改善。

2.2 早期改善對出院時臨床緩解的預(yù)測：為了檢驗早期改善對出院時臨床緩解的預(yù)測效力，我們通過ROC曲線的計算得出其結(jié)果。PANSS總分顯示其得分最高（AUC=0.668），而陰性量表得分最低（AUC=0.540）。20%改善的定義顯示最高的準(zhǔn)確率（67%），其靈敏度為56%，特異度為73%。

2.3 早期改善對出院時臨床有效的預(yù)測：同樣我們通過ROC曲線計算早期改善對出院時臨床有效的預(yù)測效力。PANSS總分顯示其得分最高（AUC=0.724），而在所有變量中陰性量表得分最低（AUC=0.628）。這里30%改善的定義顯示最高的準(zhǔn)確率（75%），其靈敏度為48%，特異度為89%。

3 討 論

3.1 早期改善的預(yù)測效力：本研究評估了患者在臨床真實環(huán)境下的治療情況，并得出了之前學(xué)者的研究結(jié)論[5]。PANSS總分在最初2周的減分顯示出對隨后治療的最佳預(yù)測效力。本研究的預(yù)測值較之前學(xué)者的研究結(jié)果稍低，這可以用樣本的來源和治療方案的不同來解釋。與隨機對照試驗或者開放試驗不同，本研究中患者如果在早期療效不明顯就可以采取換藥的策略。這可以解釋為何本研究早期未起效仍有較好的療效。事實上，本研究的臨床有效率和緩解率都較之前的研究結(jié)果略高。最后需要強調(diào)的是，本研究納入的首發(fā)精神分裂癥較多（29%），這部分患者與復(fù)發(fā)患者比較通常治療的效果較好。

3.2 靈敏度和特異度：治療2周PANSS總分20%的減分率被認為是對出院時緩解狀態(tài)最準(zhǔn)確的定義而治療2周30%的PANSS總分減分率則是對出院時治療有效的準(zhǔn)確預(yù)測。然而我們對抗精神病藥治療的起效時間仍然知之甚少。盡管有不少神經(jīng)生化的假說，但確切的機制目前還有待進一步闡明。

3.3 臨床指南的應(yīng)用：精神分裂癥是一種異質(zhì)性的疾病，其病程因人而異，變化幅度大。雖然早期改善是隨后治療成功的強烈預(yù)測因子，但其鑒別效力仍未超出傳統(tǒng)的預(yù)測模型[6]。有學(xué)者提出可聯(lián)合早期改善以提高對預(yù)后的預(yù)測效力，但目前缺乏這方面的研究結(jié)果[7]。據(jù)于以前的研究結(jié)果，有學(xué)者提出早期未起效就應(yīng)該改變治療策略，這就需要對目前的指南作出修訂。但問題關(guān)鍵在于早期治療效果欠佳的患者究竟能否從更換治療方案中獲益，這還需要大量關(guān)于此方面的對照研究才能給出答案[8]。

4 結(jié) 論

在精神分裂癥的治療過程中，早期改善是對隨后治療緩解和有效的預(yù)測值。在臨床藥物試驗中早期藥物反應(yīng)對隨后的療效在“真實世界”的研究中也同樣存在。下一步我們需要檢驗患者究竟能否從早期治療方案的變更中獲益。

[1]Gorwood P,Burns T,Juskel,et al.Psychiatrists' perceptions of the clinical importance,assessment and management of patient functioning in schizophrenia in Europe,the Middle East and Africa[J].Am Gen Psychiatry,2013,12(1):8.

[2]中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會.中國精神分裂癥防治指南(第二版)[S].2015.

[3]Loebel E.Treatment of early non-response in patients with schizophrenia:assessing the efficacy of antipsychotic dose escalation[J].BMC Psychiatry,2015,15:271.

[4]何燕玲,張明園.陽性和陰性綜合征量表(PANSS)及其應(yīng)用[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,1997,7(6):353-355.

[5]Leucht S,Busch R,Hamann J,et al.Early-onset hypothesis of antipsychotic drug action:a hypothesis tested confirmed and extended[J].Biol Psychiatry,2005,57(12):1543-1549.

[6]Ascher-Svanum H,Nyhuis AW,Faries DE,et al.Clinical,functional,and economic ramifications of early nonresponse to antipsychotics in the naturalistic treatment of schizophrenia[J].Schizophr Bull,2008,34(6):1163–1171.

[7]Kinon BJ,Chen L,Ascher-Svanum H,et al.Predicting response to atypical antipsychotics based on early response in the treatment of schizophrenia[J].Schizophr Res,2008,102(1/3):230–240.

[8]Leucht S,Bush R,Kissling W,et al.Early prediction of antipsychotic nonresponse among patients with schizophrenia[J].J Clin Psychiatry,2007,68(3):352–360.

R749.3；R971+.4

B

1671-8194（2017）33-0194-02