關(guān)克磊 ， 丁艷霞， 王彥芳

阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥1例

關(guān)克磊 ， 丁艷霞， 王彥芳

阿德福韋酯 ； 低磷性骨軟化癥 ； 不良反應(yīng)

阿德福韋酯是一種核苷酸類抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物，對(duì)耐拉米夫定的 HBV具有良好活性，其作用溫和，應(yīng)用廣泛。長(zhǎng)期服用阿德福韋酯可以導(dǎo)致低磷性骨軟化癥，臨床醫(yī)師往往對(duì)此認(rèn)識(shí)不足，造成誤診誤治。本文報(bào)道1例阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥，總結(jié)該不良反應(yīng)的特點(diǎn)，為臨床安全用藥提供參考。

1 臨床資料

患者男，67歲。以“進(jìn)行性全身多發(fā)疼痛 1年余，加重2個(gè)月”為主訴入院。1年余前無明顯誘因出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)疼痛，漸波及全身多處關(guān)節(jié)，疼痛呈進(jìn)行性加重，伴痛覺過敏，活動(dòng)受限，曾在多處醫(yī)院就診，診斷為：①腰椎管狹窄癥；②雙膝骨性關(guān)節(jié)炎；③腰4椎體滑脫?？诜幬锊⑿薪槿胫委?，療效不佳。2個(gè)月前上述癥狀加重，翻身及坐起困難，行走不能。為求進(jìn)一步診治來我院。既往患“慢性乙型肝炎”12 年，開始予“拉米夫定”治療1年，9年前因耐藥改為“阿德福韋酯 10 mg/ d”治療，期間未定期復(fù)查，治療效果不詳，自行長(zhǎng)期服用至今。既往無“高血壓、糖尿病、心腦血管病”病史，無慢性腎臟病及可能影響腎功能的藥物服用史。家族中無類似疾病。

體格檢查：神志清，精神差，表情痛苦，輪椅推入病房，體型消瘦，全身肋骨壓痛明顯，雙側(cè)腰骶部及雙足壓痛明顯，腹部及背部肌肉緊張，脊柱四肢無畸形，四肢肌力、肌張力、腱反射檢查不配合。翻身及坐起困難，行走不能。

入 院 后 查 電 解 質(zhì) ：血 鉀 3.76 mmol/L（ 參 考值 3.5 ～ 5.5 mmol/L）， 血 磷 0.51 mmol/L（ 參 考值 0.81 ～ 1.9 mmol/L）， 血 鈣 2.25 mmol/L（ 參 考值 2 ～2.7 mmol/L）， 尿 常 規(guī) 示 尿 蛋 白 2+、 尿 糖3+、 尿 隱 血 陰 性， 血 尿 酸 151 μmol/L（ 參 考 值200～440 μmol/L）， 尿 素 氮 3.80 mmol/L（ 參 考 值 2.2～8.2 mmol/L）， 血 肌 酐 142 μmol/L（ 參 考 值20～115 μmol/L），血清堿性磷酸酶 206 U/L（參考值 40～130 U/L）；血 糖 6.0 mmol/L， 糖 化 血 紅 蛋白 5.3%，甲狀腺功能、皮質(zhì)醇節(jié)律、結(jié)締組織病、類風(fēng)濕等相關(guān)檢查均無異常。X線攝片示普遍性骨質(zhì)疏松，多根肋骨骨折；骨掃描示全身多發(fā)骨形 成 活 躍， 全 身99mTc-MIBI 親 腫 瘤 顯 像 陰 性。 診斷為阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥、獲得性范可尼綜合征。治療上予停用阿德福韋酯，改用恩替卡韋，同時(shí)予補(bǔ)充骨化三醇膠囊、鈣爾奇治療，1周后疼痛稍減輕出院。院外繼續(xù)隨訪，1個(gè)月后疼痛基本緩解，3個(gè)月后復(fù)查血磷恢復(fù)正常，尿常規(guī)示尿蛋白和尿糖消失，半年后可自行行走。低磷性骨軟化癥擬原因?yàn)榘⒌赂ｍf脂所致。

2 討論

該患者診斷思路如下：老年男性，以進(jìn)行性全身關(guān)節(jié)疼痛為主要癥狀就診，生化檢查突出特點(diǎn)為持續(xù)血磷偏低。既往無明顯磷攝入減少及排出增多的病史，不存在引起血磷細(xì)胞內(nèi)外轉(zhuǎn)移的誘因，考慮低磷的原因?yàn)榻?jīng)腎臟丟失。結(jié)合其尿糖、尿蛋白陽(yáng)性，而血糖正常，血尿酸低，表現(xiàn)為腎小管功能損害，符合范可尼綜合征?；颊邿o基礎(chǔ)腎臟病，長(zhǎng)期服用阿德福韋酯，考慮為阿德福韋酯繼發(fā)的范可尼綜合征。長(zhǎng)期的低磷血癥因骨礦化障礙可產(chǎn)生嚴(yán)重骨軟化癥合并骨質(zhì)疏松。該患者表現(xiàn)為隨病程進(jìn)展逐漸加重的骨骼疼痛、活動(dòng)受限，生化檢查血磷低、血堿性磷酸酶升高，影像學(xué)檢查示全身骨質(zhì)疏松，多發(fā)骨代謝活躍，支持低磷性骨軟化癥。停用阿德福脂后上述癥狀在短期內(nèi)得到部分緩解，最終診斷為阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥、獲得性范可尼綜合征。

阿德福韋酯是一種口服核苷酸類似物，最早試用于治療 AIDS。由于嚴(yán)重的腎毒性，其臨床試驗(yàn)被中止[1]。后來研究發(fā)現(xiàn)低劑量的阿德福韋酯有抗 HBV 活性作用，且對(duì)拉米夫定耐藥的HBV感染有效，同時(shí)腎毒性和不良反應(yīng)明顯減少。因此開始用該藥治療慢性乙型肝炎的研究。但此后人們發(fā)現(xiàn)，使用小劑量阿德福韋酯 10 mg/d 治療較長(zhǎng)時(shí)間后也會(huì)導(dǎo)致近端腎小管損害[2-4]。阿德福韋酯的腎毒性發(fā)生機(jī)制尚未完全明了。目前認(rèn)為腎毒性主要與腎小管陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1對(duì)藥物的聚集作用和藥物對(duì)線粒體的毒性有關(guān)。阿德福韋酯輕型腎損害表現(xiàn)為輕度肌酐升高和無癥狀血磷降低，重型腎損害可表現(xiàn)為腎小管酸中毒、電解質(zhì)紊亂、血低磷性骨軟化癥、獲得性范可尼綜合征、急性腎小管壞死型腎衰竭等[5]。近年來關(guān)于小劑量阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥的報(bào)道日益增多，且患者常被誤診，而國(guó)產(chǎn)阿德福韋酯的說明書未提及骨軟化這一不良反應(yīng)，導(dǎo)致臨床醫(yī)師不能正確認(rèn)識(shí)這一不良反應(yīng)。現(xiàn)通過回顧相關(guān)文獻(xiàn)，將阿德福韋酯相關(guān)性腎損害的特點(diǎn)總結(jié)如下，希望能夠幫助廣大臨床醫(yī)師，避免誤診與漏診。

2.1 一般情況

阿德福韋酯致低磷血癥多見于亞裔人群，更易發(fā)生于男性，考慮阿德福韋酯致低磷血癥可能存在種族特異性[6]?；颊吣挲g主要集中在 31～60歲，而嚴(yán)重病例、低磷血癥及骨骼肌肉系統(tǒng)損害的患者平均年齡在 50 歲以上[7]。首次癥狀出現(xiàn)時(shí)間長(zhǎng)短不一，主要集中在用藥第 13～48 個(gè)月[8]。癥狀呈進(jìn)行性加重，容易誤診，患者常多處就診，確診時(shí)往往疼痛明顯，活動(dòng)受限，行走困難[6]。

2.2 低磷血癥

Izzedine 等[9]觀察用阿德福韋酯 10 mg/d 治療170 例慢性乙型肝炎患者 48 周，SCr升高的患者發(fā)生率為 1.2% ，血磷降低的發(fā)生率為 6.5%。翟淑越等[10]對(duì) 71 例阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn) 97.18% 患者血磷值低于正常水平。低磷血癥多于用藥較長(zhǎng)時(shí)間后出現(xiàn)，平均用藥時(shí)間 4.49 年[7]。血磷在停藥后 2 個(gè)月左右（24d～16 周）可恢復(fù)至正常范圍[11]。嚴(yán)重低磷血癥應(yīng)予補(bǔ)磷治療，可口服或靜脈滴注補(bǔ)磷，合并骨病者可同時(shí)服用活性維生素D等。血磷水平存在劑量依賴性、時(shí)間依賴性。血磷水平的監(jiān)測(cè)，對(duì)于阿德福韋酯所致骨軟化癥的預(yù)防和診斷有一定的指導(dǎo)意義。

2.3 蛋白尿

阿德福韋酯腎臟損害引起的蛋白尿并不少見，但往往為輕度蛋白尿，且多為可逆性。劉秀坤等[8]對(duì)46例阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥進(jìn)行分析，32 例患者尿蛋白陽(yáng)性，波動(dòng)在 1+～2+。尿蛋白轉(zhuǎn)陰的時(shí)間長(zhǎng)短可能與藥物的使用年限有關(guān)。張楠等[12]報(bào)道 5 例患者在停藥 1～2 個(gè)月尿蛋白消失。本例患者尿蛋白 2+、尿葡萄糖 3+，停用藥物后 3個(gè)月復(fù)查尿蛋白轉(zhuǎn)陰，可能與服用阿德福韋酯時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。

2.4 骨痛

長(zhǎng)期低磷血癥因骨礦化障礙可產(chǎn)生嚴(yán)重骨軟化癥。研究發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯致骨骼肌肉損害可于用藥1年以上出現(xiàn)，骨軟化癥可于用藥4年以上出現(xiàn)，平均用藥時(shí)間 6.16 年[7]。劉秀坤等[8]對(duì)46例阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)約 95. 7% 的患者均出現(xiàn)了不同程度的骨痛，疼痛呈進(jìn)行性加重。至就診時(shí) 89% 患者出現(xiàn)了 3 個(gè)及3個(gè)以上疼痛部位，最常見的疼痛部位為肋骨、腰部、骶髂關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、足后跟、足趾關(guān)節(jié)。影像學(xué)檢查往往有骨密度降低或骨質(zhì)疏松，部分患者合并出現(xiàn)假性骨折或骨折，骨掃描可見全身多發(fā)骨代謝活躍[13]。骨痛常為首發(fā)就診癥狀，多被誤診為骨質(zhì)疏松、強(qiáng)直性脊柱炎、肋軟骨炎、跟腱炎、筋膜炎、肋間神經(jīng)痛等疾病。骨痛具有隨時(shí)間進(jìn)行性加重的特點(diǎn)，緩解也較快，僅需 0.5～4 個(gè)月（中位時(shí)間 2 個(gè)月）即消失[8]。

2.5 病理特點(diǎn)

阿德福韋酯導(dǎo)致的腎臟損害病理改變主要累及近端腎小管，腎小球病變輕。典型的腎小管改變光鏡下表現(xiàn)近端腎小管上皮細(xì)胞扁平，刷狀緣脫落，腎小管上皮細(xì)胞空泡變性。腎間質(zhì)見水腫，散在淋巴和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。超微結(jié)構(gòu)改變主要在近端腎小管，最突出的改變是線粒體，線粒體大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，有的線粒體巨大、變形、嵴消失等[14]。阿德福韋酯導(dǎo)致的腎損傷在合并腎臟基礎(chǔ)疾病時(shí)更容易發(fā)生。因此原有基礎(chǔ)腎臟疾病時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用阿德福韋酯。

口服抗HBV藥大致可分為拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定等核苷類似物及阿德福韋酯、替諾福韋酯等核苷酸類似物。腎小管病主要與核苷酸類似物阿德福韋酯和替諾福韋酯相關(guān)，但替諾福韋酯腎毒性明顯低于阿德福韋酯。替諾福韋酯也可以引起低磷性骨軟化癥。Mateo 等[15]回顧性分析了 53例應(yīng)用替諾福韋酯后導(dǎo)致近端腎小管損害和骨軟化的患者，發(fā)現(xiàn) 26例出現(xiàn)了單獨(dú)的腎小管損害，2例出現(xiàn)了單獨(dú)的骨軟化，25例腎小管損害和骨軟化同時(shí)出現(xiàn)。目前尚未檢索到關(guān)于恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定發(fā)生低磷性骨軟化癥的相關(guān)報(bào)道。

小劑量阿德福韋酯長(zhǎng)期應(yīng)用也可致低磷性骨軟化癥，表現(xiàn)為全身多發(fā)骨痛、低血磷、腎性蛋白尿，普遍性骨質(zhì)疏松，骨代謝活躍，但停藥后預(yù)后較好。臨床上應(yīng)對(duì)長(zhǎng)期使用阿德福韋酯患者的生化指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，及早識(shí)別。

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Hypophosphatemic osteomalacia induced by adefovir dipivoxil: one case report

GUAN Kelei, DING Yanxia, WANG Yanfang.
（Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China）

R978

：D

：1009-7708 ( 2017 ) 03-0330-03

10.16718/j.1009-7708.2017.03.019

2016-08-22

2016-10-25

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，鄭州 450052。

關(guān)克磊（1987—），男，碩士，藥師，主要從事臨床藥學(xué)研究。

丁艷霞，E-mail：dingxia.163.cool@163.com。