邵為朋 王曉偉 劉德若

肺癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤，全國(guó)腫瘤登記中心2016年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，肺癌在男性患者中占據(jù)第一位，女性患者也僅次于乳腺癌[1]。主要類型包括非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）， SCLC占新發(fā)肺癌的10%-15%，是一種侵襲性較高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，在臨床和病理特點(diǎn)上明顯不同于NSCLC，具有生長(zhǎng)迅速、容易耐藥、較早轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，幾乎所有的SCLC患者都有嚴(yán)重吸煙史[2,3]。

1 SCLC目前主要治療策略

SCLC目前的治療方式主要有手術(shù)、化療、放療和尚未正式批準(zhǔn)運(yùn)用到臨床的免疫及靶向治療。由于SCLC的臨床特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅有約5%的SCLC患者能夠早期發(fā)現(xiàn)并能完成手術(shù)治療，而且手術(shù)治療僅適用于臨床分期I期（T1-2, N0），并且縱隔淋巴結(jié)未被侵犯的局限期SCLC患者[4]。對(duì)于手術(shù)方式的選擇肺葉切除優(yōu)于肺段或楔形切除術(shù)（P=0.03）[5]，腫瘤切除后推薦輔助化療或者放化療聯(lián)合治療[6]?；熓歉鞣N治療方式的基本組成部分，目前對(duì)于局限期一線化療方案主要為順鉑+依托泊苷（EP），廣泛期的化療方案主要有鉑類+伊立替康和EP方案，來自日本的III期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)于廣泛期SCLC鉑類+伊立替康比EP方案的中位生存期更長(zhǎng)（12.8 months vs 9.4 months, P=0.02）[7]，然而與之相反另外一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)2種治療方案并沒有顯著的臨床差異[8]。雖然SCLC對(duì)化療敏感，但化療后容易產(chǎn)生耐藥和復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間間隔大于6個(gè)月的繼續(xù)應(yīng)用原方案，間隔小于6個(gè)月的根據(jù)化療后復(fù)發(fā)的情況二線化療方案主要有拓?fù)涮婵?、伊立替康、紫杉醇、多西紫杉醇、口服依托泊苷、吉西他濱、及諾維本等藥物[9]。胸部放療可以提高局限期SCLC患者的生存率，放化療聯(lián)合治療相比化療單藥治療更能使患者獲益，但傳統(tǒng)的放化療對(duì)于局限期SCLC患者的長(zhǎng)期生存仍是巨大的挑戰(zhàn)，對(duì)于廣泛期SCLC患者，有研究表明若患者對(duì)化療有反應(yīng)，可以順序施加放療，一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化療后再放療相比沒有接受放療的患者并沒有提高1年的總生存率（33%vs 28%, P=0.066），但提高了2年的總生存率（13% vs 3%,P=0.004）[10]。超過50%的SCLC患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，預(yù)防性腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）可以阻止腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，治療中發(fā)揮著重要作用，一項(xiàng)回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)PCI對(duì)比沒有PCI的局限期SCLC患者更能提高其生存率，同步放化療是治療SCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案，放療應(yīng)盡早應(yīng)用到SCLC的治療中，在1個(gè)-2個(gè)化療周期后即可開始放療，縮短任何治療方式同放射治療的間隔，均可明顯提高患者的生存率[11]，對(duì)于廣泛期SCLC患者，結(jié)果令人失望，一項(xiàng)來自日本的III期臨床試驗(yàn)PCI后并不能提高其生存率[12]。關(guān)于腫瘤標(biāo)記物相關(guān)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)核小體，胃泌素釋放肽（gastrin releasing peptide, ProGRP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1）腫瘤標(biāo)記物在初始治療過程保持在較高的水平或者下降不明顯會(huì)有較差的治療結(jié)果， 這些腫瘤標(biāo)記物或許可以在治療周期中作為療效的監(jiān)測(cè)方式[13]。放化療及手術(shù)均為SCLC的主要治療方式，但SCLC的總體生存率仍較低，現(xiàn)有的治療方式已達(dá)到瓶頸，但隨著生物免疫靶向治療方式的出現(xiàn)，SCLC的患者或許能見到一絲曙光。

2 SCLC靶向治療研究進(jìn)展

靶向治療的原理是通過在基因分子層面改變腫瘤的信號(hào)傳導(dǎo)途徑、影響血管生成等各種方式從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。靶向藥物［如針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）基因重排］在NSCLC中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，可以顯著改善患者的預(yù)后及生存質(zhì)量。SCLC基因組中表現(xiàn)了較高的基因突變率，如TP53、RB1、NOCTH家族的失活性突變，TP73的基因突變和基因組重排，EGFR、KRAS的激活性突變，MYC擴(kuò)增[14,15]。相關(guān)研究完成了大量的臨床試驗(yàn)，但仍沒有明確針對(duì)此肺癌亞型的靶向藥物。在本節(jié)中，我們重點(diǎn)報(bào)道在基因?qū)用娴呐R床試驗(yàn)和有針對(duì)性的方法，以研究SCLC的靶向治療的未來方向。

2.1 酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinases, RTKs）RTKs是細(xì)胞信號(hào)傳遞過程的關(guān)鍵調(diào)控因子，在細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞的生存和代謝、器官形態(tài)、新生血管形成、細(xì)胞遷移、組織修復(fù)和再生定義中起著重要作用[16]。異常RTKs信號(hào)是腫瘤起始和進(jìn)展的重要特征，所以RTKs可以作為未來研究SCLC的重要分子靶點(diǎn)。

2.1.1 c-KIT抑制劑 c-KIT抑制劑如甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）通過占領(lǐng)酪氨酸激酶與ATP結(jié)合位點(diǎn)從而抑制酪氨酸激酶活性，伊馬替尼活性與9號(hào)和11號(hào)外顯子突變相關(guān)，此類基因突變?cè)谖改c間質(zhì)瘤中比較常見[17]。在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，入組19例患者，分別將伊馬替尼用到廣泛期SCLC和化療后復(fù)發(fā)的SCLC 2組患者中，伊馬替尼不能有效控制疾病進(jìn)展，并且只有21%腫瘤樣本中表達(dá)c-kit[18]。在另外一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，收集29例入組標(biāo)準(zhǔn)為c-kit陽性的SCLC患者，c-kit抑制劑同樣未能證實(shí)其臨床效果[19]。

2.1.2 EGFR抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors, EGFRTKIs） EGFR在許多腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，在NSCLC中靶向藥物已經(jīng)運(yùn)用到臨床，而在SCLC中EGFR則表達(dá)較少甚至不表達(dá)[20]。在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，納入20例SCLC患者，接受EGFR-TKIs吉非替尼治療后，無患者獲得完全緩解（complete response, CR）或者部分緩解（partial response, PR），2例患者獲得疾病穩(wěn)定（stable disease, SD），其余患者均發(fā)生不同程度的疾病進(jìn)展（progressive disease, PD），此項(xiàng)研究并未證明EGFR-TKIs能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)，作者認(rèn)為SCLC的生長(zhǎng)或許并不依賴細(xì)胞增殖周期中的EGFR的表達(dá)[21]。

2.1.3 胰島素樣生長(zhǎng)因子 ［insulin-like growth factor-1（IGF1）/IGF-1 receptor （IGF-1R）］ IGF1/ IGF-1R是一種惡性腫瘤表達(dá)的啟動(dòng)子，通過PI3K/Akt和MAPK通路傳遞信號(hào)，通過抑制PI3K/AKT和MAPK通路可以增強(qiáng)化療的效果。一項(xiàng)臨床研究證明IGF1/IGF-1R抑制劑同步聯(lián)合鉑類化療藥以及放療可以明顯提高患者總生存率[22]。IGF1/IGF-1R抑制劑在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中可使腫瘤獲得明顯的縮小，或許此類藥可以進(jìn)行下一步的臨床試驗(yàn)[23]。

2.1.4 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor, FGFR） FGFR通過受體間相互作用來介導(dǎo)胚胎的發(fā)育，在組織的修復(fù)以及系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡中起著重要作用。在乳腺癌、食管癌以及頭頸部癌較常見編碼FGFR的基因改變（如基因擴(kuò)增、突變、移位和表達(dá)增加）[24]，Schultheis等[25]研究發(fā)現(xiàn)大約有5%的SCLC患者中FGFR-1高表達(dá)，應(yīng)該積極推進(jìn)關(guān)于FGFR抑制劑的臨床試驗(yàn)研究[26]。在體內(nèi)外試驗(yàn)中應(yīng)用FGFR抑制劑可以抑制SCLC細(xì)胞的生長(zhǎng)，或許能為SCLC提供新的思路。

2.1.5 MET抑制劑 MET也是一種RTKs，在SCLC中過度表達(dá)，通過HGF/MET軸發(fā)揮作用，對(duì)正常細(xì)胞和惡性細(xì)胞的信號(hào)傳遞均發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)表明，MET抑制劑聯(lián)合拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑均比兩項(xiàng)單藥治療能夠明顯縮小腫瘤的大小（P＜0.05），為SCLC患者的治療提供了潛在的有效的措施[27]。

2.2 靶向Hedgehog（Hh）通路 Hh通路分泌的蛋白質(zhì)參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和增殖，然而如果通路由于異常的基因突變或者其他機(jī)制導(dǎo)致其在成人器官或者組織中過度活躍，對(duì)于各個(gè)器官腫瘤的發(fā)生尤其是肺組織起了重要作用[28]。Park等[29]利用小鼠模型，通過敲除小鼠的Rb1和Trp53基因誘導(dǎo)SCLC的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)Hh通路是影響SCLC細(xì)胞微環(huán)境的獨(dú)立因素，藥物阻斷Hh通路可以抑制SCLC的生長(zhǎng)，為SCLC的靶向藥物治療提供了新的方向，而且很多Hh通路抑制劑正處于臨床試驗(yàn)中。

2.3 PI3K/AKT/mTOR通路 PI3K/AKT/mTOR通路參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，通路活性的增加常與多種癌癥的發(fā)生相關(guān)。一項(xiàng)來自日本的回顧性研究篩選了從1992年-2012年間1,042例SCLC患者，共有55例SCLC入組，研究發(fā)現(xiàn)堿基G與堿基T間的替換是主要的突變類型，大約有40%的SCLC患者有PI3K/AKT/mTOR通路的異常，并且在體外應(yīng)用此通路抑制劑可以明顯減弱SCLC的增殖[30]。PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑如everolimus和temsirolimus都正在處于II期臨床試驗(yàn)中，并且everolimus已經(jīng)運(yùn)用到腎細(xì)胞癌的靶向治療中[31,32]。

2.4 血管生成通路 血管的生成對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)以及遠(yuǎn)處播散起到了關(guān)鍵作用，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是血管在正常生理情況和異常病理情況的關(guān)鍵參與者。貝伐珠單抗（Bevacizumab,Bev）是重組人源化抗VEGF的單克隆抗體，已被批準(zhǔn)用于一線治療幾種實(shí)體腫瘤，例如NSCLC、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎細(xì)胞癌和卵巢癌。Trafalis等[33]II期臨床試驗(yàn)，以順鉑+依托泊苷治療后復(fù)發(fā)的病例，采用伊立替康+貝伐珠單抗二線治療，總體反應(yīng)率（overall response rate, ORR）包括PR和CR為25%（95%CI: 8.9-41.0），SD患者2個(gè)月總疾病控制率為89%（95%CI: 77.41-100），中位反應(yīng)時(shí)間為6個(gè)月，中位數(shù)無進(jìn)展生存期為3個(gè)月（mean PFS: 3.2 months, 95%CI: 2.7-3.7），6個(gè)月的無進(jìn)展生存率3.6%，1年OS率為3.6%，認(rèn)為化療后復(fù)發(fā)的SCLC患者合用貝伐珠單抗是一種有效的治療措施，但進(jìn)一步的大規(guī)模的研究仍是有必要的。一項(xiàng)更大數(shù)量的多中心、III期、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究對(duì)比順鉑+依托泊苷與順鉑+依托泊苷+貝伐珠單抗作為一線治療廣泛期SCLC，204例SCLC患者入組，隨機(jī)分為2組，中位隨訪期為34.9個(gè)月，2組中位OS分別為8.9個(gè)月和9.8個(gè)月，1年生存率為25%和37%（HR=0.78; 95%CI: 0.58-1.06; P=0.113），接受貝伐珠單抗的患者的OS有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.60; 95%CI:0.40-0.91; P=0.011），中位PFS分別為5.7個(gè)月和6.7個(gè)月（P=0.030），在一線治療中加入貝伐珠單抗組PFS有獲益，OS只在少數(shù)維持治療的患者中獲益[34]。貝伐珠單抗從試驗(yàn)到臨床應(yīng)用仍需大量的臨床研究來證實(shí)其安全性、有效性。

2.5 Aurora激酶抑制劑 Aurora激酶是負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞有絲分裂的一類重要的絲氨酸/蘇氨酸激酶，異常表達(dá)（比如Rb基因的失活，MYC家族的擴(kuò)增）的Aurora激酶往往會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂的過程中出現(xiàn)大量的異?，F(xiàn)象，Barbara等在體內(nèi)外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SCLC基因中MYC的擴(kuò)增或者高度表達(dá)將會(huì)對(duì)Barasertib（Aurora激酶抑制劑）有較高的反應(yīng)，MYC的表達(dá)產(chǎn)物可作為對(duì)SCLC的療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物[35]。Mollaoglu等[36]通過使小鼠MYC基因表達(dá)同時(shí)Rb1和Trp53基因的缺失造成小鼠多發(fā)轉(zhuǎn)移、侵襲性較強(qiáng)狀態(tài)的腫瘤，并用類似人類SCLC的化療藥物進(jìn)行治療，之后聯(lián)合Aurora激酶抑制劑可以明顯壓制腫瘤的進(jìn)展和提高生存率。

2.6 PARP抑制劑 PARP是一種多功能蛋白翻譯后修飾酶，在DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用，通過識(shí)別結(jié)構(gòu)損傷的DNA片段而被激活，被視為DNA損傷的感受器[37]。體外研究發(fā)現(xiàn)在SCLC中PARP的水平會(huì)上調(diào)，上調(diào)的水平與其對(duì)PARP抑制劑的敏感性相關(guān)[38]。Lok等[39]發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)試驗(yàn)中SLFN11可以作為PARP抑制劑的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，替莫唑胺已被推薦SCLC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療方案，PARP抑制劑聯(lián)合替莫唑胺可以使SCLC增加控制的程度，并且可以減少單藥治療的不良反應(yīng)。但是未來的臨床研究仍需要證實(shí)這項(xiàng)臨床前期研究。Stewart等[40]通過體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用卡鉑聯(lián)合PARP抑制劑時(shí)，可以使體外試驗(yàn)獲得明顯獲益并且可以通過SLFN11、EMT和ATM三種療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物的變化來預(yù)測(cè)其效果。

2.7 抗偶聯(lián)藥物Rova-T 抗偶聯(lián)藥物Rova-T是針對(duì)DLL-3（Delta-like ligand 3）蛋白表達(dá)的靶向制劑，DLL-3蛋白參與腫瘤干細(xì)胞的調(diào)節(jié)，高度表達(dá)在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的干細(xì)胞表面。Rovalpituzumabtesirine（Rova-T）是抗DLL3蛋白抗體Rovalpituzumab與細(xì)胞毒素Tesirine的偶聯(lián)藥物。Saunders等[41]已經(jīng)完成了體內(nèi)的1期臨床研究，Rova-T對(duì)SCLC具有一定的抗腫瘤活性，為下一步2期研究奠定了基礎(chǔ)，并且DLL-3蛋白可以作為SCLC的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

3 SCLC免疫治療研究進(jìn)展

目前針對(duì)SCLC患者的治療仍然是沿用30年來一致的以放化療為主的治療，雖然最近靶向治療的藥物越來越多的進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，但距離運(yùn)用到臨床仍然需要一定的時(shí)間，這就迫使臨床醫(yī)生研究新的治療方式和方法，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)及基因工程技術(shù)在腫瘤學(xué)中的研究深入和應(yīng)用，腫瘤免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。近年來在肺癌領(lǐng)域很多免疫治療也隨之發(fā)展，到目前為止，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors）通過抑制腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視和識(shí)別的作用，成為免疫治療最有前景的方式。

3.1 程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1,PD-1） Schultheis等[42]研究94例SCLC患者發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的PD-1受體均為陰性，而腫瘤的間質(zhì)細(xì)胞（腫瘤浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）則發(fā)現(xiàn)了受體的表達(dá)，抗PD-1抗體或許對(duì)腫瘤間質(zhì)表達(dá)PD-1的SCLC發(fā)揮作用，并且作者認(rèn)為腫瘤微環(huán)境的研究應(yīng)該被納入臨床試驗(yàn)。但Komiya對(duì)上述研究提出了反對(duì)意見，通過對(duì)99例SCLC患者分析，得出有82例患者表達(dá)陽性結(jié)果即有PD-1表達(dá)，如此高的陽性率得到了Ishii等研究的支持，Ishii等通過免疫組化分析102例SCLC 患者，其中73例（71.6%）表達(dá) PD-1，SCLC患者PD-1陽性的明顯比陰性的有更好的OS，與PFS沒有直接的關(guān)系[43,44]。而Chang等[45]研究PD-1在腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞分別為78.0% 和54.3%，與Ishii相反的是PD-1陽性的SCLC患者中卻為更差的OS。

3.2 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4） CTLA-4作用機(jī)制和PD-1類似，通過參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)來發(fā)揮作用。伊匹單抗（ipilimumab）是一種抗CTLA-4的單克隆抗體，已被美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準(zhǔn)運(yùn)用到惡性黑色素瘤的免疫治療。SCLC的相關(guān)研究也逐漸進(jìn)行，Reck等[46]納入334例SCLC患者行II期臨床試驗(yàn)認(rèn)為伊匹單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑對(duì)比單用紫杉醇+卡鉑可以延長(zhǎng)OS（12.9個(gè)月 vs 9.9個(gè)月；HR=0.75；P=0.13），同時(shí)可以提高免疫相關(guān)PFS（immune-related PFS, irPFS）（HR=0.64; P=0.03）。隨后Reck等又做了一項(xiàng)1,132例SCLC患者的III期臨床試驗(yàn)，化療藥物+伊匹單抗與化療藥物+安慰劑的中位OS分別為11.0個(gè)月和10.9個(gè)月（HR=0.94; 95%CI: 0.81-1.09; P=0.377,5），中位PFS分別為4.6個(gè)月和4.4個(gè)月（HR=0.85; 95%CI: 0.75-0.97），化療過程中加入伊匹單抗并不能提高患者OS，不過仍有大量的關(guān)于CTLA-4臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中：一線化療后SCLC的進(jìn)一步研究（NCT02538666）；抗PD-1抗體（Nivolumab）和抗CTLA-4抗體（Ipilimumab）聯(lián)合在LDSCLC中臨床試驗(yàn)（NCT02046733）[47]。

單一方式治療SCLC較為困難并且容易耐藥，患者要承受單藥大劑量帶來的耐藥性及嚴(yán)重不良反應(yīng)，所以各種方式的聯(lián)合治療已有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)這種方式的優(yōu)點(diǎn)。Konstantinos等[48]進(jìn)行的化療后加入免疫治療藥物的II期隨機(jī)對(duì)照研究，納入164例患者，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)僅有局限期SCLC患者應(yīng)用IFN-α組出現(xiàn)P＜0.05。Antonia等[49]發(fā)表了一項(xiàng)多中心、開放的I期/II期臨床試驗(yàn)，216例患者納入試驗(yàn)，分成Nivolumab單藥和nivolumab+ipilimumab聯(lián)合，單藥組有10%的反應(yīng)率、32%的疾病控制率、1年生存率33%，聯(lián)合組有19%-23%的反應(yīng)率、36%-42%的疾病控制率、1年生存率35%-43%，這些數(shù)據(jù)表明在有限的治療措施中2種免疫藥物聯(lián)合不失為一種可供選擇的治療[50]。相比其他腫瘤，SCLC的PD-L1陽性率極低，或許2藥聯(lián)合中ipilimumab激活了nivolumab的活性。但在另外一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，將SCLC患者分成ipilimumab單藥和ipilimumab聯(lián)合化療藥物，對(duì)比各項(xiàng)發(fā)現(xiàn)2組并沒有明顯的臨床療效差別，這就意味著ipilimumab在SCLC中發(fā)揮著有限的作用。

4 SCLC的其他藥物

阿司匹林作為一種老藥新用，已被證實(shí)可以通過抑制環(huán)氧合酶和減少前列腺素的合成來減少結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率[50]。長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)阿司匹林的應(yīng)用在其他腫瘤包括肺癌同樣可以減少死亡率，所以一項(xiàng)關(guān)于SCLC的前瞻性隊(duì)列研究系統(tǒng)地研究了阿司匹林的作用，作者發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期低劑量的服用阿司匹林并不能提高SCLC患者的生存率，或許與SCLC中環(huán)氧合酶-2低水平有關(guān)[51]。

5 結(jié)語

目前針對(duì)SCLC的治療仍然是延續(xù)近30年傳統(tǒng)的放化療為基礎(chǔ)的治療，鑒于SCLC的異質(zhì)性以及基因組的復(fù)雜性，首先要從診斷入手提高SCLC的診出率，比如聯(lián)合傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)、免疫組化、二代測(cè)序甚至三代測(cè)序等方式。其次針對(duì)當(dāng)下的靶向藥物的臨床試驗(yàn)并不能明顯改善患者的預(yù)后以及免疫治療的蓬勃發(fā)展，多方式綜合治療即放化療+靶向治療+免疫治療或許可以給SCLC患者帶來一線生機(jī)。最后，SCLC在分子病理的機(jī)制仍未完全明確，仍需技術(shù)的進(jìn)步給予分子層面的解釋，仍需大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行新藥的研發(fā)，仍需新的治療策略指導(dǎo)臨床實(shí)踐。