鄭蘇麗，張?zhí)?/p>

（北京協(xié)和醫(yī)院 外科，北京 100032）

胰腺癌是消化系統(tǒng)中預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，胰腺癌相關(guān)病死率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。最新的流行病學(xué)資料表明，胰腺癌5年總體生存率在8%以下，居于我國(guó)惡性腫瘤死亡原因第6位[1-2]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN） 每 年 依據(jù)最新研究成果發(fā)布更新的《NCCN胰腺癌臨床實(shí)踐指南》，已得到國(guó)內(nèi)同行的廣泛認(rèn)可。NCCN指南依據(jù)術(shù)前多學(xué)科評(píng)估得出的可切除狀態(tài)將胰腺癌分為：可切除胰腺癌，可能切除胰腺癌，局部進(jìn)展不可切除胰腺癌，轉(zhuǎn)移性胰腺癌。而美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）在2016年連續(xù)發(fā)布了3份針對(duì)胰腺癌的臨床實(shí)踐指南，更多是依據(jù)腫瘤生物學(xué)行為將胰腺癌劃分為3類(lèi)，分別是：潛在可治愈胰腺癌，局部晚期不可切除胰腺癌，以及轉(zhuǎn)移性胰腺癌。2017年ASCO指南對(duì)胰腺癌輔助化療方案進(jìn)行了更新。本文主要針對(duì)可能需要手術(shù)治療的“潛在可治愈胰腺癌”進(jìn)行討論[3-4]，即NCCN指南中的可切除和可能切除的胰腺癌[5]。

對(duì)于這種獨(dú)特的分類(lèi)方法，ASCO在指南中進(jìn)行了專(zhuān)門(mén)的說(shuō)明：因?yàn)樵谖墨I(xiàn)和臨床實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“可能切除”的定義仍然比較模糊，很大程度上依賴(lài)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)和手術(shù)者的判斷，主觀(guān)性較大，于是ASCO專(zhuān)家組另辟蹊徑，將初診時(shí)建議直接手術(shù)及新輔助治療后可以手術(shù)的患者歸為一類(lèi)，并提出這樣的分類(lèi)有助于提高R0切除率[3]。筆者認(rèn)為，這樣的分類(lèi)方法亦具有一定的參考價(jià)值。下文基于A(yíng)SCO指南中對(duì)臨床問(wèn)題分類(lèi)將其與NCCN指南進(jìn)行了5個(gè)方面的比較。

1 初步評(píng)估方法對(duì)比

2017版NCCN指南對(duì)于可能切除的胰腺癌診斷流程中的活檢部分作出了修改，將“再行手術(shù)活檢”及其下游流程整體刪除，改為建議“轉(zhuǎn)至大型醫(yī)學(xué)中心評(píng)估”。ASCO指南則是直接對(duì)如何評(píng)估已經(jīng)過(guò)組織學(xué)確認(rèn)的胰腺癌進(jìn)行了闡述。ASCO指南建議，所有患者都應(yīng)進(jìn)行CT或MRI以評(píng)估腫瘤與鄰近組織的解剖關(guān)系及是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；胸部X線(xiàn)檢查排除外肺轉(zhuǎn)移；術(shù)前檢查血清CA19-9基線(xiàn)水平。NCCN指南將胰腺CT列為首選影像學(xué)診斷方法，也可應(yīng)用MRI，但MRI花費(fèi)較高限制了其普及應(yīng)用。推薦采用增強(qiáng)CT或X線(xiàn)檢查排除外肺轉(zhuǎn)移。NCCN指南建議，手術(shù)前、術(shù)后開(kāi)始化療前、后續(xù)隨訪(fǎng)中都應(yīng)檢測(cè)血清CA19-9，并強(qiáng)調(diào)在治療性干預(yù)前測(cè)定CA19-9的基線(xiàn)值對(duì)后續(xù)治療評(píng)價(jià)十分重要。值得注意的是，指南在討論部分指出，目前有多種不同的方法檢測(cè)CA19-9水平，通過(guò)一種方法測(cè)得的血清CA19-9水平不能代表其他方法測(cè)得的結(jié)果。

ASCO指南將評(píng)估患者基本情況和與患者及家屬溝通病情均列為單獨(dú)的建議，認(rèn)為患者的基本狀況與合并癥都將影響患者對(duì)治療的耐受，而明確告知患者及家屬病情及預(yù)期治療效果可以幫助他們做出符合自身情況的最佳選擇。

NCCN與ASCO都強(qiáng)調(diào)了多學(xué)科合作，并鼓勵(lì)參與臨床試驗(yàn)。

2 根治性手術(shù)適應(yīng)證

ASCO指南給出的根治性手術(shù)適用標(biāo)準(zhǔn)為：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；患者基本狀況良好，能耐受腹部大手術(shù)；高分辨率影像上腫瘤和腸系膜血管間脂肪間隙清晰；可接受的CA 19-9升高（目前未給出明確數(shù)值）。相比之下，NCCN指南關(guān)于腫瘤可切除性的判定標(biāo)準(zhǔn)更為清晰明確。其關(guān)于可切除的定義為：腸系膜上靜脈（SMV）/門(mén)靜脈（PV）通暢無(wú)受累；腫瘤與腹腔干（CA）/腸系膜上靜脈（SMA）/肝總動(dòng)脈（CHA）之間均有清晰的脂肪線(xiàn)；無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。ASCO指南在討論部分引用的1篇文獻(xiàn)給出了CA19-9的參考值：50 U/mL和100 U/mL的臨界值分別提示早期復(fù)發(fā)和不良預(yù)后，100～400 U/mL提示可能存在早期轉(zhuǎn)移（除外梗阻性黃疸導(dǎo)致的CA19-9升高）[6-7]。但因其證據(jù)級(jí)別較低，仍需要進(jìn)一步的多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究驗(yàn)證。NCCN指南采納的文獻(xiàn)與ASCO指南不盡相同，總的來(lái)說(shuō)，CA19-9作為預(yù)測(cè)指標(biāo)的具體數(shù)值尚沒(méi)有定論。

3 新輔助治療的方案及應(yīng)用

關(guān)于新輔助治療，ASCO指南未在正式建議中給出推薦的治療方案。它提出的新輔助治療適用標(biāo)準(zhǔn)為：影像學(xué)可疑但不能確診的胰腺外轉(zhuǎn)移；一般情況暫時(shí)不適宜手術(shù)；高分辨率影像提示腫瘤和腸系膜血管間脂肪間隙模糊；非黃疸引起的CA19-9水平升高，考慮遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能。此外，ASCO指南認(rèn)為，所有達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的患者，新輔助治療均可作為直接手術(shù)的替代方案。然而這些建議的證據(jù)級(jí)別均較低，新輔助治療是否能延長(zhǎng)可切除及可能切除的胰腺癌患者的生存期，提高R0切除率，目前尚沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論?，F(xiàn)有研究表明，采用新輔助治療的患者其預(yù)后與直接手術(shù)的患者相似。ASCO指南同時(shí)指出，新輔助治療很難將不可切除的腫瘤轉(zhuǎn)化為可切除的腫瘤。

2016年之后的NCCN指南針對(duì)可能切除的胰腺癌不再推薦直接手術(shù)治療或新輔助治療二選一的方案，而是將新輔助治療作為可能切除的胰腺癌必選治療方案。但如前所述，由于新輔助治療在胰腺癌中的作用及意義仍不明確，目前臨床實(shí)際操作中存在著較大差異。在缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的情況下，NCCN指南仍推薦在高水平的醫(yī)療中心使用新輔助治療，盡量保證R0切除。NCCN指南沒(méi)有給出最佳的新輔助化療方案，可接受的方案包括：⑴ FOLFIRINOX±序貫放化療；⑵ 吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇±序貫放化療；⑶ 放化療后使用“吉西他濱+順鉑（≥2～6周期）”方案（為“BRCA 1/BRCA 2等DNA損傷修復(fù)突變”患者保留）。NCCN指南認(rèn)為,新輔助治療有望篩選出更適合手術(shù)的患者（一是接受新輔助治療后病情相對(duì)穩(wěn)定、進(jìn)展緩慢的患者，二是對(duì)治療相對(duì)敏感的患者），從而使那些不能從手術(shù)中獲益的患者免受手術(shù)打擊[8]。

需要注意的是，以上2份指南給出的新輔助治療方案適用人群并不完全相同。其主要分歧在于針對(duì)可切除胰腺癌的治療策略，ASCO指南提出所有達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的患者均可接受新輔助治療作為替代方案；而NCCN指南則堅(jiān)持應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格篩選患者，除臨床試驗(yàn)外，所有無(wú)高危因素的可切除患者均應(yīng)直接行手術(shù)治療。高危因素包括：CA19-9顯著升高，巨大原發(fā)灶，腫大淋巴結(jié)，體質(zhì)量明顯下降，劇烈疼痛。具有這些不良預(yù)后指標(biāo)的可切除患者考慮在活檢后進(jìn)行新輔助治療。

此外，2017年2月美國(guó)放射學(xué)會(huì)（ACR）發(fā)布的關(guān)于可切除胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)指南引用的證據(jù)支持新輔助治療在可切除胰腺癌中具有一定的作用[9]。一項(xiàng)來(lái)自MD Anderson癌癥中心的多種新輔助治療的對(duì)比研究顯示，與之前使用5-FU或紫杉醇相比，以吉西他濱為基礎(chǔ)的新輔助化療方案使接受胰十二指腸切除術(shù)的患者生存時(shí)間延長(zhǎng)[10]。

4 術(shù)后輔助化療方案

2017年ASCO指南根據(jù)一項(xiàng)最新的三期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果更新了輔助化療的推薦用藥方案，在不考慮藥物毒性或患者耐受性的情況下，首選吉西他濱和卡培他濱聯(lián)合用藥方案。此外，也可考慮選擇吉西他濱或氟尿嘧啶加亞葉酸的單一用藥方案。所有未接受新輔助治療的胰腺癌患者術(shù)后在沒(méi)有禁忌時(shí)均應(yīng)接受6個(gè)月的輔助化療，輔助治療應(yīng)盡量在手術(shù)切除后的8周內(nèi)開(kāi)始；而未接受新輔助治療的R1切除及淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者在4～6個(gè)月的輔助化療后建議行放化療。

2017年第1版NCCN指南中可供選擇的輔助化療方案有：⑴ 吉西他濱（1類(lèi)）；⑵ 5-FU/亞葉酸（1類(lèi)）；⑶ 吉西他濱+卡培他濱（1類(lèi)）；⑷ 連續(xù)輸注5-FU（CI 5-FU）；⑸ 卡培他濱（2B 類(lèi)）及誘導(dǎo)化療方案。NCCN指南推薦輔助治療用于未接受新輔助化療的患者。對(duì)于接受新輔助化療的患者，應(yīng)根據(jù)其治療效果及其他因素進(jìn)行綜合考量，進(jìn)而決定其是否接受輔助治療。

以上2份指南均在討論部分提到了口服化療藥S-1。日本的JASPAC-01研究共納入385例患者，研究[11]顯示S-1組的5年總生存率較吉西他濱組有明顯提高。但由于研究對(duì)象未納入歐美人群，S-1目前主要在亞洲應(yīng)用，尚未在美國(guó)上市。

5 術(shù)后隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)頻率

關(guān)于胰腺癌的術(shù)后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)非常有限，但兩份指南觀(guān)點(diǎn)基本一致，均推薦每3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次CA19-9并進(jìn)行CT掃描，持續(xù)2年，之后每年復(fù)查1次。

綜合上述5個(gè)方面的對(duì)比可以發(fā)現(xiàn)，ASCO指南和NCCN指南各有側(cè)重。從整體來(lái)看，兩份指南的著眼點(diǎn)不同，NCCN指南針對(duì)胰腺癌是否可切除給出了十分詳細(xì)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，在外科領(lǐng)域具備更強(qiáng)的可操作性。而ASCO指南則在胰腺癌分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)和新輔助治療的應(yīng)用范圍上提出了更為積極的觀(guān)點(diǎn)。盡管目前尚缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但新輔助治療的作用已經(jīng)引起越來(lái)越多醫(yī)生的重視。

近年來(lái)，規(guī)范化治療的理念已深入人心，各種權(quán)威版本的指南提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。但作為一線(xiàn)臨床醫(yī)生，在對(duì)各種指南進(jìn)行精確解讀的同時(shí)，還應(yīng)兼顧患者的具體病情、家庭狀況、所在醫(yī)院的醫(yī)療資源以及經(jīng)濟(jì)社會(huì)等因素，根據(jù)診療過(guò)程中的實(shí)際情況，為患者制定科學(xué)規(guī)范，經(jīng)濟(jì)有效的治療方案，實(shí)現(xiàn)真正意義上的個(gè)體化治療。

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