朱寶 宋瑞平* 趙繼榮 鄧強 張彥軍 李中鋒 張海清

1. 甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050)

絕經(jīng)后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis, PMOP)又稱Ⅰ型骨質疏松癥，是中老年婦女的常見病、多發(fā)病。是指發(fā)生在絕經(jīng)后婦女，主要因為雌激素水平低下導致骨量的迅速流失及骨組織微結構的改變，促使骨的脆性增加的一種代謝性骨病。其臨床表現(xiàn)主要為骨痛、腰背痛、身高縮短、駝背甚至易發(fā)骨折，進而造成勞動能力的下降，乃至致殘，嚴重影響患者的生活質量。隨著老齡化社會的不斷推進，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，且常合并有嚴重的并發(fā)癥[1]，成為威脅中老年婦女健康的主要疾病之一。絕經(jīng)作為骨質疏松癥發(fā)生的重要危險因素[2]，使絕經(jīng)后女性因骨質疏松癥發(fā)生骨折的概率比絕經(jīng)前高3倍[3]。根據(jù)國際骨質疏松聯(lián)盟(IOF)的調查結果[4]，目前全球約有2億骨質疏松癥患者，而我國老齡化卻居于世界首位[5,6]。據(jù)文獻[7,8]報道，我國中老年女性與男性髖部骨質疏松的發(fā)病率為27%和11%，而腰椎為21%和11%，可以看出絕經(jīng)后婦女骨質疏松癥發(fā)病率明顯高于男性。

目前針對絕經(jīng)后骨質疏松癥尚無可重建疏松骨質的有效措施，大多采用藥物干預或替代療法。其中基礎治療包括鈣劑和維生素D，藥物療法常用雌激素替代療法(hormone replacement therapy, HRT)、選擇性雌激素受體調節(jié)劑、雙膦酸鹽類、降鈣素等。而目前藥物治療也只是減緩或控制骨量的丟失；此外，雌激素替代療法引起的副作用和并發(fā)癥一直是臨床治療面臨的一大難題，甚至威脅著絕經(jīng)后婦女的健康質量。因此，尋求一種新的干預措施成為臨床亟待解決的難題。中醫(yī)中藥發(fā)揮其獨特優(yōu)勢，從病因病機出發(fā)，整體辨治，以達到病證同治的目的。

1 “乙癸同源”理論研究現(xiàn)狀

傳統(tǒng)中醫(yī)理論中，“乙癸同源”源于《內經(jīng)》，亦是“肝腎同源”，是古人把臟腑和十天干與五行相配合而言，體現(xiàn)了中醫(yī)天人合一的思想，十天干中“乙”指：草木初生，枝葉柔軟屈曲，如肝之特性；“癸”者揆也，萬物閉藏，懷妊地下，揆然萌芽，似腎之特性；故肝屬乙木，腎屬癸水，“肝腎同源”又稱“乙癸同源”。該體系形成于明·李中梓《醫(yī)宗必讀》，其中記載了“乙癸同源”“肝腎同治”的學術思想，為后世醫(yī)家理論運用奠定了基礎[9]。又《素問·陰陽應象大論》云：“腎生髓，髓生肝”。目前關于“乙癸同源”的理論研究[10]，主要集中在揭示同屬下焦的肝腎在生理、病理之間的互相為用或相互滋生等方面。根據(jù)五行相生關系，肝之“母”為腎，腎之“子”為肝，肝需腎“髓”的滋養(yǎng)來發(fā)揮母子關系。肝藏血，腎藏精，精血同源又彼此滋長，即腎精濡養(yǎng)于肝，使肝之陰血充沛，以制約肝陽過亢；肝血不斷供給腎精使其化生有源，故稱“精血同源”為“肝腎同源”的重要內容。中焦脾土為氣血生化之源，而精血有賴于后天氣血的充盛，故“肝腎同源”關系的正常又以脾作為條件。肝腎皆內寄相火，而相火源于命門；肝腎虛實相關，相互制約，正如李中梓所言:“東方之木，無虛不可補，補腎即補肝；北方之水，無實不可瀉，瀉肝即瀉腎?！薄鹅`樞·本神》中提到：“恐不解則傷精，精傷則骨酸痿厥”。說明二者病理上相互消長，共盛共衰，腎精虧虛則致肝血不足，而肝血虧損腎精亦不足，終致肝腎精血兩虛之象。

隨著現(xiàn)代研究對“乙癸同源”理論的深入，認為其物質基礎是“神經(jīng)-內分泌-免疫網(wǎng)絡”[11]。祖國醫(yī)學所言肝腎涵蓋了人體的生長、發(fā)育、生殖以及情志等多個方面的功能，眾多的學者將“乙癸同源”的實質與現(xiàn)代醫(yī)學的神經(jīng)-內分泌-免疫系統(tǒng)對應起來，并擴伸至下丘腦-垂體-肝軸。李瀚旻[12,13]通過實驗研究提出了“肝腎同源于下丘腦-垂體-肝軸”的理念，進一步豐富了肝腎同源理論。現(xiàn)代臨床及實驗研究表明[14-16]，經(jīng)典方左歸丸可通過“下丘腦-垂體-肝軸”、“神經(jīng)-內分泌-免疫網(wǎng)絡”和“髓-肝轉化”來調節(jié)肝的再生，從而為補腎治肝提供了科學的理論依據(jù)。

2 PMOP的中醫(yī)認識

祖國醫(yī)學并沒有對絕經(jīng)后骨質疏松癥中醫(yī)病名的直接記載，而早在《素問·痿論》就有其相關的臨床表現(xiàn)的描述，云：“腎主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！敝赋鯬MOP因大熱灼傷陰液，或長期過勞，腎精虧損，腎火亢盛等，使骨枯而髓減所致，屬痿證之一[17]?！端貑枴らL刺節(jié)論》云：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名為骨痹?！薄鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“足少陰氣絕，則骨枯。”傳統(tǒng)中醫(yī)學將PMOP大致歸類于“骨痿”“骨痹”“骨枯”等，在治療方面也基本遵循上述疾病的治療思路?！端貑枴ち?jié)藏象論》提到：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也，其華在發(fā)，其充在骨。”《醫(yī)經(jīng)精義》將腎與骨的關系概括為“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之所合也；髓者，精之所生也，精足則髓足，髓在骨內，髓足則骨強。”《素問·逆調論》曰：“腎不生，則髓不能滿?！碧岢霰ＤI補腎在預防和治療骨質疏松癥中的重要性。對于女性更是如此。而肝為將軍之官，主疏泄、藏血，在《素問·五臟生成篇》曰：“肝之合筋也，其榮爪也?！庇帧端貑枴ゐ粽摗贰案沃魃碇钅??！薄端貑枴ど瞎盘煺嬲摗氛f：“肝氣衰則筋不能動?！薄端貑枴そ?jīng)脈別論》云：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋?！笨梢姼问栊拐?，氣機順暢，利于血和津液的運行，將水谷精微輸送到筋骨，發(fā)揮其濡養(yǎng)和滋潤的作用[18]。此外，肝腎同源，若肝陰不足，可引起腎陰虧虛，進而形成骨痿。本病的病因病機，《內經(jīng)》認為以虛為本，以瘀為標，多虛多瘀為病理病機，二者相互影響，使骨骼失養(yǎng)脆性增加，發(fā)為本病[19]。而《正體類要·主治大法》則認為肝腎氣傷，腎氣虛、氣血兩虛易致骨質疏松癥，并謂“筋骨作痛，肝腎之氣傷也”[20]?？傊?，正如《素問·上古天真論》所言：“七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而五子。”本病病變主要在筋骨，其本在腎，主要發(fā)病機理是腎精虧虛，日久必損及肝，導致肝腎兩虛。余海等[21]運用古方青娥丸，觀察其對PMOP患者的臨床療效，對骨轉換標志物、骨橋蛋白的影響。臨床證實：青娥丸能夠維持PMOP患者的骨密度、抑制骨吸收，認為可能與抑制骨橋蛋白的表達有關。謝雁鳴等[22]通過中醫(yī)藥對絕經(jīng)后骨質疏松癥療效和安全性的Meta分析，得出4種中藥(密骨片、抗骨松膠囊、補腎益骨膏、強骨膏)與安慰劑相比，對提高患者骨密度具有明顯優(yōu)勢，并提示中藥可以調節(jié)絕經(jīng)后婦女的雌激素水平。

3 PMOP與肝腎的相關性

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，腎虛與骨質疏松癥之間有密切的相關性。而針對絕經(jīng)后骨質疏松癥患者，肝-腎-胞宮生理軸起著至關重要的作用，其主宰月經(jīng)的生理周期與病理改變。月經(jīng)周期是一個定期藏泄的過程，肝主疏泄與腎主閉藏相互為用，其先藏后泄，泄而有藏，共同調節(jié)月經(jīng)周期的正常。在腎虛狀態(tài)時，下丘腦-垂體-性腺軸接受反饋調節(jié)，其功能下降，性激素水平降低，成骨功能減弱，單位體積內骨組織含量減少，進而發(fā)為骨質疏松癥，因此腎虛被認為是絕經(jīng)后骨質疏松癥的主要病理改變。近來有研究表明肝虛損是PMOP的另一重要病機，《素問·上古天真論》中提到:“肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰?！备尾匮?，主筋，其華在爪，司骨節(jié)運動，為罷極之本；腎藏精，主骨生髓。肝之藏血，可以化精下藏于腎，肝腎之間對精血的化生直接影響著月經(jīng)，故而骨骼的枯榮亦必然與肝相關?，F(xiàn)代相關研究[23]表明，補腎生髓化血有兩條途徑，一是通過刺激骨髓造血干細胞增殖、分化，直接促進造血功能而“生血”；二是刺激骨髓間質細胞增殖、改善造血微環(huán)境，間接影響造血機能。這也為中醫(yī)古籍文獻中“腎藏精、精生髓化血”的經(jīng)典理論提供了科學依據(jù)。還有研究[24]發(fā)現(xiàn)骨髓間質細胞在適合其轉化為肝細胞的環(huán)境中能誘導分化為肝細胞，提供了“髓生肝”理論的體外實驗依據(jù)。“女子以肝為先天”，絕經(jīng)后婦女多有情志抑郁的表現(xiàn)，而肝郁日久必化火，火易灼傷肝陰；且婦女一生經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳均耗傷氣血，導致肝陰肝血嚴重匱乏，后期無以生精化髓養(yǎng)骨，最終出現(xiàn)骨痿[25]。滕秀香等[26]觀察122例卵巢早衰患者過程中，得出長期的肝氣郁結是引起早衰的主要誘因之一。另外有研究者[27]表明，肝腎二臟影響骨骼生長發(fā)育的機理與其調節(jié)蛋白質、鈣磷的代謝以及影響骨髓的造血息息相關，這也進一步揭示了“乙癸同源”的本質。

4 “乙癸同源”指導PMOP治療

乙癸同源”的調控體系涉及體內多種生理病理的變化，但“肝腎同治”所折射的治法主要是指“滋水涵木”。依據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)基礎理論“骨由腎所主，筋由肝所主，肝腎同源”，腎氣腎精的充足旺盛，為骨髓的化生提供物質基礎，髓足則骨骼健壯，四肢百骸功能正常；同樣，筋骨得到充足的濡養(yǎng)離不開肝血的充給。肝主筋和腎主骨在功能上相互為用，故而在臨床上肝腎同治已成為骨骼病變的根本治法之一。其中具有補肝腎、強筋骨功效的中草藥，如淫羊藿、杜仲、續(xù)斷、骨碎補、桑寄生等備受臨床青睞。實驗研究[28]證實，具有補益肝腎的中草藥常通過對內分泌激素、鈣磷激素及性激素水平的調節(jié)途徑來影響骨代謝，并對骨組織局部因子亦有影響。中藥的作用機理異于西藥，通過對機體的整體調節(jié)，使體內已紊亂的激素水平恢復常態(tài)而維持機體的鈣磷代謝及骨代謝，進一步矯正了微量元素的失衡。劉波等[29]認為淫羊藿可通過調節(jié)性激素水平，清除活性氧，來發(fā)揮對PMOP的防治作用。吳海洋等[30]在對單味中藥的研究綜述中發(fā)現(xiàn)，杜仲能有效緩解骨小梁微結構的破壞，改良骨生物力學的性能，具有明顯的抗PMOP作用。而經(jīng)典古方及一些自擬方劑也越來越多地被運用到絕經(jīng)后骨質疏松癥患者的臨床治療中。黃建華等[31]納入92例肝腎不足型PMOP患者，用以觀察加味左歸丸對骨密度的影響，結果證實加味左歸丸能夠增加肝腎不足型PMOP患者的骨密度。吳琨等[32]運用補腎壯骨中成藥(包括骨疏康顆粒、強骨膠囊)治療PMOP患者，發(fā)現(xiàn)該中成藥具有填補腎精，滋養(yǎng)肝腎的作用，可進一步提高骨密度，探索其可能機制與抑制了破骨細胞的骨吸收功能及促進其凋亡相關，從而發(fā)揮其對PMOP的治療作用。莊瓊等[33]隨機選取210例絕經(jīng)后肝腎兩虛型骨質疏松癥患者，采用獨活寄生湯聯(lián)合唑來膦酸干預。結果獨活寄生湯聯(lián)合組的療效顯著，經(jīng)測定可有效改善患者骨密度、骨鈣素及雌二醇含量，降低骨源性堿性磷酸酶含量，緩解骨質疏松癥，不良反應低，值得臨床效仿。周萍等[34]運用具有滋腎補陽、續(xù)筋接骨、強筋健骨功效的龜鹿養(yǎng)骨湯治療PMOP，其可上調性激素水平，使骨密度增強，促進骨的形成。謝麗華[35]認為六味地黃丸對PMOP的干預機制可能與具有免疫調節(jié)、促進細胞生長增殖及成骨生長功能的相關基因關聯(lián)，通過調控JAK/STAT信號通路的相關基因來發(fā)揮其治療作用。

5 結語

骨質疏松癥所造成的危害如骨折、殘廢等，已被世界所公認。因此，尋求一種有效的干預路徑，對于PMOP的預防與治療已成為臨床亟待解決的關鍵所在。中醫(yī)中藥基于“乙癸同源”“腎主骨”“肝主筋”等理論，對PMOP的治療除重視補肝腎、強筋骨的同時，更注重對其的整體辨治，實施多靶點、多環(huán)節(jié)、全方位、多組分的調控，作用于PMOP的多個發(fā)病環(huán)節(jié)，通過改善機體內環(huán)境的微量元素水平來抑制骨吸收，使骨結構力學特征得以加強，起到對血中鈣調節(jié)激素及骨代謝指標的影響，最終達到抑制骨吸收和增加骨形成的效果。此外，現(xiàn)代研究證實，中醫(yī)藥通過調控下丘腦—垂體—卵巢軸的功能，通過靶組織、靶細胞的雌激素受體提高或維持絕經(jīng)后婦女體內雌激素水平或發(fā)揮類激素樣作用，進而影響其下游信號傳導通路中骨代謝相關調節(jié)蛋白和因子的表達情況，達到對骨質疏松癥的防治效果。而這一研究與現(xiàn)代醫(yī)學對PMOP的認識如出一轍。在今后的實驗研究和臨床運用中，最大限度地發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥的優(yōu)勢，結合現(xiàn)代醫(yī)學的檢測技術，將“乙癸同源”理論與PMOP的發(fā)病機制相融合，為絕經(jīng)后骨質疏松癥患者的臨床治療開辟有效的中醫(yī)藥實施途徑，也為全面揭示中醫(yī)藥抗骨質疏松癥的作用機制提供了更為廣闊的視角。