朱精強(qiáng)，蘇安平

（四川大學(xué)華西醫(yī)院 甲狀腺及甲狀旁腺疾病診治中心，四川 成都 610041）

甲狀腺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率上升最快的實(shí)體惡性腫瘤。甲狀腺癌最常見的病理類型為乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），而微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）指腫瘤最大直徑≤10 mm的PTC，又是目前所占比例最高的PTC病理亞型。2014年WHO公布的全球癌癥報(bào)告指出，甲狀腺癌新發(fā)病例中＞50%為PTMC，使得PTMC在許多臨床中心占據(jù)甲狀腺癌治療的重要權(quán)重。文獻(xiàn)[1]報(bào)道國內(nèi)PTMC占PTC新發(fā)病例的38.2%。一般來說，由于大多數(shù)PTMC預(yù)后良好，甚至部分患者終生無明顯進(jìn)展，因此其診治熱點(diǎn)及爭議越來越大，部分學(xué)者在是否應(yīng)手術(shù)治療這點(diǎn)爭議不斷。目前國內(nèi)外部分學(xué)者對PTMC的診治提出了兩種策略：“過度診斷，過度治療”與“主動觀察，延遲干預(yù)”。筆者認(rèn)為，這個問題需要理性、辯證地看待及思考。“主動觀察，伺機(jī)干預(yù)”是目前為止PTMC的最佳處理方式。本文結(jié)合國內(nèi)外指南及筆者的臨床經(jīng)驗(yàn)，對PTMC的診治策略進(jìn)行闡述。

1 過度診斷，過度治療

目前很大一部分學(xué)者認(rèn)為PTMC存在“過度診斷、過度治療”。研究[2-3]報(bào)道尸檢PTMC的發(fā)病率為2.0%～35.6%。PTMC體積較小，一般無明顯臨床癥狀，但由于影像學(xué)檢查方法的發(fā)展，尤其是超聲醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的PTMC被臨床檢測出來，部分驗(yàn)證了尸檢結(jié)果。一項(xiàng)長達(dá)60年的PTMC的隨訪研究[4]提示，PTMC的發(fā)病率由最初10年（1945—1954年）的19%上升為最近10年（1995—2004年）的35%。近期一項(xiàng)數(shù)據(jù)[5]也顯示，美國2008年P(guān)TMC的發(fā)病率較1980年上升了接近5倍?？傊?，PTMC在全球范圍內(nèi)呈“爆發(fā)式”增長。

2013年8月27 日梅奧診所在《英國醫(yī)學(xué)期刊》上發(fā)表文章稱，雖然PTMC發(fā)病率明顯上升，但是其病死率并無明顯變化，第一次提出了PTMC“過度診斷，過度治療”[6]。2016年8月17日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上一組癌癥登記數(shù)據(jù)顯示，至少50萬甲狀腺癌（大多數(shù)為PTMC）患者存在過度診斷，且大多數(shù)女性患者都接受了不必要的外科切除和抗癌治療，而這種干預(yù)并沒有影響患者的生存率[7]。韓國自從超聲開始大范圍應(yīng)用于癌癥普查，甲狀腺癌成了女性最常見的癌癥，過度診斷的比例占到了90%。

遵循惡性腫瘤防治“三早（早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療）”原則，關(guān)于PTMC是否應(yīng)立即手術(shù)治療本不應(yīng)成為一個爭論熱點(diǎn)，以往的歐美指南和我國現(xiàn)行指南也均主張對診斷明確的PTMC 進(jìn)行手術(shù)治療。但是日本Kuma醫(yī)院對于PTMC進(jìn)行前瞻性的觀察性研究，結(jié)果表明對于低危PTMC，觀察可作為臨床處理的選擇之一[8]。日本癌研會有明醫(yī)院研究也認(rèn)為，部分PTMC處于亞臨床狀態(tài)，很少發(fā)展成為具有臨床意義的甲狀腺癌，有些甚至終生無癥狀，即使有些病例出現(xiàn)臨床癥狀或頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但對生存率影響不大，提出對于無轉(zhuǎn)移的、無癥狀的PTMC可不給予任何治療，只需觀察[9]。根據(jù)上述研究結(jié)果，2015版美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指南[10]對PTMC的治療策略進(jìn)行了修改，提出對于沒有局部侵犯、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無高侵襲性亞型的PTMC可選擇密切觀察，而不是立即手術(shù)治療。上述研究為PTMC“過度診斷，過度治療”提供了理論依據(jù)。但筆者認(rèn)為，在我國嚴(yán)峻的就醫(yī)環(huán)境下，且大多數(shù)醫(yī)院無法對PTMC進(jìn)行亞型分類，慎言“過度診斷，過度治療”。

2 主動觀察，延遲干預(yù)

PTMC是否真正存在“過度診斷，過度治療”？我們應(yīng)理性和辯證的來看待PTMC。目前對于PTMC多大直徑才建議進(jìn)一步穿刺活檢并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。由于直徑＜5 mm的PTMC出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率較低，因此2016版中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會（CATO）《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識》推薦直徑≥5 mm的PTMC可行超聲引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺活檢，而對于直徑＜5 mm的PTMC不建議行細(xì)針穿刺活檢。因此，若對于直徑＜5 mm的PTMC常規(guī)進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢，筆者認(rèn)為即存在“過度診斷”。

雖然大多數(shù)PTMC預(yù)后良好，但是其仍具有惡性腫瘤的所有特征，如轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及危及生命。PTMC不等于早期癌，更不等于低危癌。任何晚期PTC都是從PTMC進(jìn)展而來，絕非癌癥一發(fā)生就是晚期PTC。盡管尸解發(fā)現(xiàn)的PTMC與臨床上的PTC相比發(fā)病率相差很大，但目前尚無確切的指標(biāo)來判斷哪些PTMC會進(jìn)展，哪些PTMC會“休眠”；尸解只是一個“橫斷面”，不能反映PTMC 的動態(tài)變化；10多年前的PTMC與現(xiàn)在的PTMC的生物學(xué)行為是否一樣？PTC具有去分化的特性，尤其是隨著帶瘤時(shí)間的延長及患者年齡的增加，其去分化的可能性也增加。部分PTMC的首發(fā)癥狀即可表現(xiàn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（如骨、腦、腎、眼眶轉(zhuǎn)移）[11-12]；cN0期PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可高達(dá)20%～66%[13-14]；PTMC術(shù)后病理診斷分期為T3、T4期的比例可分別達(dá)20.7%和7.2%，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率可分別達(dá)82.0%和21.2%[15]；PTMC的復(fù)發(fā)率約為3.3%～14%，且仍有一定的病死率[16-17]。

由此可見，不是所有的PTMC都存在“過度治療”。筆者認(rèn)為，PTMC“過度治療”主要包括以下幾種情況：⑴ 對腫瘤直徑＜5 mm，對側(cè)腺葉無結(jié)節(jié)、無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外浸潤等，以及其他甲狀腺癌高危因素的病例行甲狀腺全切除+單/雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；⑵ 因良性病變已行腺葉+峽部切除術(shù)，術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)PTMC（意外癌），無中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移依據(jù)而再行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；⑶ 對腫瘤直徑＜5mm的PTMC 患者于妊娠早、晚期手術(shù)；⑷ 行過度的TSH 抑制治療及隨訪周期＜3個月等[18]。

2016年，美國學(xué)者Saha教授根據(jù)PTMC的特點(diǎn)在中國甲狀腺協(xié)會年（CTA）上提出了“主動觀察，延遲干預(yù)”。其觀點(diǎn)認(rèn)為，大多數(shù)PTMC進(jìn)展緩慢且預(yù)后良好，并非一檢查出來即需要手術(shù)切除，可以在動態(tài)觀察的前提條件下延遲外科手術(shù)干預(yù)時(shí)間。筆者完全贊同對PTMC采取“主動觀察”的處理策略，但“延遲干預(yù)”的處理策略存在不妥。延遲干預(yù)，顧名思義，即將干預(yù)（手術(shù)）的時(shí)間延遲，但最終結(jié)局仍然需要干預(yù)。而日本Kuma醫(yī)院對于低危PTMC進(jìn)行長期觀察，結(jié)果絕大多數(shù)患者未出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，也未接受手術(shù)干預(yù)。目前國內(nèi)外還尚無一個理想的策略來指導(dǎo)對PTMC處理。

3 主動觀察，伺機(jī)干預(yù)

針對目前存在的問題及對PTMC的充分認(rèn)識，筆者認(rèn)為，由于目前科技水平對PTMC認(rèn)識具有較大的局限性，難以判斷哪些PTMC會進(jìn)展，哪些會終生“休眠”，提出對PTMC“過度診斷，過度治療”是不理性的。提出這種觀點(diǎn)的人更多是從“學(xué)術(shù)”及“衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)”的角度出發(fā)，更多的人是盲從，人云亦云，根本忽略了患者的心理因素。

因此，理性的策略應(yīng)該將PTMC分為高危組及低危組進(jìn)行分別對待。對于高危組的PTMC，應(yīng)該與PTC一樣限期手術(shù)。對于低危組，并非決對不手術(shù)，應(yīng)該依據(jù)患者的意愿、醫(yī)療資源的狀況及動態(tài)觀察的情況而定。如果患者出于美觀、手術(shù)并發(fā)癥及僥幸心理要求（而不是醫(yī)生建議），動態(tài)觀察是完全可以的；如果是醫(yī)療資源緊張，應(yīng)該在對PTMC觀察的同時(shí)優(yōu)先安排中晚期的甲狀腺癌手術(shù)；如果在觀察過程中發(fā)現(xiàn)癌灶進(jìn)行性長大或出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或患者堅(jiān)決要求手術(shù)，都應(yīng)該手術(shù)干預(yù)。

筆者將上述處理策略歸納為“主動觀察，伺機(jī)干預(yù)”。該策略主要包含以下幾層含義：⑴ 對PTMC進(jìn)行主動觀察也是一種處理策略；⑵ 將PTMC分為低危和高危區(qū)別對待，不是所有的PTMC都是低危；⑶ 不是所有PTMC都需要干預(yù)；⑷ 干預(yù)與否需要將PTMC特點(diǎn)、患者意愿、醫(yī)療環(huán)境及醫(yī)療資源諸方面綜合評估，“伺機(jī)”二字包含了所有內(nèi)容。綜上所述，“主動觀察，伺機(jī)干預(yù)”是目前為止處理PTMC的最佳策略。

筆者認(rèn)為，對于PTMC不要過度渲染，其僅代表腫瘤直徑≤10 mm，應(yīng)該理性、辯證地看待，堅(jiān)持“主動觀察，伺機(jī)干預(yù)”的處理策略，站在患者的角度來合理選擇處理方式，使患者真正獲益。

[1] Zhang L, Wei WJ, Ji QH, et al. Risk factors for neck nodal metastasis in papillary thyroid microcarcinoma: a study of 1066 patients[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(4):1250–1257. doi:10.1210/jc.2011–1546.

[2] Pazaitou-Panayiotou K, Capezzone M, Pacini F. Clinical features and therapeutic implication of papillary thyroid microcarcinoma[J].Thyroid, 2007, 17(11):1085–1092.

[3] Roti E, degli Uberti EC, Bondanelli M, et al. Thyroid papillary microcarcinoma: a descriptive and meta-analysis study[J]. Eur J Endocrinol, 2008, 159(6):659–673. doi: 10.1530/EJE–07–0896.

[4] Hay ID, Hutchinson ME, Gonzalez-Losada T, et al. Papillary thyroid microcarcinoma: a study of 900 cases observed in a 60-year period[J]. Surgery, 2008, 144(6):980–987. doi: 10.1016/j.surg.2008.08.035.

[5] Li N, Du XL, Reitzel LR, et al. Impact of enhanced detection on the increase in thyroid cancer incidence in the United States: review of incidence trends by socioeconomic status within the surveillance,epidemiology, and end results registry, 1980–2008[J]. Thyroid,2013, 23(1):103–110. doi: 10.1089/thy.2012.0392.

[6] Brito JP, Morris JC, Montori VM. Thyroid cancer: zealous imaging has increased detection and treatment of low risk tumours[J]. BMJ,2013, 347:f4706. doi: 10.1136/bmj.f4706.

[7] Vaccarella S, Franceschi S, Bray F, et al. Worldwide Thyroid-Cancer Epidemic? The Increasing Impact of Overdiagnosis[J]. N Engl J Med, 2016, 375(7):614–617. doi: 10.1056/NEJMp1604412.

[8] Ito Y, Miyauchi A, Kihara M, et al. Patient age is significantly related to the progression of papillary microcarcinoma of the thyroid under observation[J]. Thyroid, 2014, 24(1):27–34. doi:10.1089/thy.2013.0367.

[9] Sugitani I, Toda K, Yamada K, et al. Three distinctly different kinds of papillary thyroid microcarcinoma should be recognized:our treatment strategies and outcomes[J]. World J Surg, 2010,34(6):1222–1231. doi: 10.1007/s00268–009–0359–x.

[10] Haugen BR, Alexander EK, Bible KC. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: The American Thyroid association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J]. Thyroid, 2016, 26(1):1–133. doi:10.1089/thy.2015.0020.

[11] Anderson KL Jr, Youngwirth LM, Scheri RP, et al. T1a Versus T1b Differentiated Thyroid Cancers: Do We Need to Make the Distinction?[J]. Thyroid, 2016, 26(8):1046–1052. doi: 10.1089/thy.2016.0073.

[12] Liou MJ, Lin JD, Chung MH, et al. Renal metastasis from papillary thyroid microcarcinoma[J]. Acta Otolaryngol, 2005, 125(4):438–442.

[13] Zhao Q, Ming J, Liu C, et al. Multifocality and total tumor diameter predict central neck lymph node metastases in papillary thyroid microcarcinoma[J]. Ann Surg Oncol, 2013, 20(3):746–752. doi:10.1245/s10434–012–2654–2.

[14] Lim YC, Choi EC, Yoon YH, et al. Central lymph node metastases in unilateral papillary thyroid microcarcinoma[J]. Br J Surg, 2009,96(3):253–257. doi: 10.1002/bjs.6484.

[15] Mehanna H, Al-Maqbili T, Carter B, et al. Differences in the recurrence and mortality outcomes rates of incidental and nonincidental papillary thyroid microcarcinoma: A systematic review and meta-analysis of 21 329 person-years of follow-up[J].J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(8):2834–2843. doi: 10.1210/jc.2013–2118.

[16] Noguchi S, Yamashita H, Uchino S, et al. Papillary microcarcinoma[J]. World J Surg, 2008, 32(5):747–753. doi:10.1007/s00268–007–9453–0.

[17] Nilubol N, Kebebew E. Should small papillary thyroid cancer be observed? A population-based study[J]. Cancer, 2015, 121(7):1017–1024. doi: 10.1002/cncr.29123.

[18] 朱精強(qiáng), 雷建勇. 甲狀腺微小乳頭狀癌過度治療與不足[J]. 中國實(shí)用外科雜志, 2016, 36(5):520–523.Zhu JQ, Lei JY. Over-treatment and under-treatment of papillary thyroid microcarcinoma[J]. Chinese Journal of Practical Surgery,2016, 36(5):520–523.