周俊妤，何開(kāi)華

(1.重慶市北碚區(qū)中醫(yī)院麻醉科，重慶400700；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，重慶400016）

·專(zhuān)論·

地佐辛復(fù)合羅哌卡因用于周?chē)窠?jīng)阻滯研究進(jìn)展

周俊妤1，何開(kāi)華2

(1.重慶市北碚區(qū)中醫(yī)院麻醉科，重慶400700；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，重慶400016）

隨著外周神經(jīng)的阿片類(lèi)受體研究的深入，為阿片類(lèi)藥物復(fù)合局部麻醉藥用于周?chē)窠?jīng)阻滯提供了新的方向。地佐辛復(fù)合羅哌卡因應(yīng)用于外周神經(jīng)阻滯，協(xié)同作用可使羅哌卡因的鎮(zhèn)痛作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)。該文就地佐辛復(fù)合羅哌卡因應(yīng)用于外周神經(jīng)阻滯的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床應(yīng)用效果、作用機(jī)制、不良反應(yīng)等方面作一探討。

地佐辛；阿片類(lèi)受體；神經(jīng)阻滯；阿片類(lèi)藥物；羅哌卡因

周?chē)窠?jīng)阻滯具有局部鎮(zhèn)痛效果充分、成功率高、不良反應(yīng)少、循環(huán)穩(wěn)定、術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用低的優(yōu)點(diǎn)[1－3]，廣泛應(yīng)用于臨床麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛。局部麻醉類(lèi)藥物羅哌卡因?qū)匍L(zhǎng)效酰胺類(lèi)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的毒性相對(duì)較低，具有感覺(jué)與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯分離的特點(diǎn)及血管收縮作用而廣泛應(yīng)用于臨床神經(jīng)阻滯麻醉[4]。20世紀(jì)80年代以來(lái)，一些學(xué)者先后在動(dòng)物炎癥模型及人類(lèi)術(shù)后疼痛的研究發(fā)現(xiàn)[5－10]：周?chē)杏X(jué)神經(jīng)元表面存在阿片類(lèi)受體，外源性阿片類(lèi)藥物或內(nèi)源性阿片肽可通過(guò)外周作用機(jī)制而產(chǎn)生抗傷害刺激作用，也產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。局部麻醉藥中加入阿片類(lèi)藥物用于神經(jīng)阻滯，可增強(qiáng)神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛作用，延長(zhǎng)藥鎮(zhèn)痛時(shí)間[3，11－15]。在此主要對(duì)阿片類(lèi)地佐辛復(fù)合局部麻醉藥羅哌卡因應(yīng)用于周?chē)窠?jīng)阻滯的研究進(jìn)展作一討論，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 地佐辛的藥理學(xué)

1.1 藥效學(xué)

阿片類(lèi)藥物在緩解圍手術(shù)期疼痛方面發(fā)揮著重要作用，但因其不良反應(yīng)（包括潛在的成癮性）較多，僅適用于在其他鎮(zhèn)痛藥物無(wú)效時(shí)的急性銳痛或慢性劇痛。該類(lèi)藥物作用于阿片受體。阿片受體有許多亞型，最常見(jiàn)的3種經(jīng)典受體為μ(mOR)，δ(dOR)，κ(kOR)受體，在周?chē)杏X(jué)神經(jīng)元上都有表達(dá)，位于大、中、小型背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的胞體和初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的周?chē)┥襕16]。當(dāng)阿片受體與激動(dòng)劑（如外源性阿片類(lèi)物質(zhì)或內(nèi)源性阿片樣肽）結(jié)合后，與阿片受體耦聯(lián)的Gi／Go蛋白被激活，導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活性受到抑制，從而抑制鈣通道，Ca2＋內(nèi)流減少，K＋外流增加，使感受疼痛的傳入神經(jīng)末梢的興奮性降低；或是進(jìn)一步抑制從中樞或初級(jí)傳入神經(jīng)纖維末梢來(lái)的P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽的釋放，從而使痛覺(jué)興奮性傳導(dǎo)受阻[17]。當(dāng)激動(dòng)mOR時(shí)會(huì)產(chǎn)生脊髓以上鎮(zhèn)痛，引起心率減慢、呼吸抑制、藥物依賴(lài)、胃腸蠕動(dòng)減弱、惡心嘔吐；激動(dòng)kOR時(shí)會(huì)產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，輕度呼吸抑制，瞳孔縮??；激動(dòng)dOR時(shí)與焦慮、心血管興奮、平滑肌張力增高有關(guān)[18]。

地佐辛為新型藥物，屬于阿片受體激動(dòng)拮抗劑，對(duì)mOR部分激動(dòng)，kOR完全激動(dòng)，對(duì)dOR幾乎無(wú)活性，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度、起效時(shí)間和作用持續(xù)時(shí)間與嗎啡相當(dāng)[19]。靜脈注射5mg與靜脈注射5mg嗎啡的鎮(zhèn)痛效能相當(dāng)[20]。地佐辛的穩(wěn)態(tài)血藥濃度超過(guò)5～9 ng／mL時(shí)，會(huì)產(chǎn)生緩解疼痛的作用[18]；血藥濃度達(dá)峰后20～60 min出現(xiàn)最大鎮(zhèn)痛作用，當(dāng)平均血藥濃度達(dá)45 ng／mL時(shí)則出現(xiàn)不良反應(yīng)。因其對(duì)mOR部分激動(dòng)，故無(wú)明顯的胃腸道平滑肌收縮功能[21]，惡心、嘔吐發(fā)生率低，成癮性小[19－22]，對(duì)呼吸抑制有“封頂效應(yīng)”，“封頂劑量”為0.3 mg／kg，通常可被納洛酮有效逆轉(zhuǎn)[18]。Liu等[22]報(bào)道，地佐辛是kOR拮抗劑，而不是激動(dòng)劑，且對(duì)去甲腎上腺素和5－羥色胺再攝取有抑制作用，可解釋作為部分mOR激動(dòng)劑，其鎮(zhèn)痛作用與嗎啡（完全mOR激動(dòng)劑）相當(dāng)?shù)脑?。地佐辛?duì)dOR幾乎無(wú)活性，對(duì)血壓、心功能影響小，臨床很少產(chǎn)生焦慮煩躁感[19]。因此，地佐辛沒(méi)有被列入毒麻藥品，而是作為精二類(lèi)藥品管理。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué)

肌肉或皮下注射可完全吸收，而靜脈注射可獲得更廣的藥物分布、更短的半衰期及更高的清除率[18]。起效時(shí)間為15～30min，肌肉注射10 mg達(dá)峰時(shí)間為10～90 min，平均血藥濃度為19 ng／m L；5 min內(nèi)靜脈注射10 mg，平均終末半衰期為2.4 h，平均分布體積為10.1 L／kg，平均全身清除率為3.3 L／(h·kg)[19]。易與血漿蛋白結(jié)合，結(jié)合率約為96%，在肝臟中主要被葡萄糖醛酸和（或）硫酸鹽結(jié)合，大部分經(jīng)腎臟排泄（約2／3），其中有1%為原形藥，剩余的是葡萄糖苷酸的共軛物，少部分經(jīng)肝腎以外的組織或器官代謝[18]。

2 地佐辛應(yīng)用于周?chē)窠?jīng)阻滯

目前被國(guó)際絕大多數(shù)外科專(zhuān)業(yè)廣泛接受的加速康復(fù)外科方案中強(qiáng)調(diào)麻醉的多模式鎮(zhèn)痛，其中包括周?chē)窠?jīng)阻滯[23]。周?chē)窠?jīng)阻滯具有操作簡(jiǎn)單、術(shù)后恢復(fù)快、減少?lài)g(shù)期并發(fā)癥等優(yōu)點(diǎn)，但在實(shí)際臨床應(yīng)用時(shí)常出現(xiàn)阻滯不全等問(wèn)題，可通過(guò)改變阻滯方法或靜脈輔助阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥以提高阻滯效果。

陳文斌等[24]的80例尺橈骨骨折患者行臂叢神經(jīng)阻滯臨床研究中，0.33%羅哌卡因30m L神經(jīng)阻滯后即靜脈注射0.1mg／kg地佐辛組的鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于單用0.33%羅哌卡因30mL組，麻醉后4，6，8 h靜息狀態(tài)下視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分明顯低于后者，但鎮(zhèn)痛效應(yīng)不如0.33%羅哌卡因30m L復(fù)合同等劑量的地佐辛組。地佐辛靜脈輔助神經(jīng)阻滯麻醉，可有效減少麻醉起效時(shí)間，延長(zhǎng)麻醉作用時(shí)間，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果[18]。

近年來(lái)，對(duì)周?chē)窠?jīng)元表面存在的阿片類(lèi)受體的研究逐漸增多，局部麻醉藥復(fù)合阿片類(lèi)藥物用于周?chē)窠?jīng)阻滯也受到越來(lái)越多的關(guān)注，不同濃度的羅哌卡因復(fù)合不同劑量的地佐辛在臨床應(yīng)用中也有相應(yīng)的研究報(bào)道。包陳娟[25]將90例行臂叢神經(jīng)阻滯的患者隨機(jī)分為A，B，C組，A組用單純的0.375%羅哌卡因25mL，B組用0.375%羅哌卡因復(fù)合2.5 mg地佐辛混合液25 m L，C組用0.375%羅哌卡因復(fù)合5mg地佐辛混合液25mL，結(jié)果顯示，2.5mg地佐辛可縮短0.375%羅哌卡因感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)阻滯起效時(shí)間并延長(zhǎng)阻滯持續(xù)時(shí)間，且5mg地佐辛對(duì)0.375%羅哌卡因的上述作用更明顯。

有研究顯示，羅哌卡因的濃度在0.2%時(shí)可以較好地阻滯感覺(jué)神經(jīng)[26]。安麗娜等[27]報(bào)道，在前交叉韌帶重建術(shù)后行股神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛時(shí)，0.2%羅哌卡因25mL組與0.2%羅哌卡因25m L（含10mg地佐辛）組的鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間及術(shù)后視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)無(wú)顯著差異。王旭等[28]研究比較了單純0.225%羅哌卡因與0.15%羅哌卡因含10 mg地佐辛分別用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后連續(xù)股神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛時(shí)，術(shù)后1，3，7 d靜息時(shí)VAS評(píng)分、主動(dòng)功能鍛煉時(shí)VAS評(píng)分和被動(dòng)功能鍛煉時(shí)VAS評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者術(shù)后1，3，7 d 3項(xiàng)VAS評(píng)分均低于后者，低濃度（0.15%）羅哌卡因復(fù)合地佐辛不及單純0.225%羅哌卡因鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。

在一定范圍內(nèi)，隨著羅哌卡因濃度增加，麻醉鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，阻滯效應(yīng)越好[4]。小劑量地佐辛不足以彌補(bǔ)羅哌卡因因濃度偏低致鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間偏短的缺點(diǎn)[28]，可能是因?yàn)榫植柯樽硭幍淖饔脵C(jī)制是阻斷細(xì)胞膜Na＋通道，產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生與傳導(dǎo)的阻滯作用[29]。

3 不良反應(yīng)

孫承毅等[30]將0.375%羅哌卡因20 m L不復(fù)合地佐辛、復(fù)合0.05 mg／kg地佐辛、復(fù)合0.1 mg／kg地佐辛、復(fù)合0.15mg／kg地佐辛的混合液20m L，用于上肢手術(shù)的臂叢神經(jīng)阻滯，結(jié)果4組的鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間依次為7，9，12，13 h，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、皮膚瘙癢，發(fā)生率依次為0，0，5%，45%。雖然與單用羅哌卡因相比，地佐辛復(fù)合羅哌卡因用于臂叢神經(jīng)阻滯可延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間，增強(qiáng)麻醉效能，但羅哌卡因不良反應(yīng)的發(fā)生率隨復(fù)合地佐辛劑量的增加而增大，仍然不可忽視。

周斌福等[31]在行肱骨切開(kāi)復(fù)位內(nèi)固定術(shù)的臂叢神經(jīng)阻滯時(shí)，局部麻醉藥為0.33%羅哌卡因30 mL，A組不用地佐辛，B組加0.1mg／kg地佐辛，C組阻滯完成后靜脈推注0.1 mg／kg地佐辛，主要觀察惡心嘔吐、嗜睡、頭暈、呼吸抑制、尿潴留、瘙癢6項(xiàng)不良反應(yīng)，結(jié)果3組均未出現(xiàn)呼吸抑制、尿潴留及瘙癢3項(xiàng)不良反應(yīng)，其余不良反應(yīng)A組發(fā)生率為0；B組有5%的患者嗜睡，5%的患者頭暈；C組惡心嘔吐的發(fā)生率為5%，嗜睡的發(fā)生率為15%，頭暈的發(fā)生率為20%。很明顯，C組不良反應(yīng)的發(fā)生率高于A、B兩組，且A組最低。

秦紅猛等[32]也報(bào)道，對(duì)患者進(jìn)行臂叢神經(jīng)阻滯單用羅哌卡因無(wú)不良反應(yīng)，靜脈輸注地佐辛聯(lián)合羅哌卡因出現(xiàn)頭暈、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率為16.66%，高于地佐辛復(fù)合羅哌卡因復(fù)合使用時(shí)的3.33%。

羅哌卡因與地佐辛神經(jīng)鞘內(nèi)復(fù)合用藥比羅哌卡因麻醉后通過(guò)靜脈注射地佐辛輔助用藥不良反應(yīng)少的原因可能是阿片類(lèi)藥在外周神經(jīng)鞘內(nèi)吸收緩慢，與外周神經(jīng)的作用時(shí)間延長(zhǎng)，從而使鎮(zhèn)痛時(shí)間延長(zhǎng)，不良反應(yīng)也相應(yīng)減少[24]；或是其作用于外周神經(jīng)元的阿片受體，而不透過(guò)中樞血腦屏障，從而避免了中樞不良反應(yīng)（如呼吸抑制、鎮(zhèn)靜、惡心嘔吐等）的發(fā)生[7]。

4 結(jié)語(yǔ)

一定劑量的地佐辛復(fù)合一定濃度的羅哌卡因用于周?chē)窠?jīng)阻滯，可延長(zhǎng)后者的鎮(zhèn)痛時(shí)間，增強(qiáng)麻醉效能，抑制其快速耐藥，但并不能替補(bǔ)后者的鎮(zhèn)痛作用，兩藥復(fù)合使用主要表現(xiàn)為地佐辛的阿片樣不良反應(yīng)，不容忽視。地佐辛復(fù)合羅哌卡因用于外周神經(jīng)阻滯屬于超藥品說(shuō)明書(shū)用藥，存在臨床和法律風(fēng)險(xiǎn)，臨床使用需慎重，是否值得推廣還需要大量的研究證明。

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Research Progress of Dezocine Com bined w ith Ropivacaine Used in Peripheral Nerve Block

Zhou Junyu1,He Kaihua2

(1.Department of Anesthesiology,Beibei Traditional Chinese Medical Hospital,Chongqing,China 400700;2.Department of Anesthesiology,The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing,China 400016)

Along with the research of opioid receptors in the peripheral nerve,it provides a new direction for the use of opioid drugs in the treatment of peripheral nerve block.Dezocine combined with Ropivacaine used in peripheral nerve block,synergistic effect can make the analgesic effect of ropivacaine significantly prolonged the time.This paper investigate the pharmacodynamics,pharmacokinetics,mechanism of action,clinical effect and adverse reaction of Ropivacaine combined with Dezocine used in peripheral nerve block.

Dezocine;opioid receptor;nerve block;opioids drugs;Ropivacaine

R969；R971＋.2

A

1006－4931(2017)11－0001－03

2017－03－10)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.11.001

周俊妤（1985－），女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)榕R床麻醉，（電子信箱）397698733＠qq.com。

何開(kāi)華（1965－），男，大學(xué)本科，主任醫(yī)師，研究方向?yàn)閲g(shù)期臟器功能保護(hù)，（電子信箱）13908396469＠163.com。