荊珊珊 陳小侗 劉姿 馬利軍

·綜述·

血必凈治療重癥肺炎作用機(jī)制研究進(jìn)展

荊珊珊 陳小侗 劉姿 馬利軍

近年重癥肺炎的中西醫(yī)結(jié)合治療研究取得了一些成果, 其中中成藥制劑血必凈注射液廣泛用于輔助治療重癥肺炎, 顯示了有益的輔助治療效果。血必凈注射液是在“菌毒炎并治”理論基礎(chǔ)上研制的中藥成方, 可以減輕炎癥反應(yīng)、改善凝血功能、調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善微循環(huán)等作用。現(xiàn)將血必凈治療重癥肺炎作用機(jī)制研究進(jìn)展做以下綜述。

血必凈；重癥肺炎；炎癥反應(yīng)；氧化應(yīng)激

重癥肺炎(severe pneumonia, SP)是ICU內(nèi)最常見的呼吸系統(tǒng)疾病或危重癥患者的合并癥之一, 患者病情進(jìn)展快, 處理不及時(shí)可發(fā)展為感染性休克, 最終導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(MODS), 是ICU患者死亡的主要原因, 死亡率高達(dá)30%［1］。雖然越來越多新型抗菌藥物的不斷問世, 以及抗感染力度的加強(qiáng), 但是重癥肺炎仍然有著較高的發(fā)病率和死亡率。

根據(jù)重癥肺炎的發(fā)病特點(diǎn)及臨床表現(xiàn), 現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)將其歸屬為內(nèi)科急癥中的“風(fēng)溫肺熱病”范疇, 認(rèn)為本病多因機(jī)體正氣虧損, 衛(wèi)外不固, 營不內(nèi)守, 致使機(jī)體抵御外邪能力下降, 繼而感受風(fēng)熱之邪而發(fā)病［2］。故認(rèn)為重癥肺炎的主要病機(jī)為正虛邪實(shí)。正氣虛以氣虛、陰虛或氣陰兩虛為主, 邪氣實(shí)以熱毒熾盛、痰瘀互結(jié)為主。由于個(gè)體差異及病理病機(jī)變化的不同, 所以不同重癥肺炎患者的病情輕重及預(yù)后表現(xiàn)各不相同, 考慮疾病順逆的關(guān)鍵為正邪交爭的發(fā)展變化。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體炎癥/抗炎癥、凝血/抗凝［3］、免疫抑制及免疫紊亂系統(tǒng)的失平衡在重癥肺炎發(fā)病的過程中具有重要的作用［4］, 故重癥肺炎的治療除早期積極進(jìn)行抗病原微生物治療外, 免疫調(diào)節(jié)以及抗凝治療越來越受到重視。然而目前的臨床研究沒能證實(shí)常用的西藥(糖皮質(zhì)激素、免疫增強(qiáng)劑、低分子肝素等藥物)能夠改善重癥肺炎患者的癥狀和預(yù)后。近年來祖國中醫(yī)藥治療重癥感染的基礎(chǔ)和臨床研究取得了一些顯著的結(jié)果。對(duì)重癥肺炎患者采用中西醫(yī)結(jié)合治療, 在常規(guī)進(jìn)行病原菌學(xué)檢查、合理抗菌藥物治療、氧療或機(jī)械通氣、器官功能支持、營養(yǎng)支持、對(duì)癥等標(biāo)準(zhǔn)化診治的基礎(chǔ)上［5,6］, 聯(lián)合中醫(yī)藥治療, 改善患者預(yù)后, 降低死亡率。

血必凈注射液是在“菌毒炎并治”的理論指導(dǎo)下研制而成, 是由紅花、赤芍、當(dāng)歸、川芎、丹參等藥物組成, 具有活血化瘀、解毒散結(jié)、疏經(jīng)通絡(luò)的功效。近年來, 血必凈中的主要活性成分及其作用已逐漸明確, 其主要活性成分包括芍藥苷、川芎嗪、丹參素、紅花黃色素A、阿魏酸等［7］。血必凈具有調(diào)控炎癥反應(yīng)、改善凝血功能、調(diào)整免疫功能、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善微循環(huán)等作用。臨床研究顯示［8］, 血必凈能夠減輕重癥肺炎患者的炎癥反應(yīng), 改善氧合情況, 提高臨床治療的有效率?，F(xiàn)將治療重癥肺炎的主要作用機(jī)制報(bào)告如下。

1 調(diào)控炎癥反應(yīng)

炎性因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)等均參與了重癥肺炎的病理生理過程并起到重要作用。血必凈注射液可以調(diào)節(jié)促炎及抗炎因子的產(chǎn)生, 調(diào)控細(xì)胞表面炎癥反應(yīng)相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá), 從而達(dá)到改善預(yù)后和抗炎的目的。陳劍［9］的研究結(jié)果表明, 在常規(guī)抗菌藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合血必凈注射液, 通過減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生, 抑制IL-6、IL-8等炎性因子的釋放, 從而達(dá)到降低炎癥反應(yīng)損害機(jī)體臟器功能的目的。這與高延秋等［10］的研究結(jié)果一致。核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)是最主要的調(diào)控炎癥反應(yīng)通路, 它參與了多種早期快反應(yīng)基因的表達(dá)。宮蓓蕾等［11］的研究認(rèn)為,血必凈能夠通過抑制外周血單核細(xì)胞NF-κB DNA結(jié)合活性, 從而抑制NF-κB活化, 達(dá)到降低TNF-α、PCT、CRP等炎癥介質(zhì)釋放的目的, 減輕炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的組織損傷。

2 改善凝血功能

內(nèi)毒素和炎癥因子會(huì)誘發(fā)產(chǎn)生大量組織因子, 在激活外源性凝血途徑后, 進(jìn)一步激活內(nèi)源性凝血途徑, 導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血, 甚至出現(xiàn)膿毒癥休克, 這是重癥肺炎患者死亡率較高的原因之一。王醒等［12］的研究表明, 血必凈能夠在短時(shí)間內(nèi)延長凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT), 降低纖維蛋白原(FIb), 改善凝血功能。而另一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明［13］, 血必凈能夠明顯提高血小板, 縮短PT、APTT、凝血酶時(shí)間(TT), 對(duì)于FIb變化無明顯影響。血必凈能夠改善重癥肺炎患者的凝血功能, 改善其預(yù)后。

3 調(diào)整免疫功能

重癥肺炎患者的疾病進(jìn)展過程及預(yù)后與機(jī)體的免疫功能有關(guān)。機(jī)體發(fā)生感染后［14］, 病原體激活機(jī)體的免疫系統(tǒng), 使T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體, 導(dǎo)致正常T細(xì)胞亞群中Th1/Th2的比例失調(diào), 使Th1亞群功能下降, 機(jī)體免疫功能減低甚至紊亂, 引起自身免疫反應(yīng)。韓芳等［15］的研究證實(shí), 血必凈可以升高CD3+、CD4+的百分比及CD4+/CD8+的比值, 明顯縮短免疫功能紊亂時(shí)間, 通過調(diào)節(jié)免疫平衡,明顯改善患者預(yù)后。

4 抗氧化應(yīng)激反應(yīng)

嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的氧化還原失衡, 產(chǎn)生大量的活性氧(reactive oxygen species, ROS)包括氧自由基、脂性自由基, 對(duì)細(xì)胞主要分子成份造成損害。這是重癥肺炎對(duì)肺組織及各臟器系統(tǒng)造成損傷的重要原因之一。所以, 抗氧化治療能夠減輕重癥肺炎患者機(jī)體的氧化損傷, 起到抗炎作用。研究結(jié)果顯示［16］, 血必凈注射液對(duì)于輔助烏司他丁治療急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者72 h后, 治療組中血清超氧化物歧化酶(super oxide dismutase, SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)的含量與對(duì)照組相比, 明顯升高。SOD、GSH-Px是人體內(nèi)最主要的特異性氧自由基清除酶, 可以反映機(jī)體清除氧自由基的能力。丙二醛(malondial dehyde, MDA)作為脂質(zhì)過氧化物反應(yīng)的主要代謝產(chǎn)物之一,體內(nèi)氧自由基釋放越多, 其含量越高。丁煒等［17］的試驗(yàn)表明, 血必凈能夠使SOD活性增強(qiáng)、MDA水平下降。

5 改善微循環(huán)

重癥肺炎多導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征甚至膿毒癥休克,引起血流動(dòng)力學(xué)改變, 微循環(huán)灌注異常。血必凈注射液能夠活血化瘀, 改善毛細(xì)血管的通透性, 減少血管活性藥物的使用。然而, 血必凈注射液對(duì)于微循環(huán)灌注檢測指標(biāo), 有改善趨勢［18］, 但是仍需要進(jìn)一步大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

總之, 血必凈注射液基于活血化瘀理論來治療重癥肺炎,可以調(diào)控炎癥反應(yīng)、改善凝血功能、調(diào)整免疫功能、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)及改善微循環(huán), 在多靶點(diǎn)改善患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境, 緩解組織損傷, 恢復(fù)臟器功能。所以在治療重癥肺炎的過程中,目前在常規(guī)治療的同時(shí)聯(lián)合中藥支持治療正日益受到關(guān)注。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.05.100

2017-01-12］

450000 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(荊珊珊陳小侗)；河南省人民醫(yī)院(劉姿 馬利軍)

馬利軍