薛斐然，劉炳林，周貝

(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心，北京 100038)

·中藥文化·

日本漢方制劑說(shuō)明書(shū)與我國(guó)中成藥說(shuō)明書(shū)對(duì)比淺析△

薛斐然*，劉炳林，周貝

(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心，北京 100038)

本文分析了日本醫(yī)用漢方制劑說(shuō)明書(shū)并與我國(guó)現(xiàn)行中成藥處方藥說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)要求進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)我國(guó)中成藥處方藥說(shuō)明書(shū)在不同生產(chǎn)企業(yè)同品種說(shuō)明書(shū)功能主治的表述上較日本漢方制劑更為規(guī)范統(tǒng)一，日本醫(yī)用漢方制劑在不同生產(chǎn)企業(yè)同品種說(shuō)明書(shū)的安全性信息表述上更為完整和統(tǒng)一。因此，在我國(guó)經(jīng)典名方制劑說(shuō)明書(shū)【功能主治】項(xiàng)不應(yīng)參考日本醫(yī)用漢方制劑的表述和管理方式，但是對(duì)于說(shuō)明書(shū)中安全性信息的撰寫(xiě)和更新上可借鑒日本漢方制劑的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。

日本漢方制劑；說(shuō)明書(shū)；注冊(cè)監(jiān)管

漢方制劑是指為了日本漢方醫(yī)學(xué)的治療，按一定規(guī)則組合了的中藥(或生藥)，且基于東洋醫(yī)學(xué)理論，被用于藥物療法的處方制劑[1]，分為醫(yī)用漢方制劑和一般用漢方制劑，其中醫(yī)用漢方制劑相當(dāng)于我國(guó)的處方藥。日本醫(yī)用漢方制劑在日本的藥品注冊(cè)監(jiān)管與我國(guó)來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑(簡(jiǎn)稱經(jīng)典名方，下同)存在一定的相似之處。藥品說(shuō)明書(shū)，是指藥品生產(chǎn)企業(yè)印制并提供給醫(yī)生和患者的載有與藥物應(yīng)用相關(guān)的所有重要信息的文書(shū)，是表達(dá)藥物研究結(jié)果和結(jié)論的重要技術(shù)資料，是指導(dǎo)醫(yī)生和患者臨床合理用藥的主要依據(jù)[2]，因此分析日本醫(yī)用漢方制劑說(shuō)明書(shū)并與我國(guó)現(xiàn)行中藥處方藥說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)要求進(jìn)行對(duì)比，有助于深入了解和理性認(rèn)識(shí)日本藥政部門(mén)對(duì)醫(yī)用漢方制劑的監(jiān)管策略，為有關(guān)部門(mén)制定相關(guān)政策及技術(shù)要求提供參考。

1 概述

《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》是日本漢方制劑研發(fā)、生產(chǎn)的基礎(chǔ)，醫(yī)用漢方制劑也全部被其收錄，收載了每個(gè)處方的編號(hào)、名稱、成份、用法用量、功能主治5項(xiàng)，其中所載處方組成用量多為范圍，未收載禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)的相關(guān)內(nèi)容[3]。企業(yè)可以在《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》中收載的處方組成、用法用量及功能主治范圍內(nèi)，自主確定成品處方、劑型和功能主治[4]。

日本醫(yī)用漢方制劑藥說(shuō)明書(shū)所載事項(xiàng)與我國(guó)說(shuō)明書(shū)基本相同，均包含了警示語(yǔ)、【藥品名稱】、【成份】、【性狀】、【功能主治】、【用法用量】、【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項(xiàng)】、【藥理毒理】、【藥代動(dòng)力學(xué)】、【規(guī)格】等項(xiàng)，均由生產(chǎn)企業(yè)起草，技術(shù)審評(píng)部門(mén)負(fù)責(zé)審核。

2 日本醫(yī)用漢方制劑說(shuō)明書(shū)分析與我國(guó)現(xiàn)行說(shuō)明書(shū)比較

2.1 藥品名稱

根據(jù)日本相關(guān)法規(guī)規(guī)定，漢方制劑名稱應(yīng)由處方名加提取物名稱組成[5]。查閱市售產(chǎn)品情況，生產(chǎn)企業(yè)會(huì)在說(shuō)明書(shū)中注明“漢方制劑”字樣，并對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行編號(hào)，名稱由“企業(yè)名”加“目錄中處方名”加“提取物名稱”加“藥物類別”組成，如“津村黃連解毒湯提取物顆粒(醫(yī)用)”，部分企業(yè)還會(huì)對(duì)作用較強(qiáng)的品種標(biāo)注“烈性藥”字樣；我國(guó)要求中藥新藥命名一般不采用人名、地名、企業(yè)名稱命名[6]，一般多采用處方名加劑型的命名方式，如“黃連解毒丸”。

2.2 成份

日本漢方制劑【成份】項(xiàng)除處方藥味組成外，還有各藥味折合日用生藥量和提取物的總含量；我國(guó)【成份】項(xiàng)僅包括處方所含的藥味或成份，不包括折合生藥量。

2.3 功能主治

日本醫(yī)用漢方制劑說(shuō)明書(shū)中【功能主治】項(xiàng)表述主要采用癥狀加西醫(yī)病名的表述方式，而非遵照處方古代醫(yī)籍出處的記載，其表述非常寬泛，因收錄時(shí)間較早，部分病名目前醫(yī)學(xué)界已棄用。如小太郎漢方制藥株式會(huì)社生產(chǎn)的醫(yī)用漢方制劑十全大補(bǔ)湯提取顆粒的說(shuō)明書(shū)中聲稱可用于低血壓、貧血、神經(jīng)衰弱、疲勞倦怠、胃腸虛弱、胃下垂[7]，目前醫(yī)學(xué)界已不再使用“神經(jīng)衰弱”這一病名。另外，由于上市前沒(méi)有臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，其【功能主治】中所載的癥狀及西醫(yī)病名缺少臨床證據(jù)的支持。雖然日本漢方制劑的生產(chǎn)企業(yè)會(huì)發(fā)起上市后的臨床試驗(yàn)，但其結(jié)果多用于市場(chǎng)推廣，不會(huì)基于臨床試驗(yàn)結(jié)果修改、規(guī)范、細(xì)化、完善說(shuō)明書(shū)【功能主治】表述。由于日本藥政部門(mén)不要求不同企業(yè)生產(chǎn)的相同處方名制劑的【功能主治】表述與《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》中收載的完全一致，因此不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同處方名的【功能主治】項(xiàng)表述不同的現(xiàn)象非常普遍。但是，從1991年起，日本厚生勞動(dòng)省啟動(dòng)了針對(duì)已上市醫(yī)用漢方制劑的有效性和質(zhì)量可控性的再評(píng)價(jià)工作，目前已有8個(gè)處方通過(guò)上市后的再評(píng)價(jià)，規(guī)范了說(shuō)明書(shū)的表述。如小柴胡湯的醫(yī)用漢方制劑，日本市場(chǎng)上共有16家企業(yè)生產(chǎn)的19個(gè)制劑在流通，原【功能主治】存在4種表述[8]，通過(guò)2014年完成的再評(píng)價(jià)工作，目前所有小柴胡湯醫(yī)用漢方制劑的【功能主治】均已統(tǒng)一。

在我國(guó)，除法規(guī)明確規(guī)定不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的品種外，一般藥品說(shuō)明書(shū)中所列的功能主治必須有充分的證據(jù)支持，應(yīng)該來(lái)源于規(guī)范的臨床試驗(yàn)。有明確中西醫(yī)疾病者，根據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果確定中西醫(yī)疾病的合理表述，還包括相應(yīng)的癥狀和體征的內(nèi)容[2]。除申請(qǐng)人申請(qǐng)修改外，不同企業(yè)生產(chǎn)的同品種說(shuō)明書(shū)【功能主治】項(xiàng)原則上應(yīng)一致。

2.4 安全性信息

日本醫(yī)用漢方制劑的上市后監(jiān)管比較嚴(yán)格，說(shuō)明書(shū)中安全性信息相對(duì)詳細(xì)和全面。對(duì)于有【禁忌】及曾發(fā)生明確嚴(yán)重不良反應(yīng)的，將相關(guān)表述(警告、【禁忌】)放置在說(shuō)明書(shū)最上部，并用紅框或紅字加以警示。如所有企業(yè)生產(chǎn)的各劑型小柴胡湯制劑，均在說(shuō)明書(shū)首要位置用紅字紅框警告的方式描述了本品可能導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的情況[9]。

日本醫(yī)用漢方制劑說(shuō)明書(shū)中【注意事項(xiàng)】包括了我國(guó)說(shuō)明書(shū)中【不良反應(yīng)】、【注意事項(xiàng)】、【妊娠期婦女及哺乳期婦女用藥】、【兒童用藥】、【老年患者用藥】和【藥物相互作用】等項(xiàng)。除對(duì)已明確的藥物相互作用及上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)到的不良反應(yīng)及其發(fā)生率進(jìn)行描述外，還包括了基于藥理作用的單味藥物可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)和合并用藥的提示。比如小柴胡湯處方中含有甘草，該處方的醫(yī)用漢方制劑說(shuō)明書(shū)中會(huì)提示“與含甘草酸及其鹽類的制劑等聯(lián)合用藥易引發(fā)假性醛固酮增多癥。另外，當(dāng)結(jié)果顯示為低鉀血癥時(shí)，易引發(fā)肌病”。同時(shí)，在【重要的基本注意事項(xiàng)和重大不良反應(yīng)】中也有相關(guān)的表述[9]；對(duì)于同樣含有甘草的苓桂術(shù)甘湯[10]、大黃甘草湯[11]、補(bǔ)中益氣湯[12]等漢方制劑中亦有相關(guān)的表述；另外，同一處方不同企業(yè)生產(chǎn)的醫(yī)用漢方制劑說(shuō)明書(shū)中【注意事項(xiàng)】項(xiàng)表述內(nèi)容基本相同，如PMDA網(wǎng)站公示的17個(gè)黃連解毒湯漢方制劑說(shuō)明書(shū)中【注意事項(xiàng)】表述內(nèi)容基本相同。

我國(guó)中成藥處方藥說(shuō)明書(shū)中安全性信息收載內(nèi)容與日本漢方制劑不同，主要基于已觀察到的不良反應(yīng)或可疑不良反應(yīng)等進(jìn)行描述，目前還有部分藥品說(shuō)明書(shū)中表述為“尚不明確”[2]，對(duì)于不同企業(yè)生產(chǎn)的同品種說(shuō)明書(shū)也未要求一致。

2.5 臨床研究信息

因?yàn)槿毡緷h方制劑上市許可與我國(guó)經(jīng)典名方制劑監(jiān)管類似，上市前如滿足相關(guān)條件可免除臨床研究，因此日本漢方制劑說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有收載臨床研究的信息。我國(guó)說(shuō)明書(shū)中【臨床試驗(yàn)】項(xiàng)主要適用于進(jìn)行了注冊(cè)用的大樣本規(guī)范的臨床研究的新藥，沒(méi)有進(jìn)行臨床研究的藥品不書(shū)寫(xiě)該項(xiàng)內(nèi)容[2]。

2.6 其他研究信息

日本醫(yī)用漢方制劑說(shuō)明書(shū)中根據(jù)實(shí)際研究情況增加【藥效藥理】和【人體藥代動(dòng)力學(xué)】，但并非強(qiáng)制要求。我國(guó)說(shuō)明書(shū)中也有類似的項(xiàng)目，即【藥理毒理】和【人體藥代動(dòng)力學(xué)】。但【藥理毒理】項(xiàng)除了藥理作用外，還有毒理研究?jī)?nèi)容，對(duì)于缺乏可靠的試驗(yàn)或者文獻(xiàn)依據(jù)而無(wú)法表述的，我國(guó)說(shuō)明書(shū)不保留上述兩項(xiàng)題目[2]。

3 討論

藥品說(shuō)明書(shū)是保證患者合理、安全用藥的重要文書(shū)，是臨床決策的重要依據(jù)，也是藥品研發(fā)成果和監(jiān)管要求的集中體現(xiàn)。通過(guò)分析日本醫(yī)用漢方制劑說(shuō)明書(shū)可以看到，存在著同處方名不同企業(yè)的醫(yī)用漢方制劑名稱不同、成份可能不同、功能主治可能不同但安全性信息基本相同的特點(diǎn)，這種現(xiàn)狀的形成與日本藥品監(jiān)管部門(mén)最初對(duì)于漢方制劑的上市許可和上市后監(jiān)管要求密不可分。但由于日本漢方制劑體量比較小，僅占日本醫(yī)藥市場(chǎng)的2%左右，共18家生產(chǎn)企業(yè)，經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展形成了津村藥業(yè)一家獨(dú)大的市場(chǎng)格局，且企業(yè)自律性比較高，加之多年來(lái)沒(méi)有新的醫(yī)用漢方制劑上市，因此日本藥政部門(mén)對(duì)于漢方制劑的管理主要集中在上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)上，這一點(diǎn)從已上市不同企業(yè)相同處方名漢方制劑安全性信息基本一致上不難看出。通過(guò)對(duì)比日本醫(yī)用漢方制劑說(shuō)明書(shū)和我國(guó)說(shuō)明書(shū)發(fā)現(xiàn)，我國(guó)不同生產(chǎn)企業(yè)同品種說(shuō)明書(shū)的功能主治表述上較日本醫(yī)用漢方制劑更為規(guī)范統(tǒng)一，日本醫(yī)用漢方制劑在不同生產(chǎn)企業(yè)同品種說(shuō)明書(shū)的安全性信息表述上更為完整和統(tǒng)一。

日本藥政部門(mén)對(duì)于漢方制劑的監(jiān)管要求主要是為了適應(yīng)日本明治維新之后漢方醫(yī)學(xué)日漸式微、僅存漢方制劑的醫(yī)療實(shí)際情況，和我國(guó)的醫(yī)療實(shí)際情況存在較大差異。由于日本沒(méi)有傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)醫(yī)師的執(zhí)業(yè)資格認(rèn)定，醫(yī)用漢方制劑由西醫(yī)師處方使用，因此其說(shuō)明書(shū)中功能主治表述主要采用癥狀加西醫(yī)病名的表述和管理方式，沒(méi)有遵照古籍經(jīng)典的相關(guān)論述來(lái)表述。反觀我國(guó)，中醫(yī)藥傳承源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，尤其是《中醫(yī)藥法》的公布和實(shí)施，更是為繼承和弘揚(yáng)中醫(yī)藥、保障和促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展提供了助力。經(jīng)典名方制劑的上市應(yīng)更好的促進(jìn)中醫(yī)師學(xué)好經(jīng)典、用好經(jīng)典、傳承和弘揚(yáng)好經(jīng)典，因此在我國(guó)經(jīng)典名方制劑說(shuō)明書(shū)【功能主治】項(xiàng)不應(yīng)參考日本漢方制劑的表述和管理方式，但是對(duì)于說(shuō)明書(shū)中安全性信息的撰寫(xiě)和更新上可借鑒日本漢方制劑的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。建議相關(guān)部門(mén)在制定相關(guān)政策和技術(shù)要求時(shí)充分發(fā)揮中醫(yī)藥行業(yè)專家的力量，做好頂層設(shè)計(jì)，不忘初心，通過(guò)經(jīng)典名方審評(píng)審批和上市進(jìn)一步推動(dòng)中醫(yī)藥經(jīng)典的傳承與發(fā)展。

[1] 中華人民共和國(guó)商務(wù)部.日本藥品注冊(cè)技術(shù)要求[EB/OL].http：//policy.mofcom.gov.cn/export/ckyp/c6.action.

[2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.中藥、天然藥物處方藥說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)指導(dǎo)原則[S].2006.

[3] 獨(dú)立行政法人醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)，一般用漢方製剤承認(rèn)基準(zhǔn)の改正について[S].2012.

[4] 楊瑾.加茂智嗣.能瀨愛(ài)加，漢方藥在日本的發(fā)展現(xiàn)狀[J].中草藥，2016，47(15)，：2771-2774.

[5] 厚生省薬務(wù)局，醫(yī)療用配合剤の取扱いについて[S].1980.

[6] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)[S].2017.

[7] 獨(dú)立行政法人醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)，コタロー十全大補(bǔ)湯エキス細(xì)粒[S].2012.

[8] 日本漢方生薬製剤協(xié)會(huì)醫(yī)療用漢方製剤委員會(huì)有用性研究部會(huì).醫(yī)療用漢方製剤2012-148処方の添付文書(shū)情報(bào)[M].東京都：日本漢方生薬製剤協(xié)會(huì)，2012：84-87.

[9] 獨(dú)立行政法人醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)，ツムラ小柴胡湯エキス顆粒(醫(yī)療用)[S].2014.

[10]獨(dú)立行政法人醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)，ツムラ苓桂朮甘湯エキス顆粒(醫(yī)療用)[S].2014.

[11]獨(dú)立行政法人醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)，ツムラ大黃甘草湯エキス顆粒(醫(yī)療用)[S].2014.

[12]獨(dú)立行政法人醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)，ツムラ補(bǔ)中益気湯エキス顆粒(醫(yī)療用)[S].2014.

BasicContrastiveAnalysisofDrugInstructionofEthicalkampoextractproductinJapanandEthicalNewTCMsinChina

XueFeiran*，ZhouBei

(CenterforDrugEvaluationChinaFoodandDrugAdministration，Beijing100038，China)

This paper analyzed the drug instruction of Ethical kampo extract product in Japan and contrasted with the writing requirement of the drug instruction of Ethical New TCMs in China，the functions and indications in the drug instruction for the some prescription produced by different drug manufacturers are of more standard and uniform in China，but the safety information are more completed and unified in Japan.So in fact，it should not refer the functions and indications in the drug instruction of Kampo formulation for prescription in Japan but it is necessary to imitate the writing and updating experience of safety information for the classical representative famous prescriptions in China.

Ethical kampo extract product；drug instruction；registration management

2012年度中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)(201207009)

] 薛斐然，審評(píng)員，研究方向：中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)；E-mail:xuefr@cde.org.cn

10.13313/j.issn.1673-4890.2017.6.027

2017-05-18)

*[