劉明月，朱 曼

（1.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 100853；2.保定市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，河北 保定 071000）

1例硫酸阿米卡星注射液超說明書霧化吸入的案例分析

劉明月1,2，朱 曼1

（1.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 100853；2.保定市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，河北 保定 071000）

1例74歲男性患者，既往高血壓、冠心病病史，因反復(fù)喘憋、咳嗽10年，加重4個月余入院，診斷為“肺部感染；慢性阻塞性肺疾病急性加重；支氣管哮喘”。入院后給予亞胺培南西司他丁鈉（0.5 g，q 8 h，ivgtt）+頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療。微生物培養(yǎng)檢出銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌，銅綠假單胞菌藥敏結(jié)果回報哌拉西林他唑巴坦鈉、阿米卡星敏感，入院第8天加用硫酸阿米卡星注射液（0.4 g，bid/qd，霧化吸入，29 d），抗感染治療3周后患者病情好轉(zhuǎn)，入院第23天參考藥敏結(jié)果全身抗生素降級為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，q 12 h，ivgtt），抗感染治療38 d后患者病情穩(wěn)定予以出院。

肺部感染；阿米卡星；霧化吸入；超說明書用藥

1 臨床資料

患者，男性，74歲，2006年初受涼后出現(xiàn)胸悶、喘息、咳嗽、咳黃白色痰，量多，曾診斷為“支氣管哮喘；慢性支氣管炎；慢性阻塞性肺疾病”，于每年冬春季節(jié)發(fā)作。2016年6月8日氣管鏡下見雙下肺基底段及亞段有大量黃綠色稠痰，自主咳痰能力較差，痰液不能咳出，遂以“肺部感染；慢性阻塞性肺疾病急性加重；雙側(cè)胸腔積液；支氣管哮喘；高血壓3級（很高危）；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”收入院?；颊呒韧哐獕翰∈?5年，冠心病史10余年。吸煙史50年，每日10支，無飲酒史。否認(rèn)藥物、食物過敏史。

入院查體：T 36.6 ℃，P 73次·min-1，R 24次·min-1，BP 155/86 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），精神狀態(tài)一般，體力差，鼻飼營養(yǎng)，胸廓呈桶狀，胸骨無壓痛。呼吸運(yùn)動減弱，肋間隙增寬，語顫減弱。左下肺叩診呈濁音，呼吸規(guī)整，雙下肺呼吸音減低。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 14.68×109·L-1、N 0.452、CRP 0.713 mg·dL-1、IL-6 8.54 pg·mL-1；血生化：ALT 4.2 U·L-1、AST 14 U·L-1、尿素10.61 mmol·L-1、肌酐47.6 μmol·L-1；入院后氣管吸物微生物培養(yǎng)檢出銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌；胸部彩超示雙側(cè)胸腔積液。入院后給予注射用亞胺培南西司他丁鈉（0.5 g，q 8 h，ivgtt）聯(lián)合注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療，同時給予乙酰半胱氨酸（3 mL，bid，霧化吸入）和鹽酸氨溴索（45mg，bid，滴斗入）平喘、化痰治療。此外，由于患者高齡且病情較重，合并基礎(chǔ)疾病多，給予降壓、預(yù)防心絞痛、調(diào)節(jié)腸道菌群及腸內(nèi)營養(yǎng)支持等治療?；颊呷朐汉篌w溫較平穩(wěn)，均在正常范圍內(nèi)，6月13日血常規(guī)：WBC 13.94×109·L-1、N 0.428、CRP 0.37 mg·dL-1，6月15日銅綠假單胞菌藥敏結(jié)果回報哌拉西林、哌拉西林他唑巴坦鈉、阿米卡星敏感，次日停用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，加用硫酸阿米卡星注射液（0.4 g，bid/qd，霧化吸入）抗感染治療，抗感染治療20 d后患者感染指征明顯好轉(zhuǎn)，喘憋減輕。6月16日血常規(guī)：WBC 11.1×109·L-1、N 0.444、CRP 0.546 mg·dL-1、IL-6 3.67 pg·mL-1，6月28日血常規(guī)：WBC 5.83×109·L-1、N 0.553、CRP 0.615 mg·dL-1、IL-6 2.93 pg·mL-1?？紤]患者病情較穩(wěn)定，硫酸阿米卡星注射液超說明書霧化吸入療程過長，予以停用。6月30日靜脈滴注抗生素降級為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，q 12 h，ivgtt）序貫治療。后續(xù)患者喘憋癥狀明顯好轉(zhuǎn)，偶有咳嗽咳痰，體力和精神狀態(tài)有所好轉(zhuǎn)，每日能適量坐位及間斷下床站立活動，病情穩(wěn)定后于8月11日出院。

2 討論

患者入院后6月16日– 6月21日期間給予硫酸阿米卡星注射液0.4 g +滅菌注射用水4 mL，bid，霧化吸入治療；6月22日– 7月14日期間給予硫酸阿米卡星注射液0.4 g +滅菌注射用水4 mL，qd，霧化吸入治療。該藥物說明書中收載的給藥途徑為肌內(nèi)注射或靜脈滴注，無霧化吸入給藥方式推薦，但臨床應(yīng)用較為廣泛，以下分別從霧化吸入療法的機(jī)制、阿米卡星霧化吸入的安全性和有效性等方面進(jìn)行分析和探討。

2.1 霧化吸入療法有限制性，該給藥方式應(yīng)慎重

霧化吸入是利用霧化裝置將藥物溶液分散成霧滴或微粒，使藥物經(jīng)鼻或口吸入呼吸道或肺部發(fā)揮治療作用的給藥方法?；诜闻萁佑|和吸收藥物的表面積大，呼吸道黏膜有良好的通透性和吸收性，藥物極易吸收和擴(kuò)散的特點(diǎn)，霧化吸入可使治療劑量的藥物直接到達(dá)靶向部位，提高呼吸器官的局部藥物濃度，減少全身及其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)。霧化吸入技術(shù)的不斷創(chuàng)新和改進(jìn)，提高了藥物輸出和吸入效率，使藥物肺部濃度增加[1]，已成為肺囊性纖維化病、非囊性支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)疾病重要而有效的給藥方式。最常用的霧化吸入藥物包括糖皮質(zhì)激素、β2受體激動劑、抗膽堿能藥物、黏液溶解劑、抗菌藥物等[2-3]。

霧化吸入良好效果日益凸顯的同時其安全性問題也應(yīng)受到關(guān)注，霧化吸入治療的不良反應(yīng)包括：（1）藥物本身引起的不良反應(yīng)，如腎上腺素類藥物可能出現(xiàn)頭痛、失眠、心動過速、顫抖、焦慮；持續(xù)吸入皮質(zhì)類固醇激素導(dǎo)致口腔白色念珠菌感染、肺部繼發(fā)感染；抗生素、類固醇激素霧化治療可能導(dǎo)致氣道阻力增加，出現(xiàn)哮鳴音。（2）霧化器可通過空氣傳播細(xì)菌而導(dǎo)致院內(nèi)感染；小容量霧化器產(chǎn)生的氣溶膠通常是冷的或高濃度的，易導(dǎo)致反應(yīng)性的氣道痙攣，霧化過程中藥物蒸發(fā)、加溫以及殘留藥物濃度的增加，可能引起或加重藥品不良反應(yīng)[1]。因此，霧化吸入療法在呼吸系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用應(yīng)參考相關(guān)疾病治療指南推薦的治療原則及方案，以確保霧化吸入的安全性和有效性[2]。

2.2 阿米卡星霧化吸入安全性與有效性研究

2.2.1 抗菌藥物霧化吸入的現(xiàn)狀 抗菌藥物經(jīng)霧化吸入較口服和靜脈給藥的優(yōu)越性主要表現(xiàn)在局部靶向肺部給藥可減少藥物副作用，使用較小劑量即可達(dá)到殺菌作用，同時可能減少細(xì)菌機(jī)會耐藥性的發(fā)展[4]?？咕幬镬F化吸入主要用于治療合并多重耐藥革蘭陰性桿菌感染的醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）等重癥感染。目前除在肺囊性纖維化病變中可確切使用霧化吸入氨基糖苷類治療外，幾乎所有關(guān)于抗感染方面的診治指南均未推薦使用抗生素霧化[5]?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》也指出抗菌藥物在皮膚黏膜局部應(yīng)用很少吸收，在感染部位不能達(dá)到有效濃度，且易引起過敏反應(yīng)或耐藥菌的產(chǎn)生，應(yīng)盡量避免抗菌藥物的局部應(yīng)用[6]。

目前抗菌藥物的吸入劑型較少，國外市場銷售的吸入抗菌藥物有妥布霉素、多粘菌素噴霧劑和干粉劑、氨曲南噴霧劑。我國尚無專供霧化吸入的抗菌藥物制劑，靜脈制劑超說明書霧化吸入的現(xiàn)象普遍存在，其中以氨基糖苷類如慶大霉素和多粘菌素最常見。近年來萬古霉素、左氧氟沙星和兩性霉素等抗菌藥物的注射劑霧化吸入用于呼吸道感染治療的相關(guān)研究也頻有報道[7-8]。但靜脈制劑中常含有防腐劑，如酚、亞硫酸鹽等，可誘發(fā)支氣管哮喘，吸入抗菌藥物的滲透壓過高或pH值過低會引起咳嗽、氣道痙攣、味覺改變、發(fā)聲困難等，不完全適用于霧化給藥[9]。

該病例中霧化吸入的阿米卡星制劑為硫酸阿米卡星注射液，該藥說明書無霧化吸入給藥方式的推薦，該用法屬超說明書用藥。

2.2.2 阿米卡星霧化吸入給藥方式的應(yīng)用現(xiàn)狀 氨基糖苷類抗生素在肺部的滲透力差，使其全身應(yīng)用時在痰液和肺泡內(nèi)襯液中的濃度低，難以達(dá)到理想效果，如增加劑量又會增加耳、腎等毒性的風(fēng)險，而霧化吸入氨基糖苷類相比于傳統(tǒng)的全身療法具有用藥劑量小、見效快、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)[10]。

季紅華[11]研究表明，霧化吸入硫酸阿米卡星注射液7.5 mg·kg-1、bid（溶解到20 mL濃度為0.45%氯化鈉注射液中）作為靜脈用藥的輔助治療用于治療銅綠假單胞菌感染效果顯著，且副作用小。楊春輝等[12]研究結(jié)果顯示，霧化吸入硫酸阿米卡星注射液可在氣道分泌物中達(dá)到很高的藥物濃度，其峰值可達(dá)到引起VAP常見革蘭陰性桿菌耐藥折點(diǎn)（銅綠假單胞菌對阿米卡星的耐藥折點(diǎn)是64 mg·L-1）的10倍以上，且血清中的阿米卡星濃度較低，遠(yuǎn)低于其引起腎毒性的濃度（5 μg·mL-1）。牟照紅等[13]采用15 mg·kg-1·d-1硫酸阿米卡星注射液聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療多重耐藥銅綠假單胞菌引起的VAP，分兩組分別給予日劑量單次靜脈輸注和日劑量分2次（溶解到20 mL濃度為0.45%氯化鈉注射液中）霧化吸入，療程為7 d，結(jié)果顯示霧化吸入組效果更好，且不良反應(yīng)較低。郝柯等[14]將重癥肺炎患者隨機(jī)分為兩組，在靜脈給予相同抗生素基礎(chǔ)上試驗(yàn)組和對照組分別給予7.5 mg·kg-1阿米卡星（0.9%氯化鈉注射液溶解）和0.9%氯化鈉注射液5 mL霧化吸入，qd，療程均為10 d。結(jié)果表明，霧化吸入阿米卡星治療重癥肺炎有較好的臨床療效，可輔助改善患者的肺功能和動脈血?dú)?，安全性好。國外有研究指出阿米卡星脂質(zhì)體可優(yōu)化傳統(tǒng)阿米卡星制劑半衰期短、用量大、耳腎毒性和神經(jīng)肌肉阻滯等毒副作用多的缺點(diǎn)，給予非囊性支氣管擴(kuò)張患者吸入用阿米卡星脂質(zhì)體一日一次是安全耐受的，高劑量（560 mg）較低劑量（280 mg）較易引起干咳，但無耳毒性和腎毒性不良反應(yīng)發(fā)生[7,15]。

阿米卡星分子結(jié)構(gòu)中含有多個羥基和堿性基團(tuán)，為堿性、水溶性抗菌藥物，在堿性環(huán)境中呈非解離狀態(tài)，作用效果較好，而膿痰的酸性和厭氧環(huán)境可能影響其抗菌活性。我國尚無供吸入型阿米卡星制劑，常規(guī)硫酸阿米卡星注射液靜脈給藥需監(jiān)測血藥濃度，且對于霧化吸入的藥物劑量、給藥頻次、用藥療程等無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。阿米卡星霧化吸入治療肺部感染的有效性和安全性有必要進(jìn)一步開展大規(guī)模、設(shè)計(jì)合理嚴(yán)謹(jǐn)、隨機(jī)雙盲對照臨床研究進(jìn)行論證。

2.2.3 該病例中霧化吸入阿米卡星給藥方案分析 銅綠假單胞菌具有易定植、易變異和易耐藥的特點(diǎn)，根據(jù)《2012年中國CHINET銅綠假單胞菌耐藥性監(jiān)測》結(jié)果顯示，阿米卡星是抗銅綠假單胞菌活性最強(qiáng)的抗菌藥物，也是敏感率超過80%的唯一藥物[3]。

本病例中藥敏結(jié)果示銅綠假單胞菌對阿米卡星敏感，抗感染方案參考藥敏結(jié)果在靜脈滴注亞胺培南西司他丁的同時聯(lián)合霧化吸入阿米卡星輔助治療。采用該給藥方案患者病情緩解，多次血常規(guī)示各項(xiàng)炎癥指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，但該患者霧化吸入阿米卡星給藥頻次隨意性大（一日兩次給藥治療6 d，一日一次給藥治療23 d）。阿米卡星是常見的濃度依賴性抗生素，主要用于銅綠假單胞菌、克雷伯桿菌屬和腸桿菌屬等敏感的革蘭陰性桿菌與葡萄球菌屬所致嚴(yán)重感染。常見劑型有注射液、滴眼液和洗液，在治療呼吸系統(tǒng)感染時主要以靜脈滴注和肌內(nèi)注射的給藥方式為主。說明書推薦硫酸阿米卡星注射液療程一般不超過10 d，該患者用藥療程偏長（共計(jì)29 d）。

3 小結(jié)

在臨床藥物治療中，隨著藥物在臨床的應(yīng)用時間，不斷有新適應(yīng)證、給藥途徑、給藥劑量等的發(fā)現(xiàn)與經(jīng)驗(yàn)積累，但由于藥物臨床注冊試驗(yàn)期長、藥品說明書更新相對滯后，因此超說明書用藥有其科學(xué)性與合理性，在臨床中往往是不可避免的，甚至有時也會成為挽救生命的唯一手段。與其他類別藥物相比，抗菌藥物用于敏感細(xì)菌的超適應(yīng)證用法或用于耐藥菌的超劑量用法更普遍和常見[16]。

鑒于目前吸入型劑型比較少，注射劑型超說明書霧化吸入缺乏安全性與有效性的研究，同時霧化吸入時藥物的吸收有很大的個體差異性，藥物的分子量、親脂性和蛋白結(jié)合率等化學(xué)性質(zhì)都會影響其吸收，2010年美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會發(fā)表的常用霧化吸入藥物混合配伍指南提出了可供霧化吸入的藥物及其配伍的各種推薦意見[17]，我國也制定了《霧化吸入療法在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用專家共識》[2]，建議臨床應(yīng)參照相關(guān)指導(dǎo)方案更規(guī)范的開展霧化吸入治療工作。

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A case analysis of an off-laber use of amikacin atomization inhalation

LIU Ming-yue1,2, ZHU Man1
(1. The Clinical Center of Pharmacy Department, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Baoding First Central Hospital, Baoding 071000, China)

One 74-year-old male patient with hypertension and coronary heart disease was hospitalized because of repeated wheeze and cough for 10 years and aggravation for 4 months. Clinical diagnoses were pulmonary infection, acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma. The patient was treated with imipenem and cilastatin sodium(0.5 g, q 8 h, ivgtt) and cefoperazone sulbactam (3 g, q 8 h, ivgtt) after admission. Sputum culture showed Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumonia. The drug sensitivity test of Pseudomonas aeruginosa showed that it was sensitive to intravenous piperacillin and tazobactam sodium and amikacin. Then atomization inhalation of amikacin (0.4 g, bid/qd, 29 days) was given on 8thday. The patient's pulmonary infection was improved after anti-infection treatment for three weeks. On 23rdday, systemic antibiotics transferred to intravenous piperacillin and tazobactam sodium (4.5 g, q 12 h, ivgtt). The patient was discharged after 38 days' hospitalization with improved condition.

Pulmonary infection; Amikacin; Atomization inhalation; Off-label use

R978.1

B

1672 – 8157(2017)03 – 0191 – 04

2016-11-04

2017-03-01）

朱曼，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：zhucindy301@189.cn

劉明月，女，藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：mingyueliu1987@163.com