楊堅煒， 葉 靜， 李 妍， 林一聰， 王玉平

笑氣濫用致周圍神經(jīng)病1例報告及文獻(xiàn)回顧

楊堅煒， 葉 靜， 李 妍， 林一聰， 王玉平

一氧化二氮(N2O)亦稱笑氣，是毒性較小的吸入性鎮(zhèn)痛麻醉藥，近年來廣泛應(yīng)用于臨床，尤其在口腔科領(lǐng)域。然而，長期接觸笑氣可導(dǎo)致脊髓神經(jīng)病、脊髓亞急性聯(lián)合變性、周圍神經(jīng)病等神經(jīng)系統(tǒng)損害;妄想、譫妄等精神癥狀;以及縱膈氣腫、凍瘡等[1]。這里我們報道1例笑氣濫用導(dǎo)致周圍神經(jīng)病的臨床病例并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以加強(qiáng)臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 病例資料

患者,男性，22歲，留美研究生，因“四肢力弱麻木2 w余，加重4 d”就診?；颊哂? w前出現(xiàn)雙下肢無力，表現(xiàn)為下樓困難，能蹲起但不能跑跳，行走平路無影響，雙手精細(xì)動作笨拙，敲鍵盤時容易出錯，伴四肢麻木感，穿脫鞋或襪子不自知，伴有尿急。4 d前雙手力弱加重，不能擰開瓶蓋，自行服用“復(fù)合維生素片”，無好轉(zhuǎn)。病程中無言語不清、吞咽困難、視物成雙;無發(fā)熱、呼吸困難等。否認(rèn)前驅(qū)感染史、疫苗接種史等。病前4 m因舍友吸食笑氣，患者受其影響開始間斷吸食笑氣，小罐裝笑氣(8 g/罐)每次5～10罐，2～3次/w。且曾有兩次過量吸食笑氣(超過100罐)，出現(xiàn)頭暈等不適。由于宿舍通風(fēng)條件差，患者接觸“二手笑氣”4～5 h/d。既往史無特殊。查體：神清語利，高級皮質(zhì)功能正常。顱神經(jīng)查體正常。四肢肌力近端5級，遠(yuǎn)端4級，肌張力正常，雙側(cè)上肢腱反射和膝腱反射減弱，雙側(cè)跟腱反射未引出，雙側(cè)巴氏征陰性。四肢“手套/襪套樣”針刺覺過敏，雙足遠(yuǎn)關(guān)節(jié)位置覺減退，音叉振動覺正常。指鼻試驗、跟膝脛試驗尚穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征陽性。行走步基寬，足尖足跟行走不能。內(nèi)科查體未見異常。輔助檢查：血常規(guī)：紅細(xì)胞計數(shù)正常，紅細(xì)胞壓積42%(38%～51%)，紅細(xì)胞平均體積94.8 fl(82～95 fl)。血清維生素B12>1500 pg/ml(180.0～914.0 pg/ml)，葉酸9.46 ng/ml(3.1～19.9 ng/ml)，同型半胱氨酸52.7 μmol/L(0.0～20.0 μmol/L)。尿液甲基丙二酸0.0 μmol/L(0～4 μmol/L)?？崭寡?、口服葡萄糖耐量試驗正常。血、尿毒物篩查未見異常。生化、凝血、肝炎抗體、梅毒及艾滋病抗體、腫瘤標(biāo)記物、自身免疫病抗體、血沉、甲狀腺功能及抗體等均未見明顯異常。腰穿壓力210 mmH2O，腦脊液常規(guī)、生化正常，抗神經(jīng)節(jié)苷酯抗體陰性。四肢肌電圖示：雙側(cè)正中神經(jīng)、雙側(cè)腓總神經(jīng)及右側(cè)脛神經(jīng)的復(fù)合肌肉動作電位(compound muscle action potential,CMAP)波幅明顯降低，雙側(cè)正中神經(jīng)和尺神經(jīng)的運(yùn)動傳導(dǎo)速度減慢，雙側(cè)脛神經(jīng)和腓淺神經(jīng)的感覺神經(jīng)動作電位(sensory nerve action potential,SNAP)未引出肯定波形，左側(cè)正中神經(jīng)SNAP波幅明顯降低、傳導(dǎo)速度減慢，綜合提示四肢周圍神經(jīng)損害，感覺、運(yùn)動均受累，軸索損害為主。心電圖、心臟彩超、X線胸片、頭部MRI、頸椎MRI、腰椎MRI、腹部超聲等檢查未見明確病變。綜合分析患者為青年男性，急性起病，突出表現(xiàn)為四肢無力、深淺感覺異常、腱反射減低或消失等周圍神經(jīng)損害，輕度排尿障礙，逐漸加重。起病前有明確大量接觸笑氣病史，肌電圖支持廣泛周圍神經(jīng)軸索為主損害，輔助檢查除外中毒、免疫介導(dǎo)、代謝、腫瘤等可能病因。故臨床診斷為笑氣濫用導(dǎo)致周圍神經(jīng)病。治療上予以甲鈷胺(1000 μg/次，一次/d)靜脈輸液4 w，隨后改為甲鈷胺(500 μg/次，一次/d)肌肉注射4 w，8 w后隨訪，患者無力、感覺異常及排尿障礙好轉(zhuǎn)，但仍遺留有雙足背屈輕度力弱。

2 討 論

目前，由于笑氣吸入可產(chǎn)生欣快感，在盲目追求刺激的青年人群中容易流行。有調(diào)查研究顯示，笑氣接觸在青年人群中的濫用率約為2%～15.8%[2,3]。大多數(shù)人笑氣吸入的劑量<40 g/d，而在既往笑氣濫用的病例報道中，患者每日笑氣吸入量從80～160 g～>800 g不等。這提示在健康人群中，少量接觸笑氣不會出現(xiàn)臨床癥狀；如果接觸笑氣>80 g/d，出現(xiàn)持久性神經(jīng)系統(tǒng)損害的風(fēng)險將顯著增加，而且臨床嚴(yán)重程度與笑氣接觸的劑量之間可能具有相關(guān)性[4]。此外，導(dǎo)致臨床癥狀出現(xiàn)的笑氣接觸量也可能與基礎(chǔ)血清維生素B12水平有關(guān)。研究顯示，血清維生素B12水平正常的患者多數(shù)需經(jīng)過長期、反復(fù)接觸笑氣(通常為笑氣濫用)后才出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害；而處于輕度或亞臨床維生素B12缺乏的患者即使少量接觸笑氣也會出現(xiàn)臨床癥狀[5]。本例患者笑氣日吸入量為40～80 g，偶爾可達(dá)800 g，考慮存在笑氣濫用。

一項納入91例笑氣濫用的薈萃分析顯示，其中有79%的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害，常見臨床表現(xiàn)為麻木(35%)、感覺異常(34%)和無力(30%)，其他還包括步態(tài)異常、行走困難、跌倒以及較為少見的二便障礙和Lhermitte征等，常見的臨床診斷包括脊髓神經(jīng)病、亞急性聯(lián)合變性、周圍神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)病或脊髓病變[1]。本例患者的臨床表現(xiàn)、體格檢查及輔助檢查支持周圍神經(jīng)病變，故診斷考慮為笑氣濫用導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病，但同時需要注意鑒別其他周圍神經(jīng)病變的常見原因。本例患者無前驅(qū)感染史，腦脊液檢查無蛋白-細(xì)胞分離，不支持格林-巴利綜合征；既往無糖尿病史，空腹血糖、糖耐量檢查及糖化血紅蛋白均正常，不支持糖尿病周圍神經(jīng)?。淮送?，相關(guān)輔助檢查除外了腫瘤、感染、系統(tǒng)性免疫病等可能病因。

笑氣可使維生素B12(鈷胺素)的鈷離子發(fā)生不可逆氧化反應(yīng)，使鈷胺素失去活性。維生素B12是核蛋白合成及髓鞘形成所必需的輔酶，在機(jī)體內(nèi)以甲基鈷胺素和腺苷鈷胺素兩種形式發(fā)揮生理活性。其中，甲基鈷胺素是甲硫氨酸合成酶的輔酶，其缺乏將導(dǎo)致甲硫氨酸及其下游S腺苷甲硫氨酸(甲基供體)的合成減少，其結(jié)果導(dǎo)致髓鞘合成障礙和同型半胱氨酸水平升高；腺苷鈷胺素是甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶，其缺乏可導(dǎo)致甲基丙二酰輔酶A生成琥珀酰輔酶A途徑障礙，引起甲基丙二酸水平升高[1,6]。本例患者血清維生素B12水平升高，可能與患者在就診前曾接受“復(fù)合維生素”的治療有關(guān)。盡管如此，約26%的笑氣濫用導(dǎo)致神經(jīng)癥狀的患者血清維生素B12水平正常甚至升高[1]，此時在臨床診斷過程中常常會忽略笑氣中毒的可能，除非注意詢問其是否有笑氣接觸史。在維生素B12正常時，甲基丙二酸和/或同型半胱氨酸升高可間接反映維生素B12代謝異常[5]。本例患者存在同型半胱氨酸升高，提示維生素B12代謝異常。維生素B12還參與血紅蛋白的合成，其缺乏常引起惡性貧血。本例患者并未出現(xiàn)貧血，且紅細(xì)胞平均體積正常，分析其原因可能因為患者葉酸攝入足量，葉酸通過甲硫氨酸合成酶通路以外的旁路途徑參與核蛋白的合成[7]。

本例患者臨床表現(xiàn)以遠(yuǎn)端為重，符合長度依賴性周圍神經(jīng)病的特點(diǎn)，肌電圖提示為軸索損害為主，與文獻(xiàn)報道一致。臺灣的一項病例對照研究顯示，與健康對照相比，笑氣濫用導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病患者其電生理檢查多表現(xiàn)為運(yùn)動和感覺神經(jīng)動作單位波幅降低、傳導(dǎo)速度減慢，而且運(yùn)動或感覺神經(jīng)動作電位波幅<20%正常值下限的患者，其血清同型半胱氨酸水平更高[8]。

本病治療的關(guān)鍵在于停止接觸笑氣和補(bǔ)充維生素B12，先靜脈注射或肌肉注射(500～1000 μg/d)，4 w后改為口服。甲硫氨酸可作為輔助用藥[6]。患者的預(yù)后取決于損害的程度，在既往的報道中，大多數(shù)患者經(jīng)維生素B12治療后癥狀好轉(zhuǎn)或不再惡化[1]。本例患者經(jīng)維生素B12治療后四肢無力、麻木癥狀較前有部分緩解。

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