朱文嘉 王勝資
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·綜 述·
程序性死亡蛋白-1/程序性死亡配體信號通路及其抗體在頭頸部腫瘤治療中的作用
朱文嘉 王勝資
程序性死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡配體(PD-Ls)信號通路因參與腫瘤免疫逃逸而備受關(guān)注。PD-1及PD-Ls不僅能夠反映腫瘤的臨床分期和生存率,并有望成為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。本文就PD-1/PD-Ls信號通路抑制劑在頭頸部腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,重點(diǎn)論述該信號通路抑制劑在頭頸部鱗癌、鼻咽癌、黑素瘤等多種實(shí)體腫瘤中的抗腫瘤效應(yīng)。(中國眼耳鼻喉科雜志,2017,17:292-294,300)
程序性死亡蛋白-1;程序性死亡配體;頭頸部腫瘤;免疫治療
程序性死亡蛋白-1(programmed death protein-1,PD-1)是T細(xì)胞上的一種抑制性受體。在正常情況下,PD-1通過與其配體(programmed death ligands, PD-Ls) PD-L1、PD-L2 相互作用,抑制T細(xì)胞增殖、活化和細(xì)胞因子的分泌來發(fā)揮免疫調(diào)控作用。近年來,PD-1及其配體PD-Ls因參與腫瘤免疫逃逸機(jī)制而備受關(guān)注[1]。PD-1/PD-Ls信號通路的激活可導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成,使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視和殺傷;而阻斷PD-1/PD-Ls信號通路可逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境,增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)。也有研究[2]表明,腫瘤細(xì)胞是通過上調(diào)PD-L1的表達(dá)來逃避T細(xì)胞的識別。人類多種腫瘤細(xì)胞株,如卵巢癌、乳腺癌、腎癌、肺癌、惡性膠質(zhì)瘤、鱗癌、淋巴瘤和黑素瘤等均高表達(dá)PD-L1[3]。國內(nèi)外研究證明,PD-1及PD-Ls的表達(dá)不僅能反映患者的臨床分期和生存率,并有望成為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。本文就其在頭頸部腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
PD-1/PD-Ls并不是直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,而是通過減少T細(xì)胞的存活和增殖來起作用的。PD-Ls與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合后,ITSM結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸發(fā)生磷酸化,募集SHP-2磷酸酶,使TCR-CD3分子及其下游ZAP70發(fā)生去磷酸化。與此同時(shí),通過阻斷Bcl-XL的表達(dá),進(jìn)一步阻斷PI3K的活化,下調(diào)IL-2的表達(dá)和葡萄糖代謝;而IL-2的表達(dá)下調(diào)可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞處于功能失活狀態(tài),起到免疫負(fù)調(diào)控作用[4]。
與此相類似的是,PD-Ls與B細(xì)胞上的PD-1結(jié)合后,ITSM結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸發(fā)生磷酸化,募集包含SH2結(jié)構(gòu)域(含酪氨酸磷酸酶)的SHP-1和SHP-2。SHP-2/SHP-1去磷酸化BCR鄰近的信號分子Igα/β和Syk,減弱下游分子PLCγ2,PI3K,vav,以及ERK1/2的活化,從而傳遞免疫抑制信號[2]。
在頭頸部鱗癌中,免疫逃避有不同的機(jī)制,如腫瘤抗原呈遞的下調(diào)、信號轉(zhuǎn)換的異常調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄因子家族的活化、免疫抑制細(xì)胞因子的釋放、免疫點(diǎn)受體的調(diào)節(jié)異常等。最近的研究表明,通過上調(diào)免疫抑制性配體可使腫瘤組織免于炎癥破壞,這也為理解腫瘤免疫抵抗提供了一個新的視角。抗原誘導(dǎo)激活和T細(xì)胞增殖是通過共刺激受體、共抑制受體以及它們同源配體的時(shí)間表達(dá)來調(diào)控的。協(xié)調(diào)信號通過這些受體調(diào)控啟動、擴(kuò)增以及隨后的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。當(dāng)缺少共抑制信號時(shí),在感染和自身免疫情況下,持續(xù)的T細(xì)胞活化可以導(dǎo)致過度的組織損傷。免疫反應(yīng)特異性或選擇性地針對由腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原,這些免疫哨卡是抗腫瘤免疫產(chǎn)生和維護(hù)的主要障礙。因此,在臨床上研究免疫哨卡阻滯已成為一個新的治療方向。細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)和PD-1是目前研究相對透徹的免疫哨卡分子。
目前局部晚期頭頸部鱗癌患者的5年生存率不超過40%~50%,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者的生存率依然不高[5]。針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者,臨床上需要通過新的治療策略和引進(jìn)新的分子靶點(diǎn)來提高療效。大量證據(jù)[6]表明,免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)展中起重要作用,腫瘤細(xì)胞可利用抑制免疫檢查點(diǎn)信號通路來抑制抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。因此,PD-1通路通過下調(diào)T細(xì)胞效應(yīng)來阻礙免疫反應(yīng)。PD-L1在頭頸部鱗癌細(xì)胞中過度表達(dá),并通過結(jié)合PD-1受體激活PD-1免疫檢查點(diǎn)信號通路,從而抑制抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)[7]。2種抗PD-L1單克隆抗體MEDI4736和MK3475的I期臨床試驗(yàn)表明,MEDI4736的整體響應(yīng)率(ORR)約11%,≥3級不良事件發(fā)生率為7%。MK3475盡管有高達(dá)20%的響應(yīng)率,但也具有更高的毒性(≥3級不良事件的患者占17%)[5]。MEDI4736 在頭頸部鱗癌的治療中有較好的應(yīng)用前景,值得進(jìn)一步開發(fā)和臨床研究。
人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)是公認(rèn)的頭頸部鱗癌致病因素。T細(xì)胞產(chǎn)生的HPV衍生蛋白(E2,E6和E7)已經(jīng)在頭頸部癌患者的血液和腫瘤組織中檢測到[8-10]。作為效應(yīng)細(xì)胞,腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的能力可能受腫瘤微環(huán)境的影響。免疫抑制細(xì)胞或分子、頭頸部癌的慢性炎癥通過改變微環(huán)境來影響腫瘤。HPV相關(guān)頭頸部鱗癌與HPV陰性頭頸部鱗癌微環(huán)境的免疫類型差異分析可能為解釋HPV相關(guān)頭頸部鱗癌有更好的預(yù)后提供新的線索。研究表明,在HPV相關(guān)的頭頸部鱗癌中,瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞將增加。PD-1作為CD28受體家族的一個成員,由活化的淋巴細(xì)胞表達(dá),與PD-L1結(jié)合后抑制細(xì)胞增殖和效應(yīng)功能。PD-1的表達(dá)預(yù)示有慢性抗原刺激,并可導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙。在慢性病毒性疾病和其他癌癥中,通過抗體阻斷或干擾PD-1/PD-L1信號通路,能提高臨床效果,恢復(fù)功能性T細(xì)胞反應(yīng)。初步結(jié)果證明,60%以上新分離的人頭頸部腫瘤可表達(dá)PD-L1。此外,在早期舌癌的上皮內(nèi)T細(xì)胞也經(jīng)常表達(dá)PD-1[11]。
HPV相關(guān)的頭頸部鱗癌最常見于口咽部??谘什亏[癌是一種免疫抑制性疾病。在美國口咽癌中HPV感染高達(dá)40%~80%。潛在的機(jī)制可能是慢性遷延性感染導(dǎo)致癌變。與HPV相關(guān)頭頸部其他鱗癌相比較,口咽部鱗癌患者發(fā)病年齡更小,無明顯的煙草和(或)酒精史,有更好的社會經(jīng)濟(jì)地位,并有更好的臨床療效。盡管至少15種HPV被認(rèn)為有致病潛能,但最常引起口咽部鱗癌的還是HPV16。HPV常首先侵犯扁桃體和舌根的淋巴組織,整合DNA基因組到宿主細(xì)胞核中,導(dǎo)致癌基因蛋白E6和E7的表達(dá)。E6蛋白可引起P53活性大幅降低,而E7結(jié)合視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白并使其失活,這具有高度的免疫原性并將誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外,HPV16也可引起肛門和生殖器的腫瘤。研究顯示,PD-1/PD-L1與HPV陽性頭頸部鱗癌具有高度相關(guān)性,與HPV陰性頭頸部鱗癌不具有相關(guān)性。PD-1在HPV陽性和陰性腫瘤均表達(dá)于效應(yīng)T細(xì)胞,然而HPV陽性頭頸部鱗癌的表達(dá)水平明顯高于HPV陰性頭頸部鱗癌,這也表明細(xì)胞毒性T細(xì)胞的PD-1表達(dá)在口咽部鱗癌中起著重要的作用[5]。然而,需要進(jìn)一步前瞻性研究明確PD-L1表達(dá)在預(yù)后或者可預(yù)測性生物學(xué)指標(biāo)中的作用。
鼻咽癌是EB病毒相關(guān)疾病,具有明確的病因和地理分布。鼻咽癌高發(fā)于中國南方、香港、臺灣及東南亞等地區(qū),年發(fā)病率高達(dá)(25~50)/100 000。在世界范圍內(nèi),每年有8萬人患鼻咽癌,大約有5萬鼻咽癌患者死亡[12]。鼻咽癌在Ⅰ和Ⅱ期患者的5年生存率超過80%,但對全身轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者,5年存活率<10%[13]。盡管鼻咽癌對化療高度敏感,但化療抵抗仍然存在并迫切需要更好的治療手段[14-15]。在世界范圍內(nèi),超過90%的成人潛伏感染過EB病毒,而鼻咽癌還受環(huán)境因素(飲食、吸煙)和遺傳易感性(高風(fēng)險(xiǎn)HLA異型)的共同作用。此外,EB病毒也存在于幾乎所有的低分化和未分化的非角化鼻咽癌中(WHOⅡ型和Ⅲ型)。
在病毒感染動物模型中,PD-1作為T細(xì)胞耗盡的標(biāo)志,常表現(xiàn)為細(xì)胞因子(IFN-γ,IL-2和TNF-α)分泌等效應(yīng)功能的降低,并產(chǎn)生大量的溶細(xì)胞效應(yīng)分子穿孔蛋白和顆粒酶B,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[16-18]。在傳染性炎癥反應(yīng)中,1型(α,β)和2型(IFN-γ)響應(yīng),可引起周圍組織中PD-L1和PD-L2表達(dá)上調(diào)。這種上調(diào)的生物學(xué)行為是為了預(yù)防在炎癥中抗原T細(xì)胞介導(dǎo)的周圍組織損傷。然而在腫瘤和慢性病毒模型中,其他免疫哨卡分子,如2B4,CD160,TIM3, LAG3在“耗盡”CD8 T細(xì)胞時(shí)將與PD-L1一起上調(diào)[19]。PD-L1在病毒相關(guān)惡性腫瘤(包括鼻咽癌)通過癌細(xì)胞和腫瘤浸潤巨噬細(xì)胞高度表達(dá)。PD-L1的表達(dá)與晚期腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等相關(guān)聯(lián),與此同時(shí),PD-1的過度表達(dá)與較短的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率相關(guān)聯(lián),也是死亡、治療失敗、鼻咽癌局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。這些早期研究也為免疫哨卡抑制抗體在本病的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。
Pembrolizumab是針對PD-1的高選擇性人源化單克隆IgG抗體,被用來阻斷PD-1受體的負(fù)免疫調(diào)節(jié)信號[21]。根據(jù)2015年歐洲癌癥大會研究報(bào)告,多于1/5先前接受過治療的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者在接受Pembrolizumab治療后,表現(xiàn)出客觀的可衡量反應(yīng), 2/3的患者經(jīng)治療后可獲得一定程度的病變體積減小,反應(yīng)期中位數(shù)為10.8個月。也有研究表明,Pembrolizumab在鼻咽癌治療中的客觀緩解率為22.2%,所有患者均有部分緩解[22]。最近新開發(fā)的另一種試驗(yàn)用抗PD1抗體Nivolumab(BMS)也正在用來治療復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌,此外,抗LAG3抗體LAG525與抗PD1抗體PDR001聯(lián)合用于治療晚期惡性腫瘤的安全性和有效性也正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)評估[3]。
利用抗PD-1、PD-L1 的單克隆抗體阻斷PD-1/PD-L1信號通路,以恢復(fù)T細(xì)胞的免疫殺傷功能,能夠發(fā)揮良好的治療效果。目前已經(jīng)有數(shù)個抗PD-1/PD-L1單克隆抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)??筆D-1抗體對黑素瘤的治療有著很好的應(yīng)用前景。
抗PD-1人源化IgG單克隆抗體Pembrolizumab對135例晚期黑素瘤患者治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究顯示,其用于治療黑素瘤是安全有效的,Ⅱ期臨床結(jié)果也表明在晚期黑素瘤患者中的治療效果明顯優(yōu)于伊匹單抗[21, 23]。此外,不同劑量水平的Pembrolizumab治療與化療在晚期黑素瘤患者中的療效對比也在進(jìn)一步研究中。研究[24-26]表明,全人源抗PD-1的IgG4類單克隆抗體Nivolumab療效顯著,長期安全性在可接受范圍內(nèi),生存獲益性和安全性都明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的化療藥物,為轉(zhuǎn)移性黑素瘤的治療提供了新的選擇。Nivolumab治療104例黑素瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,給予患者最大劑量10.0 mg/kg 進(jìn)行治療,沒有達(dá)到最大耐受劑量,而且31%的黑素瘤患者,有效[3]。此外,研究還表明人源化抗PD-1單克隆抗體Pidilizumab在所有轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者中的ORR為5.9%,1年整體存活率為64.5%。雖然有效率偏低,但在復(fù)發(fā)患者中1年整體存活率較高,且治療耐受良好。與其他藥物聯(lián)合治療的方案值得進(jìn)一步研究[27]。
抗PD-1/PD-L1抗體對黑素瘤有較好臨床療效的可能原因是黑素瘤細(xì)胞表面可以表達(dá)PD-1,抗PD-1抗體一方面阻斷PD-1與T細(xì)胞表面PD-L1的結(jié)合以恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性,另一方面也可直接作用于黑素瘤細(xì)胞表面的PD-1,從而抑制PD-1/PD-L1信號通路的促腫瘤活性作用[28]。
75%的黑素瘤患者在接受PD-1治療后可獲得滿意和持久的療效。然而,在持續(xù)的PD-1作用下盡管起初腫瘤會發(fā)生消退,但延遲復(fù)發(fā)的現(xiàn)象也時(shí)有發(fā)生。目前,這種免疫逃逸的機(jī)制尚不明確。在對PD-1耐藥腫瘤進(jìn)行全外顯子測序后發(fā)現(xiàn),編碼IFN受體相關(guān)的Janus激酶1(JAK1)或Janus激酶2(JAK2)發(fā)生基因突變,且并發(fā)野生型等位基因的缺失。JAK1和JAK2發(fā)生失活突變,一方面可通過信號通路來影響相關(guān)受體的表達(dá);另一方面干擾素的不敏感反應(yīng)還可通過其他手段調(diào)控,如在肺癌和前列腺癌細(xì)胞系中觀察到的表觀遺傳沉默現(xiàn)象或者負(fù)調(diào)節(jié)因子的過表達(dá)現(xiàn)象[29]。此外,編碼抗原呈遞蛋白β-2-微球蛋白(B2M)的基因也發(fā)生了截?cái)嗤蛔?,通過減少人類主要組織相容性復(fù)合物I類分子的表達(dá),降低對癌細(xì)胞的抗增殖作用。
腫瘤的免疫治療是通過激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能,以達(dá)到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的,并且常作為一種有效的輔助治療方法與手術(shù)、放療、化療等常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用。目前PD-1/PD-Ls信號通路抑制劑在抗頭頸部腫瘤中的重要作用得到廣泛重視。抑制PD-1/PD-Ls信號通路在頭頸部鱗癌、鼻咽癌、黑素瘤等多種實(shí)體腫瘤中均具有抗腫瘤效應(yīng)。也有研究表明PD-1/PD-Ls抑制劑聯(lián)合化療藥物可使療效更加顯著。因此,如何最大化利用PD-1/PD-Ls抑制劑抑制信號通路將成為未來頭頸部腫瘤免疫治療的研究熱點(diǎn)。
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(本文編輯 楊美琴)
Role of programmed death protein-1/programmed death ligands signaling pathway and the antibodies in the therapy of head and neck cancers
ZHU Wen-jia, WANG Sheng-zi.
Department of Radiation Oncology, Eye Ear Nose and Throat Hospital of Fudan University, Shanghai 200031, China
WANG Sheng-zi, Email: shengziwang@fudan.edu.cn
Programmed death protein-1(PD-1) and programmed death ligands (PD-Ls) were currently emphasized for their involvement in tumor immune escape. PD-1 and PD-Ls can not only reflect the tumor clinical stage and survival rate, but also be expected to become a new target for cancer immunotherapy. This article made a summary on the progress in research of PD-1/PD-Ls signaling pathway inhibitors in head and neck cancers, especially focusing on the antitumor effect of head and neck squamous cell carcinoma, nasopharyngeal carcinoma, and melanoma.(Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:292-294,300)
Programmed death protein-1; Programmed death ligands; Head and neck cancer; Immunotherapy
復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院放療科 上海 200031
王勝資(Email: shengziwang@fudan.edu.cn)
10.14166/j.issn.1671-2420.2017.04.018
2016-08-01)