張文艷

130012 長(zhǎng)春，吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院艾滋病與病毒研究所

·述評(píng)·

艾滋病治療面臨的挑戰(zhàn)和進(jìn)展

張文艷

130012 長(zhǎng)春，吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院艾滋病與病毒研究所

自1981年首個(gè)艾滋病病例被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，因其流行與傳播的嚴(yán)峻形勢(shì)，已成為威脅人類的全球性戰(zhàn)略問(wèn)題。1987年聯(lián)合國(guó)將艾滋病的預(yù)防與控制確定為全球衛(wèi)生戰(zhàn)略目標(biāo)；1996年，聯(lián)合國(guó)成立了艾滋病聯(lián)合規(guī)劃署，是至今其附屬的唯一與人類疾病相關(guān)的實(shí)體機(jī)構(gòu)。目前全球艾滋病死亡人數(shù)達(dá)3 900萬(wàn)人，僅2016年全球新增患病人數(shù)210萬(wàn)，新增死亡人數(shù)110萬(wàn)。在我國(guó)，根據(jù)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心2016年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，艾滋病在法定傳染病中死亡人數(shù)比例高達(dá)77.26%，是對(duì)人類危害最嚴(yán)重的疾病之一。

自2003年我國(guó)將艾滋病列入免費(fèi)治療病種以后，艾滋病的治療取得了較大的成效，但艾滋病治療藥物在患者機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的耐藥性[1]，艾滋病合并各種臟器疾病或機(jī)會(huì)性感染等因素導(dǎo)致的艾滋病患者致死難題，對(duì)于臨床治療來(lái)說(shuō)仍然是巨大的挑戰(zhàn)，也亟需結(jié)合臨床需求,開(kāi)展相關(guān)科學(xué)研究。

1 艾滋病臨床治療面臨的新挑戰(zhàn)

1.1HIV感染合并各種臟器疾病艾滋病感染合并肝臟疾病，是最常見(jiàn)的一種臨床表現(xiàn)，最主要的因素有抗病毒治療藥物引起的肝損傷，合并乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染導(dǎo)致的肝硬化或肝癌[2-6]。HIV感染合并腎臟疾病，如HIV相關(guān)腎病、急性腎衰竭及慢性腎病(CKD，chronic kidney disease)等[7]，也是HIV感染者的主要合并癥及病死原因之一。北美及歐洲HIV感染者合并CKD(僅定義為GFR<60 ml/min/1.73 m2)的比例為4.7%～9.7%。北京協(xié)和醫(yī)院李太生教授曾報(bào)道，中國(guó)HIV初治患者合并高血壓、糖代謝異常及CKD的比例分別為3.2%、3.0%和16.1%，其中HIV合并腎臟疾病占較大比重。HIV感染者貧血是HIV感染的臨床表現(xiàn)之一，尤其在未接受抗病毒治療患者中常見(jiàn)，也是診斷HIV機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的線索。

1.2HIV感染者合并各種機(jī)會(huì)性感染和腫瘤HIV感染者合并HBV、 HCV、結(jié)核分支桿菌等感染均是艾滋病患者最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染，近年來(lái)，HIV感染者合并馬爾尼菲藍(lán)狀菌、非結(jié)核分支桿菌、弓形蟲(chóng)腦病、病毒性腦膜炎、梅毒等機(jī)會(huì)性感染在臨床上也極為常見(jiàn)[8-12]。另外，HIV感染者合并卡波西肉瘤[13]、淋巴瘤等腫瘤更是為臨床治療提出了新的挑戰(zhàn)[14]。以HIV合并感染HCV為例，在全球3 700萬(wàn)HIV感染者中合并慢性丙肝的人數(shù)約為230萬(wàn)，占2.4%，然而我國(guó)HIV/AIDS接受抗病毒治療的患者中合并HCV的感染者高達(dá)21%，HIV合并HCV增加感染者出現(xiàn)肝硬化或肝癌的肝病晚期致死率高達(dá)90%[6, 15]，因此對(duì)HIV感染者定期篩查HCV至關(guān)重要。

對(duì)于艾滋病患者合并機(jī)會(huì)性感染，或合并腫瘤，或合并慢性疾病的治療，需要考慮所使用的藥物與抗HIV病毒之間的相互作用，如需要考慮藥物之間相互拮抗、相互協(xié)同、對(duì)彼此吸收的影響等安全性和有效性的問(wèn)題。如隨著治療HCV的藥物DAA(Directly acting antiviral drugs)的逐漸普及與改良，臨床上應(yīng)以新的治療策略應(yīng)對(duì)HIV/HCV合并感染人群。

2 目前臨床新型治療藥物研究進(jìn)展

2.1廣譜中和抗體的研發(fā)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生HIV抗體對(duì)艾滋病患者的治療具有重要的意義。多年來(lái)，基于抗體中和HIV病毒的艾滋病疫苗研發(fā)發(fā)現(xiàn)，中和抗體及病毒呈現(xiàn)出“arm-race”式的軍備進(jìn)化關(guān)系，不斷更迭的新型抗體應(yīng)對(duì)的是不斷躲避抗體中和的進(jìn)化中的HIV[16-18]。科學(xué)家寄希望于病毒包膜蛋白的6個(gè)不同結(jié)合區(qū)域的抗體研發(fā)，但是抗體及病毒的共同進(jìn)化關(guān)系，仍然是該療法治療難題。

2.2基因編輯技術(shù)的免疫細(xì)胞療法CCR5是HIV病毒侵入靶細(xì)胞的關(guān)鍵趨化因子受體，移植了帶有CCR5突變基因的造血干細(xì)胞患者體現(xiàn)了抵抗HIV感染的能力，并且在臨床HIV患者體內(nèi)輸入該突變型造血干細(xì)胞，HIV病毒載量降低?；谶@些科研成果，我國(guó)科學(xué)家近期開(kāi)發(fā)了多種基因編輯的細(xì)胞免疫療法，來(lái)自中國(guó)疾病預(yù)防控制中心、北京大學(xué)、解放軍307醫(yī)院、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院和廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院的研究人員在人胎兒肝臟造血干/祖細(xì)胞中使CCR5基因發(fā)生突變，將其移植到小鼠體內(nèi)后，證實(shí)這些細(xì)胞能夠阻斷HIV感染；我國(guó)科學(xué)家陳小平團(tuán)隊(duì)也證實(shí)雙敲除CCR5及CXCR4雙受體的免疫細(xì)胞CD4+T細(xì)胞，也體現(xiàn)出了極好的抗病毒效果。所以該基因編輯免疫細(xì)胞療法在臨床上抗病毒治療效果是值得我們期待的。

2.3新型抗病毒藥物的研發(fā)近日，在巴黎舉行的第九屆國(guó)際艾滋病大會(huì)上，來(lái)自美國(guó)的制藥巨頭吉利德(Gilead)公布了BIC/FTC/TAF 三合一HIV復(fù)方單片的2個(gè)Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)，顯示了非常高的HIV抑制率，并且未發(fā)生治療耐藥性；潛伏的病毒是治愈艾滋病的關(guān)鍵障礙，為了解決這一問(wèn)題，研究人員正在探索重新啟動(dòng)和破壞潛伏病毒，或者找到使其沉默的方式，Gladstone研究所的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)最近發(fā)現(xiàn)了名為JQ1的一種抗癌新藥，可以重新啟動(dòng)潛伏的艾滋病毒；丙肝雞尾酒療法Epclusa(sofosbuvir 400 mg/velpatasvir 100 mg)的新型療法已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，允許該藥用于丙肝和艾滋病(HCV/HIV)共感染者。這些藥物的研發(fā)將為HIV治療提供更多的個(gè)體化治療方案。

盡管艾滋病的臨床治療仍然存在諸多挑戰(zhàn)，但在國(guó)家的高度重視和科研工作者的不斷努力下，終將實(shí)現(xiàn)控制艾滋病的最終目標(biāo)。

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2017-04-12)

(本文編輯：陳培莉)

張文艷，Email：zhangwenyan@jlu.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.05.001