孫洪揚, 張永方， 劉雪嬌綜述， 白 晶審校

帕金森病自主神經(jīng)功能障礙的研究進展

孫洪揚, 張永方， 劉雪嬌綜述， 白 晶審校

帕金森病 ( Parkinson disease，PD) 是以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]。既往認為PD是一種單純的運動障礙性疾病，但隨著對PD認識的逐步提高以及臨床研究的進展，PD的非運動癥狀(non-motor symptoms，NMS)逐漸引起人們的重視，2015年國際運動障礙協(xié)會也把NMS納入PD的診斷標準[2]。NMS主要包括嗅覺障礙、睡眠障礙、神經(jīng)精神障礙、自主神經(jīng)功能障礙等，其中自主神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率最高，可貫穿于PD的始終，且涉及多個系統(tǒng)。有資料表明70%～80%的PD患者存在自主神經(jīng)功能障礙[3]。對自主神經(jīng)癥狀的識別不僅有助于PD的早期診斷，也有助于帕金森病與帕金森疊加綜合征如多系統(tǒng)萎縮(MSA)等的鑒別診斷?，F(xiàn)我們對PD患者自主神經(jīng)功能障礙的病理生理基礎、臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、治療等進行簡要綜述。

1 自主神經(jīng)功能障礙的病理生理基礎

傳統(tǒng)的觀點認為PD起始于中腦黑質致密部多巴胺能神經(jīng)元的變性，繼而產(chǎn)生其核心運動癥狀。Braak等提出將PD的病理過程可按Lewy小體出現(xiàn)的先后順序分為6期[4]：1期主要為嗅球、嗅核前部和迷走神經(jīng)背側運動核受累，臨床表現(xiàn)為嗅覺障礙、便秘；2期以低位腦干的病理改變?yōu)橹?，影響脊核、藍斑、腦橋其他核團，繼而產(chǎn)生快速眼動相睡眠行為障礙(RBD)、抑郁、自主神經(jīng)功能失調、疲勞等癥狀；3、4期時病變向上發(fā)展影響中腦的黑質及其他深部核團和端腦，跨越了PD運動癥狀前期和運動癥狀期的界限，臨床表現(xiàn)有運動癥狀并易被確診；5、6期的病理改變和Lewy小體累及邊緣系統(tǒng)、新皮質有關，患者可出現(xiàn)認知損害、抑郁、視幻覺等神經(jīng)精神癥狀，至此期，PD的運動和非運動癥狀才完整地顯現(xiàn)。自主神經(jīng)功能障礙的發(fā)生是由于自主神經(jīng)調節(jié)區(qū)域神經(jīng)元缺失及Lewy小體形成，包括下丘腦、交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺髓質以及支配消化、心臟及泌尿系統(tǒng)等神經(jīng)叢分布區(qū)。此外，許多抗PD藥物也會影響自主神經(jīng)功能，如抗膽堿能藥物可引起口干、排尿不暢、便秘等，左旋多巴有直立性低血壓、心率不齊等副作用。

2 ANS功能障礙的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制及治療

2.1 心血管系統(tǒng)

2.1.1 心率異常 PD患者心率異常主要表現(xiàn)為 QTc間期改變和心率變異性 (HRV)變化等。有研究發(fā)現(xiàn)PD患者較健康對照組相比QTc間期延長，而且病變越嚴重QTc 延長越顯著，這提示QTc間期變化對判斷PD的嚴重程度有一定的臨床意義。HRV的變化可以作為健康損害的早期指標，Valappil[5]等研究發(fā)現(xiàn)，許多RBD患者HRV下降，這些患者大多發(fā)展為PD，提示HRV可能在PD運動前期下降。Holmberg[6]等分別對47例MSA及34例PD患者進行HRV檢測，結果顯示所有MSA患者不論年齡和病程HRV數(shù)據(jù)均下降，而PD患者則在疾病晚期才出現(xiàn)下降，有助于MSA和PD的早期鑒別診斷。

2.1.2 體位性低血壓 體位性低血壓 (orthostatic hypotension,OH)是指從臥位到立位3 min 后收縮壓下降≥20 mmHg和(或)舒張壓下降≥ 10 mmHg，是心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙中最常見的癥狀，約52%PD患者訴有OH 的癥狀[7]，表現(xiàn)為突然站起時出現(xiàn)乏力、頭暈、視物模糊、惡心、嘔吐，甚至暈厥等癥狀。PD患者出現(xiàn)OH是由于心血管系統(tǒng)的交感神經(jīng)去神經(jīng)支配導致，OH的發(fā)生與年齡、病程、疾病嚴重程度及抗PD藥物等也有關聯(lián)[8]。

2.1.3 臥位高血壓 臥位高血壓(Supine Hypertension，SH )是慢性自主神經(jīng)功能衰竭的一種常見表現(xiàn)，與OH有著密切的聯(lián)系。SH與錐體外系疾病患者中常見的心臟迷走神經(jīng)壓力反射效應減弱有關[9]，有研究認為，壓力感受性反射障礙可能是OH、SH、高血壓波動性的共同決定因子，對于OH和SH在PD中同時出現(xiàn)，提示兩者有共同的發(fā)生機制。

治療時首先應了解患者的血壓情況及OH和SH的易發(fā)情況，為客觀測量血壓波動范圍和時間，建議對患者進行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測。OH 可通過藥物和非藥物治療，癥狀較輕的患者可給予非藥物治療如穿彈力襪、保證鹽的攝入等，中重癥患者需加用藥物治療，氟氫可的松被認為是首選藥物。無論SH是否出現(xiàn)癥狀都應該采取臨床處理，患者夜間睡眠時可將床頭適當抬高，藥物干預可選擇短效血管緊張素轉化酶抑制劑如依那普利、卡托普利，或者短效血管緊張素受體阻滯劑如氯沙坦。對于HRV的損害，患者可通過運動訓練等方式得到改善，此類干預措施同時對心血管疾病的預后有一定改善。

2.2 消化系統(tǒng)

2.2.1 流涎 PD 患者中大約有70%～75%[10]可出現(xiàn)流涎，嚴重的流涎可導致口周皮膚嚴重紅斑、脫屑、皸裂，持續(xù)的流涎亦可加重患者構音障礙。關于流涎的發(fā)生機制一方面可能是唾液分泌過多;另一方面可能是唾液清除障礙(如吞咽障礙)，近年更多的觀點傾向于清除障礙導致。在流涎的PD患者中有86%存在吞咽困難，即使患者在臨床上不存在吞咽困難癥狀，他們的吞咽功能仍然存在障礙，有60%的PD患者在改良吞鋇試驗中都有異常發(fā)現(xiàn)[11]。

2.2.2 吞咽困難 30%～82%的PD患者存在不同程度的吞咽障礙[12]，吞咽困難可引起疼痛和不適，嚴重的吞咽困難可導致食物攝入量不足，從而導致營養(yǎng)狀態(tài)缺乏，且吞咽困難致使PD患者發(fā)生吸入性肺炎危險性大大增加，吞咽困難也是患者流涎病因之一。吞咽困難可能與咀嚼肌、咽喉肌、食管等肌肉肌張力障礙有關，對PD患者進行尸檢時發(fā)現(xiàn)，PD患者整個胃腸道神經(jīng)元變性，尤其是食管下神經(jīng)元[13]。

2.2.3 便秘 目前認為便秘是PD最常見的自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)，發(fā)生率達70%～80%，并且可早于PD運動癥狀達20多年之久[14]。最近的研究表明，α突觸核蛋白在PD患者運動癥狀出現(xiàn)之前已經(jīng)存在于結腸，這些證據(jù)更有力的表明便秘是PD患者重要的運動前期標志。神經(jīng)系統(tǒng)變性導致胃腸道的運動和分泌功能紊亂是PD便秘發(fā)生的主要原因之一，另外，便秘發(fā)生與疾病本身程度、年齡、纖維和水的攝人、缺乏運動以及抗PD藥物等均有相關性。

流涎患者的治療主要集中于減少口水分泌，可口服抗膽堿藥和抗組胺藥， 必要時于舌下腺、頜下腺局部注射肉毒素可改善癥狀，內科治療無效時可外科手術切除舌下腺或唾液腺等。有吞咽困難的患者建議少量多餐，進流質或半流質飲食，嚴重者可鼻飼飲食。有頑固性便秘的患者,可多食用含植物纖維多的蔬菜，多飲水，適當間斷口服弱輕瀉劑(如番瀉葉)、促胃腸道動力藥(如多潘力酮)可有一定效果，左旋多巴和多巴胺受體激動劑能降低肛門外括約肌和恥骨直腸肌肌張力障礙，治療PD患者便秘有效[15]。

2.3 泌尿、生殖系統(tǒng) 27%～39%的PD患者有泌尿系統(tǒng)癥狀[16]，嚴重地影響了PD患者的夜間睡眠及生活質量。最常見的癥狀為尿頻、尿急、尿失禁等刺激癥狀，與控制膀胱逼尿肌的自主神經(jīng)受損導致其反應性增高相關。少數(shù)患者也會出現(xiàn)排尿困難和尿潴留等梗阻癥狀，與PD所致的膀胱逼尿肌收縮功能障礙、膀胱頸部纖維組織增生及可能合并前列腺增生有關[17]。針對刺激癥狀，應排除泌尿系感染，夜尿增多應減少晚餐后攝水量，還可以使用奧昔布寧等外周抗膽堿能藥物。針對梗阻癥狀，α受體阻滯劑(坦索羅辛)和5α還原酶抑制劑(非那雄胺)可有效改善癥狀，藥物治療無效時，間斷性導尿是較有效的方法。PD患者性功能障礙可表現(xiàn)為性欲和性行為改變。PD患者中79%的男性和75%的女性出現(xiàn)性欲改變[18]，男性表現(xiàn)為勃起障礙、射精困難等，女性表現(xiàn)為性欲下降、高潮頻率降低等。一項大樣本回顧性分析研究顯示，勃起功能障礙的受試者發(fā)展成PD的風險是正常者的3.8倍[19]。PD 患者的性功能障礙可能與多巴胺在性欲與陰莖勃起中發(fā)揮覺醒作用相關[20]，其他如年齡、婚姻關系、社會壓力及PD并發(fā)癥等因素也可導致性功能障礙?？诜蹤此嵛鞯啬欠强捎行Ц纳苹颊叩牟鸸δ苷系K，同時可減輕PD抑郁癥狀[21]，皮下注射阿樸嗎啡也可通過促進下丘腦室旁核釋放催產(chǎn)素改善勃起功能障礙,提高性興奮。

2.4 排汗障礙 PD患者異常排汗發(fā)病率可達64%，可表現(xiàn)為少汗、多汗或無汗，一般下肢多表現(xiàn)為少汗，而上部軀體、面頸部則以多汗為主。異常排汗有兩種機制：第一種是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)后纖維功能異常;第二種是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)前纖維功能異常，后者多見于輕微患者而前者多見于嚴重患者[22]。目前認為左旋多巴治療可加重癥狀，而多巴胺受體激動劑可緩解癥狀[23]。其它措施包括控制室溫恒定，穿著適量衣物，而對于極少數(shù)局部多汗的患者，可以在局部使用外用鋁劑或者采用肉毒毒素注射來改善癥狀。

2.5 體溫及瞳孔調節(jié)異常 體溫調節(jié)功能障礙可表現(xiàn)為對冷熱的不耐受、畏寒、怕熱等。正常體溫是依靠下丘腦的調節(jié)作用，PD患者下丘腦和交感神經(jīng)節(jié)[24]的Lewy小體沉積導致下丘腦對外界環(huán)境冷熱變化的耐受性降低。瞳孔調節(jié)障礙較為少見，主要表現(xiàn)為畏光。有研究報道，與對照組相比，PD患者的光反射收縮速度是降低的，并認為這是副交感神經(jīng)功能障礙的反映[25]。瞳孔調節(jié)障礙也反應了PD患者自主神經(jīng)功能障礙。對體溫及瞳孔調節(jié)的治療，有待進一步研究。

3 結 語

PD患者普遍存在自主神經(jīng)功能障礙，嚴重影響患者的生活質量，對自主神經(jīng)功能障礙的早期識別有利于疾病的早期診斷，監(jiān)測疾病的進展。但我們也應該認識到，雖然有相當多的證據(jù)表明自主神經(jīng)功能障礙是帕金森病的早期特征，但是目前還沒有一個可靠和敏感性的癥狀可用來預測該病，自主神經(jīng)癥狀的識別作為帕金森病的預測性生物標志物還不夠成熟。臨床醫(yī)生應提高對 PD 患者自主神經(jīng)功能癥狀的認識并及時給予患者安全有效的治療， 有助于降低 PD 患者死亡率和提高患者生活質量。

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1003-2754(2017)02-0189-02

R742.5

2016-10-20；

2017-01-30

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內科和神經(jīng)科學中心，吉林 長春 130021)

白 晶，E-mail:whiterose0431@163.com