陳明達(dá)，孫國貴，胡萬寧

·綜 述·

circRNA在腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中的前景

陳明達(dá)，孫國貴，胡萬寧

環(huán)狀RNA(circular RNA，circRNA)是近年發(fā)現(xiàn)、生物體內(nèi)廣泛存在、逐漸引起重視的非編碼RNA。circRNA大多由外顯子序列組成，呈閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，性質(zhì)穩(wěn)定，高度保守性，通過微小RNA“海綿”作用調(diào)控靶基因表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。這些特性使circRNA有潛力成為腫瘤新型分子診斷標(biāo)志物。通過競爭性與腫瘤相關(guān)微小RNA的結(jié)合，可以開發(fā)針對circRNA分子靶點(diǎn)的靶向治療藥。因此，circRNA在腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中意義巨大。

環(huán)狀RNA；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；腫瘤；轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

21世紀(jì)，現(xiàn)代臨床醫(yī)療逐步進(jìn)入了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代[1]。所謂精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，美國國家癌癥研究所的定義是將個(gè)體疾病的遺傳信息用于指導(dǎo)其診斷或治療的醫(yī)學(xué)[2]。也就是說，根據(jù)每個(gè)患者的個(gè)體特征，“量身定制”治療方法(方案)。雖然對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理解可以有不同的含義和層次，但是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是伴隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和疾病與基因的關(guān)系的闡明而發(fā)展起來的。也就是說，疾病與基因發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的明確是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)和內(nèi)涵。然而，人類對于疾病與基因關(guān)系的認(rèn)識是一個(gè)逐步深化的過程。特別是近年，分子生物學(xué)技術(shù)和方法的進(jìn)步，這一進(jìn)程明顯加快，現(xiàn)在已經(jīng)積累了疾病易感基因、疾病驅(qū)動基因、基因與藥物敏感性及毒性等系列分子學(xué)知識[3]。這些基礎(chǔ)研究的結(jié)果需要經(jīng)過轉(zhuǎn)化，即基礎(chǔ)研究結(jié)果向臨床的過渡，也就是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)或研究。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在腫瘤領(lǐng)域研究更為深入，發(fā)展更為迅速。

目前的腫瘤轉(zhuǎn)化研究主要集中在DNA層面。因?yàn)閷δ[瘤發(fā)生、發(fā)展及與診斷、治療、預(yù)后、預(yù)測等基因水平的認(rèn)識均限于DNA及其蛋白表達(dá)。但是，DNA與功能蛋白之間尚有轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控，因此針對DNA的轉(zhuǎn)化研究并不全面。環(huán)狀RNA(circular RNA，circRNA)是近年發(fā)現(xiàn)的，主要在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮調(diào)控作用的非編碼RNA[4]，其特性、功能及與腫瘤的關(guān)系有可能成為腫瘤轉(zhuǎn)化研究新的靶分子。

1 circRNA的發(fā)現(xiàn)和特性

circRNA是近年發(fā)現(xiàn)，由特殊的可變剪切產(chǎn)生，不含5′、3′末端，閉合呈環(huán)狀的非編碼RNA。circRNA主要由外顯子序列組成，廣泛、大量存在于真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，有時(shí)甚至超過它們線性異構(gòu)體的10倍之多。circRNA對核酸外切酶穩(wěn)定，具有高度的保守性及組織、時(shí)序和疾病特異性[4-6]。

2 circRNA的功能

circRNA主要通過與其他分子相互作用發(fā)揮調(diào)控功能。Memczak等[4]通過序列分析證實(shí)，circRNA在轉(zhuǎn)錄后水平具有非常重要的基因表達(dá)調(diào)控作用。微小RNA(micro RNA，miRNA)是基因表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子，它們通過與信使RNA(messenger RNA，mRNA)非翻譯區(qū)中的靶位點(diǎn)直接堿基配對而發(fā)揮作用。近年的研究表明，circRNA分子富含miRNA結(jié)合位點(diǎn)，在細(xì)胞中起到miRNA海綿的作用，能阻斷或降低miRNA對基因的抑制作用，競爭性抑制miRNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，從而促進(jìn)靶基因的表達(dá)，這一作用機(jī)制被稱為競爭性內(nèi)源RNA機(jī)制[7]。circRNA充當(dāng)miRNA海綿。circRNA在細(xì)胞質(zhì)中富集，同時(shí)與對應(yīng)的線性RNA具有相同的轉(zhuǎn)錄序列，說明circRNA很有可能是通過影響miRNA的結(jié)合來行使功能[8]。除了作用于miRNA，circRNA也可能作用于以下環(huán)節(jié)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用:通過堿基互補(bǔ)，直接調(diào)控其他RNA；與蛋白質(zhì)結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)活性；也可作為翻譯模板，指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成[9-10]。

3 circRNA與腫瘤

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程非常復(fù)雜，常常涉及多個(gè)基因的表達(dá)異常，因此miRNA復(fù)雜調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的紊亂與細(xì)胞增殖和凋亡過程的調(diào)節(jié)失控可能存在一定關(guān)聯(lián)，circRNA可能在其中起著關(guān)鍵性作用[11]。

B細(xì)胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)基因是一個(gè)癌基因，它與白血病、淋巴瘤和前列腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。在正常情況下，Bcl-2基因的mRNA表達(dá)被相應(yīng)miRNA黏住，基因不表達(dá)，不發(fā)生癌癥。但是，如果對應(yīng)的circRNA出現(xiàn)，那么miRNA就被circRNA競爭性結(jié)合，Bcl-2基因的mRNA被釋放，開始相應(yīng)蛋白質(zhì)的合成，這些蛋白質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞的癌變，發(fā)生腫瘤。微小RNA-7(micro RNA-7，miR-7)可通過調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Bcl-2的表達(dá)抑制人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞的生長[12]。

抑癌基因p53的調(diào)控也是如此。很多腫瘤的發(fā)生都與p53蛋白質(zhì)無法合成有關(guān)，當(dāng)然p53蛋白功能缺失尚有其他原因?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)拖住p53基因mRNA的miRNA，這個(gè)時(shí)候如果對應(yīng)的circRNA出現(xiàn)，p53基因mRNA就可以順利合成蛋白質(zhì)，細(xì)胞癌變就會被阻止[13]。

現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)與腫瘤有關(guān)的circRNA有CDR1as與肺癌、胃癌、腎癌、宮頸癌、乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤和肝細(xì)胞癌，以及CDR1as、circ0817、circ3204、circ6229和circ7374與結(jié)直腸癌等[14-15]。

circRNA通過調(diào)節(jié)miR-7調(diào)控惡性腫瘤的發(fā)生和癌細(xì)胞的惡性行為。CDR1as能間接調(diào)控miR-7靶標(biāo)的表達(dá)，CDR1as/miR-7可以通過多種途徑影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[16]。miR-7直接作用的一些靶標(biāo)是癌癥相關(guān)信號通路中的重要癌癥相關(guān)蛋白，如表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1，IRS1)、IRS2、p21蛋白活化激酶1(p21-activated kinase-l，Pak1)、癌基因Raf1、活化的CDC42激酶1和磷脂酰肌醇3-激酶催化亞基δ等[17-19]。

在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞株中，miR-7能有效抑制EGFR的表達(dá)，同時(shí)通過抑制蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)，降低IRS1及IRS2的表達(dá)水平，從而降低其活力及侵襲性[20]。Pakl是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶中的一種，內(nèi)源性miR-7與Pakl的表達(dá)水平成負(fù)相關(guān)，與同源結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子HOXD10的水平呈正相關(guān)。在乳腺癌低侵襲表型至高侵襲表型轉(zhuǎn)化過程中，Pakl蛋白水平逐步上調(diào)，而miR-7及HOXD10逐步下調(diào)。在高侵襲性乳腺癌細(xì)胞中，miR-7可抑制其增殖活性、侵襲性及致瘤潛能，顯示miR-7/Pakl通路在乳腺癌發(fā)生過程中具有重要的作用[21]。在肺癌、乳腺癌及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株中，Webster等[22]發(fā)現(xiàn)miR-7顯著降低EGFR相關(guān)mRNA的表達(dá)，基因芯片進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)癌基因Raf1、PKB及細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2下降。

雖然大量的證據(jù)證實(shí)了miR-7具有抑癌作用，但是相反的作用也有報(bào)道；如在結(jié)直腸癌中，miR-7下調(diào)最多的是miRNA，它以癌基因YY1轉(zhuǎn)錄因子為靶基因，最終導(dǎo)致p53的失活[23]。在表達(dá)miR-7的肺癌CL1-5細(xì)胞株中，miR-7的水平與裸鼠移植瘤的體積增大和裸鼠生存率的下降成正相關(guān)[24]。另外，在宮頸癌和肺腺癌細(xì)胞株中，抑制miR-7分別顯示了增殖的下降和凋亡的上升，提示高表達(dá)的miR-7不一定是抑制腫瘤發(fā)生的有利因素[25]。另外，腎癌細(xì)胞的侵襲和增殖等被認(rèn)為與miR-7的高表達(dá)有關(guān)[26]。

Bachmayr-Heyda等[27]的結(jié)直腸癌研究中顯示，在腫瘤組織中一些circRNA與線性RNA的比例(circ0817/CUL5、circ3204/USP3、circ6229/METTL3、circ7374/TNS4)較正常組織低，而在結(jié)直腸癌細(xì)胞株中則更低，提示circRNA的豐度與腫瘤的增殖指標(biāo)成負(fù)相關(guān)。

4 circRNA在腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中的前景

眾所周知，經(jīng)過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，很多DNA水平的基因指標(biāo)成為臨床預(yù)測療效、治療敏感性和治療靶點(diǎn)的指標(biāo)。例如乳腺癌21基因檢測成為美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床指南推薦的項(xiàng)目[28]，在非小細(xì)胞肺癌，EGFR 18-21外顯子的檢測成為是否應(yīng)用小分子酪氨酸酶抑制劑類分子靶向藥物的指征。近年，很多這類分子指標(biāo)指導(dǎo)了臨床腫瘤診治。當(dāng)然，在其背后是針對這些分子指標(biāo)與疾病或疾病階段、臨床病理指標(biāo)關(guān)系的確定。在另一方面就是針對這些生物分子的阻斷性藥物的開發(fā)，如目前針對血管內(nèi)皮生長因子開發(fā)的分子靶向藥物貝伐珠單抗、阿帕替尼及針對EGFR的西妥昔單抗等。

circRNA是DNA轉(zhuǎn)錄合成功能蛋白的調(diào)控分子[4]，也就是對功能蛋白合成來說，circRNA比DNA本身更起決定性作用。另外，近年研究表明，circRNA在不同的組織、生物發(fā)育各個(gè)階段特異、穩(wěn)定表達(dá)[6]。不同來源的腫瘤、不同的病理類型、不同的腫瘤發(fā)展階段circRNA都呈特異表達(dá)，且更加穩(wěn)定。這些特性使circRNA有可能成為新型臨床分子診斷標(biāo)志物。此外，近期研究顯示，circRNA通過miRNA的海綿作用，能競爭性結(jié)合miRNA，解除miRNA對靶基因的負(fù)調(diào)控而增加靶基因的活性表達(dá)，通過競爭性結(jié)合疾病相關(guān)的miRNA發(fā)揮治療作用[29]?？傊?，如果能夠確定circRNA與疾病的明確關(guān)系，其成為臨床診斷疾病的生物標(biāo)志物或疾病治療的靶點(diǎn)都具備向轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展的巨大潛力。

最近，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，hsa＿circ＿002059在胃癌中下調(diào)，并且也觀察到hsa＿circ＿002059與腫瘤臨床分期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的臨床病理特征相關(guān)，因此認(rèn)為hsa＿circ＿002059是潛在的胃癌診斷標(biāo)志物[30]。也有研究通過circRNA芯片技術(shù)篩選出結(jié)直腸癌組織的特征性circRNA，并對hsa＿circRNA＿001569進(jìn)行生物信息學(xué)分析，認(rèn)為hsa＿circRNA＿001569可能通過影響miR-145的活性，調(diào)控靶基因的表達(dá)，在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[31]。有研究對肝細(xì)胞癌定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測，發(fā)現(xiàn)hsa＿circ＿0001649顯著下調(diào)表達(dá)，并且表達(dá)水平與腫瘤大小和門靜脈癌栓相關(guān)[32]。

5 circRNA研究方法

隨著規(guī)模化分子生物信息技術(shù)和深度RNA測序技術(shù)的高速發(fā)展，circRNA研究越來越系統(tǒng)和規(guī)范，常用研究方法有3種。

5.1 分子生物學(xué)方法 由于circRNA呈環(huán)形封閉結(jié)構(gòu)，缺乏3′端，與相同長度的傳統(tǒng)線性RNA相比，在凝膠中移動的速度較慢，這種效應(yīng)可被增強(qiáng)型交聯(lián)凝膠法(increased gel cross-linking)增強(qiáng)。但是，circRNA包含有更少的總核苷酸序列，與同源基因形成的其他轉(zhuǎn)錄物相比，在弱交聯(lián)凝膠(low crosslinking gel)中移動較慢。因此，可通過諾瑟雜交(Northern blot)法來對circRNA進(jìn)行鑒別。經(jīng)過核酸外切酶H逐個(gè)水解或降解后，circRNA可線性化成單一產(chǎn)物，大小可預(yù)測，進(jìn)一步可通過雙向凝膠電泳(two-dimensional gel electrophoresis)或瓊脂糖凝膠電泳(gel trap electrophoresis)法確認(rèn)RNA的環(huán)化。

酶法(enzymatic method)是最簡單的circRNA研究方法，通過降解大部分線性RNA，保留circRNA，然后進(jìn)行定量分析，進(jìn)一步測定circRNA[33]。

5.2 基因組學(xué)方法 基因組學(xué)方法有2條途徑。一是從目前已存在的轉(zhuǎn)錄物模型(transcript models)中選取候選接頭(candidate junctions)，主要分析來自單一互補(bǔ)脫氧核糖核酸片段另一端的末端配對閱讀序列(paired-end reads sequence)的獨(dú)立遺傳圖譜。另一種途徑是通過匹配基因組序列讀碼框來識別接頭，對來自于從哺乳動物到線蟲的損耗型核糖RNA(ribosomal RNA，rRNA)的RNA-seq數(shù)據(jù)資料中的索尾插接序列遺傳密碼進(jìn)行識別，對此類rRNA文庫(rRNA-depleted libraries)進(jìn)行進(jìn)一步分析統(tǒng)計(jì)以鑒別確定circRNA[34]。

5.3 circRNA專用數(shù)據(jù)庫 Glazar等[35]開發(fā)了一個(gè)circBase數(shù)據(jù)庫，收集并合并了大量成套的circRNA相關(guān)數(shù)據(jù)資料，使其能夠在基因組環(huán)境下瀏覽訪問和下載相關(guān)數(shù)據(jù)資料。數(shù)據(jù)庫能夠鑒定RNA測序結(jié)果中目前已知的circRNA和新發(fā)現(xiàn)的circRNA，可以通過互聯(lián)網(wǎng)免費(fèi)訪問數(shù)據(jù)庫(http://www.circbase.org)。另外，尚有circRNABase數(shù)據(jù)庫，主要是整合當(dāng)前已發(fā)表的circRNA相關(guān)數(shù)據(jù)資料，包括構(gòu)建miRNA與circRNA，以及circRNA與RNA結(jié)合蛋白的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并間斷更新中，最新版本發(fā)布時(shí)間為2013年12月。circ2Traits是一個(gè)circRNA數(shù)據(jù)庫，收集的數(shù)據(jù)資料以眾多與疾病或疾病性狀相關(guān)的資料為主(http://gyanxet-beta.com/circdb/)，最新版本發(fā)布時(shí)間2013年12月。

另外，Arraystar數(shù)據(jù)庫的研究方向?yàn)閏ircRNA在不同生理及病理?xiàng)l件下的表達(dá)規(guī)律，是世界上第一款商業(yè)化的circRNA基因芯片平臺。

circRNA研究手段日趨成熟，目前circBase、circ2-Traits、circNet等數(shù)據(jù)庫已收錄了近10萬種circRNA測序結(jié)果，并能預(yù)測circRNA-miRNA-mRNA相互作用，幫助研究者系統(tǒng)地研究circRNA。

分析circRNA相關(guān)文獻(xiàn)的發(fā)表情況可以得出，circRNA與疾病的相關(guān)研究已由“提出假設(shè)”向“實(shí)踐證明”轉(zhuǎn)變，circRNA運(yùn)用于臨床診療或成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)療的新方向已初現(xiàn)端倪。相信隨著研究的進(jìn)一步深入，circRNA將帶給醫(yī)學(xué)和科學(xué)界更多的驚喜與突破。

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The prospects of circular RNA in translational medicine research on tumors

CHEN Mingda，SUN Guogui，HU Wanning
(Department of Radio-Chemotherapy，Tangshan People’s Hospital，Tangshan Hebei 063001，China)

Existing widely in organisms as a non-coding RNA，circular RNA(circRNA)was founded recently，and focused gradually.Most of circRNA consist of exon sequence with closed loop structure，and share a stable，conservative structure and tissue-specific，development-specific expression.So，circRNA has a potential to become new clinical diagnostic biomarker.Taking action on micro RNA(miRNA)as“sponge”effect，regulating target gene expression，circRNA plays an important role in the occurrence and development of many diseases，especially in tumors.Through a competitive combination with miRNA associated with disease，circRNA is likely used to treatment diseases as targets.So，its research significance in tumor translational medicine is huge.

Circular RNA(circRNA)；Precision medicine；Tumors；Translational medicine research

R730.1

A

2095-3097(2017)06-0377-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.06.015

唐山市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃(15130210C)

063001河北唐山，唐山市人民醫(yī)院放化科(陳明達(dá)，孫國貴，胡萬寧)

孫國貴，E-mail:guogui＿sun2013＠163.com

2016-12-18 本文編輯:徐海琴)