陳麗遠(yuǎn) 王鋼

·綜述·

同型半胱氨酸水平與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

陳麗遠(yuǎn) 王鋼

高同型半胱氨酸血癥作為冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，越來(lái)越受到重視。研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度及斑塊穩(wěn)定性相關(guān)，其致病機(jī)制尚不明確。本文就當(dāng)前同型半胱氨酸與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述，旨在為同型半胱氨酸在冠心病中的后續(xù)研究提供參考。

同型半胱氨酸； 冠狀動(dòng)脈疾?。?炎性因子； SYNTAX積分

Fundprogram：Cangzhou Science and Technology Support Program(141302087)

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，是甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物，在體內(nèi)由甲硫氨酸轉(zhuǎn)甲基后生成，屬于非必需氨基酸。正常情況下，人體內(nèi)Hcy的生成與代謝保持著動(dòng)態(tài)平衡。血清Hcy具有很強(qiáng)的生物學(xué)效應(yīng)[1]，對(duì)冠心病的發(fā)生、發(fā)展有很好的預(yù)測(cè)作用。1969年，McCully[2]報(bào)道高Hcy血癥與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化具有一定的相關(guān)性，首次指出Hcy可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。1976年，Wilcken DE和Wilcken B[3]通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高Hcy血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。1999年，世界衛(wèi)生組織國(guó)際高血壓協(xié)會(huì)將其正式列為心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。越來(lái)越多的研究提示，血Hcy水平在冠心病發(fā)生和發(fā)展中起著十分重要的作用。本文就當(dāng)前Hcy與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述，旨在為Hcy在冠心病中的后續(xù)研究提供參考。

1 Hcy與冠狀動(dòng)脈狹窄程度

SYNTAX積分是一種冠狀動(dòng)脈血管造影評(píng)分工具，該積分全面反映冠狀動(dòng)脈病變復(fù)雜程度。郝翠平[5]對(duì)117例冠心病患者的研究結(jié)果顯示，冠心病患者Hcy含量越高，SYNTAX積分越高，同時(shí)對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄程度與吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂、Hcy進(jìn)行了相關(guān)分析，結(jié)果顯示Hcy與冠狀動(dòng)脈狹窄程度相關(guān)程度僅次于高血壓和吸煙這兩個(gè)因素。鄢高亮等[6]的研究顯示，高Hcy組患者SYNTAX積分較高，其1年內(nèi)不良心腦血管事件發(fā)生率也高于低Hcy組患者。王鵬等[7]研究顯示，SYNTAX積分與血清Hcy的相關(guān)性大于與低密度脂蛋白膽固醇、尿酸和總膽紅素的相關(guān)性，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)SYNTAX評(píng)分中分組的Hcy水平與SYNTAX相關(guān)性高于低分組和高分組，這可能與冠狀動(dòng)脈血管病變發(fā)病初期血Hcy變化幅度較小、增長(zhǎng)比較緩慢，而發(fā)病中期Hcy水平大幅上升，在SYNTAX積分高分組Hcy水平經(jīng)過(guò)大幅上升之后變化幅度已經(jīng)不大有關(guān)。因此，根據(jù)Hcy曲線斜率可能推測(cè)患者SYNTAX積分?jǐn)?shù)值。

高Hcy水平對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄程度的影響機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為有以下兩點(diǎn)：Hcy對(duì)血管內(nèi)皮有直接細(xì)胞毒性作用，可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能改變[8-9]，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[10]；Hcy可影響凝血和纖溶過(guò)程，促進(jìn)血栓形成[11]。

2 Hcy與斑塊穩(wěn)定性

冠心病的嚴(yán)重程度及預(yù)后不僅與冠狀動(dòng)脈狹窄程度相關(guān)，也與冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性有關(guān)。根據(jù)斑塊穩(wěn)定性，可將斑塊分為穩(wěn)定性斑塊、混合性斑塊和易損性斑塊。目前公認(rèn)的檢測(cè)斑塊穩(wěn)定性的方法有血管內(nèi)超聲及斷層掃描技術(shù)，但由于其價(jià)格昂貴、操作復(fù)雜，無(wú)法應(yīng)用于常規(guī)斑塊穩(wěn)定性的實(shí)時(shí)評(píng)估。劉師節(jié)等[12]應(yīng)用64排雙源CT對(duì)120例冠心病患者進(jìn)行斑塊穩(wěn)定性評(píng)估，根據(jù)CT值將其分為3組，每組40例，同時(shí)檢測(cè)血清Hcy水平并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示3組間血清Hcy水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清Hcy水平越高，斑塊越不穩(wěn)定，越容易發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈事件，與解曉江等[13-14]的研究結(jié)果一致，后者研究中又加入了穩(wěn)定性心絞痛和急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，發(fā)現(xiàn)兩組間斑塊構(gòu)成存在差異，急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者易損斑塊含量高于穩(wěn)定性心絞痛患者，且Hcy水平也高于穩(wěn)定性心絞痛組患者。Hcy能預(yù)測(cè)斑塊穩(wěn)定性的原因是易損斑塊炎癥反應(yīng)導(dǎo)致Hcy水平升高，故升高的Hcy可以應(yīng)用于斑塊穩(wěn)定性評(píng)估[15]，但其特異性有待進(jìn)一步研究。

3 Hcy與病變穩(wěn)定性及預(yù)后

研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定性心絞痛患者血Hcy水平較不穩(wěn)定性心絞痛患者低，兩組間Hcy水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16-17]。劉國(guó)棟等[18]研究發(fā)現(xiàn)，血Hcy水平在穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死組中依次升高。Liu等[19]研究還發(fā)現(xiàn)，高Hcy水平患者葉酸及維生素B12水平相應(yīng)降低。Hu等[20]還指出，Hcy與紅細(xì)胞分布寬度聯(lián)合檢測(cè)，可增加急性心肌梗死診斷的敏感性和特異性。高水平Hcy反映了冠心病的嚴(yán)重程度，但其機(jī)制尚缺少系統(tǒng)性研究。

Kwon等[21]對(duì)5 839例冠心病患者進(jìn)行研究，根據(jù)Hcy水平將其分組，結(jié)果顯示高Hcy水平組的患者發(fā)生心原性死亡及非致死性心肌梗死的比例高于低Hcy水平組，這與Hassan等[22]的研究結(jié)論一致。高Hcy水平預(yù)測(cè)冠心病預(yù)后的可能機(jī)制包括：(1)Hcy能夠影響花生四烯酸代謝，促進(jìn)血栓素合成增加，血栓素具有收縮血管和促進(jìn)血小板聚集的能力，會(huì)進(jìn)一步加重患者病情；(2)Hcy可以加強(qiáng)凝血因子V及X的生物活性，從而抑制組織型纖溶酶原激活物活性，降低抗血栓形成因子Ⅲ及Ⅶ的活性，抑制纖溶物質(zhì)的功效。

4 Hcy與炎性因子的相互作用

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制包括直接浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、血栓形成學(xué)說(shuō)、平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說(shuō)等。近年多數(shù)學(xué)者支持內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化主要危險(xiǎn)因素最終均是損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，而動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成是動(dòng)脈對(duì)內(nèi)皮、內(nèi)膜損傷做出的炎癥纖維增生性反應(yīng)的結(jié)果。Hcy與冠心病的關(guān)系很有可能起源于炎癥反應(yīng)，或Hcy致病是通過(guò)血管炎癥反應(yīng)而啟動(dòng)的。

4.1 Hcy與高敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)

hs-CRP是肝臟合成的急性實(shí)相反應(yīng)蛋白，是全身炎癥反應(yīng)急性期和組織損傷后非特異性標(biāo)志物，參與動(dòng)脈粥樣硬化形成，是動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)因子之一。hs-CRP可促進(jìn)補(bǔ)體激活，從而誘導(dǎo)組織因子和細(xì)胞粘附因子表達(dá)，促進(jìn)炎性因子釋放，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。研究顯示，hs-CRP與Hcy水平，在穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死3組間依次升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。

4.2 Hcy與白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)

IL-6源于活化的單核細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，是肝臟釋放急性時(shí)相反應(yīng)蛋白的最強(qiáng)刺激因子，主要參與機(jī)體的損傷修復(fù)及炎癥反應(yīng)，是一種早期炎性因子。趙偉等[24]的研究顯示，穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死患者血清IL-6水平依次升高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血清IL-6水平可反映動(dòng)脈粥樣硬化患者病變穩(wěn)定性。張燕等[25]根據(jù)血Hcy水平將腦梗死患者分為兩組，分別檢測(cè)兩組IL-6和hs-CRP水平，結(jié)果顯示高Hcy水平組IL-6和hs-CRP水平均高于低Hcy水平組，認(rèn)為Hcy水平引發(fā)機(jī)體炎性反應(yīng)，可能與動(dòng)脈斑塊形成及斑塊穩(wěn)定性下降相關(guān)。

5 Hcy與冠心病預(yù)防

急性心肌梗死患者1個(gè)月內(nèi)心血管不良事件發(fā)生率與Hcy相關(guān)[26]，冠心病患者對(duì)阿司匹林的反應(yīng)也與血Hcy水平相關(guān)[27]。降低血Hcy水平能否有效預(yù)防或減緩冠心病的發(fā)生發(fā)展目前仍存在爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為降低血Hcy水平可以有效預(yù)防冠心病發(fā)生發(fā)展，另有部分學(xué)者認(rèn)為降低血Hcy水平并不會(huì)降低冠心病發(fā)病率。

研究顯示，葉酸和B族維生素是Hcy體內(nèi)代謝過(guò)程中非常關(guān)鍵的兩個(gè)輔酶。冠心病患者血清Hcy含量與葉酸和維生素B12水平呈負(fù)相關(guān)，朱永芳等[28]認(rèn)為，老年冠心病患者血清葉酸和維生素B12濃度的降低可能是其Hcy升高的主要原因。同時(shí)，楊紅英等[29]研究顯示，補(bǔ)充B族維生素和葉酸能降低心力衰竭患者血Hcy水平，他們將132例心力衰竭患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予基礎(chǔ)治療，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上給予葉酸、維生素B12和維生素B6，持續(xù)9個(gè)月，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者的血Hcy水平明顯低于對(duì)照組，且不良心血管事件發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yi等[30]對(duì)377例冠心病患者進(jìn)行相關(guān)研究，試驗(yàn)組給予葉酸5 mg/d，4周后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組Hcy水平較對(duì)照組明顯降低，同時(shí)其血管舒張功能有了明顯改善。進(jìn)一步研究顯示，血Hcy水平每降低3 μmol/L，缺血性心臟病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降16%，卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降24%[31]。Liu等[32]在研究丹參在冠心病治療中的作用時(shí)指出，丹參可通過(guò)降低血Hcy、尿酸水平等來(lái)減少冠心病突發(fā)事件。然而，Martí-Carvajal等[33]對(duì)Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸和B族維生素并不能通過(guò)降低血Hcy水平而降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。這與Clarke等[34]的研究結(jié)果一致，盡管補(bǔ)充葉酸及B族維生素會(huì)降低血Hcy水平，但5年內(nèi)冠心病發(fā)病率卻未明顯降低。

目前尚缺乏足夠的證據(jù)支持降低Hcy水平能降低冠心病發(fā)病率，當(dāng)前研究主要局限于降低Hcy水平與冠心病發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析上，具體機(jī)制鮮有報(bào)道，Hcy與冠心病之間的作用機(jī)制尚未完全明確。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，Hcy已成為冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在冠狀動(dòng)脈病變程度和性質(zhì)評(píng)估中起著越來(lái)越重要的作用。目前Hcy與冠心病之間的相關(guān)機(jī)制還缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，降低Hcy水平能否有效預(yù)防冠心病的發(fā)生發(fā)展仍存在爭(zhēng)議。隨著研究的深入，Hcy可能作為一個(gè)很好的指標(biāo)評(píng)估患者心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并應(yīng)用于冠心病防治。

利益沖突：無(wú)

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(本文編輯：譚瀟)

Advanceinrelationshipbetweenhomocysteineandcoronaryheartdisease

ChenLiyuan，WangGang

DepartmentofClinicalLaboratory，XianxianTraditionalChineseMedicineHospital，Cangzhou062250，China(ChenLY)；DepartmentofCardiology，CangzhouCentralHospital，Cangzhou061001，China(ChenLY，WangG)

Correspondingauthor：WangGang，Email：wanggangcto@163.com.

As a new independent risk factor of coronary heart disease，hyperhomocysteinemia is getting more attention. Recent studies showed that homocysteine(Hcy)was associated with the severity of coronary artery stenosis and the stabilization of the plaque. The pathogenesis is still unclear. In this article，we review the current studies for Hcy and coronary atherosclerosis，and intend to provide some idea for the further study.

Homocysteine； Coronary artery disease； Inflammatory factors； SYNTAX score

王鋼，電子信箱：wanggangcto@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.04.017

滄州市科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(141302087)

2016-11-24)

062250 滄州，獻(xiàn)縣中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科(陳麗遠(yuǎn))；061001 滄州市中心醫(yī)院心血管內(nèi)一科(陳麗遠(yuǎn)、王鋼)