付婉蓉 邱春光 盧文杰 王璽 王徐樂 朱永建

藥物涂層球囊在冠狀動脈分叉病變中的應(yīng)用現(xiàn)狀

付婉蓉 邱春光 盧文杰 王璽 王徐樂 朱永建

冠狀動脈分叉病變；藥物涂層球囊；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

冠狀動脈分叉病變約占經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的 15%～18%［1］。冠狀動脈分叉病變因其解剖結(jié)構(gòu)復雜性，一直以來都是PCI的難點。隨著新一代藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）的應(yīng)用，分叉病變的治療已經(jīng)得到改善，但支架內(nèi)血栓形成（stent thrombosis，ST）和支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）發(fā)生率仍顯著高于非分叉病變［2］。

目前，必要時邊支置入支架術(shù)（provisional T stenting technique，provisional T）仍然是冠狀動脈分叉病變的首選術(shù)式，但無論是否進行最終的球囊對吻，發(fā)生邊支狹窄或閉塞的概率仍為17%～19%［3］。藥物涂層球囊（drug coated balloon，DCB）是一種不同于DES的新興技術(shù)，其通過球囊將抗增殖藥物均勻涂抹于血管壁 ，無金屬網(wǎng)格及聚合物基質(zhì)殘留，理論上大大減少了內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，降低血栓形成風險，并可縮短雙聯(lián)抗血小板治療的時間［4-5］。既往研究已經(jīng)表明，DCB在 ISR病變和小血管病變與DES效果相當［6-7］。但DCB在冠狀動脈分叉病變中的應(yīng)用尚未明確。本文就DCB應(yīng)用于冠狀動脈分叉病變的現(xiàn)狀作一綜述。

1 冠狀動脈分叉病變治療現(xiàn)狀

現(xiàn)今有多種術(shù)式應(yīng)用于冠狀動脈分叉病變的治療，單支架技術(shù)是provisional T，雙支架技術(shù)包括經(jīng)典Crush、DKCrush、Culotte技術(shù)以及V支架技術(shù)等［8-9］。這些不同術(shù)式的區(qū)別大概歸納為：單支架或雙支架技術(shù)，病變預擴張或后擴張的處理以及初始或最終球囊對吻等使用［10］。其中，主要區(qū)別在于采用單支架還是雙支架技術(shù)?，F(xiàn)今廣泛使用的單支架技術(shù)為provisional T，即僅在主支置入支架后，邊支結(jié)果不滿意的情況下，再行邊支置入支架術(shù)［11-12］。邊支置入支架的問題有兩方面，一方面支架鋼梁不能充分覆蓋邊支開口，另一方面邊支支架過多地突出至主支。此外，導絲、球囊、支架等器械穿過主支支架網(wǎng)眼具有一定挑戰(zhàn)。研究表明，冠狀動脈分叉病變置入兩枚或兩枚以上支架會顯著增加ISR和ST的風險，與單獨主支置入支架相比，額外的邊支置入支架未能顯示出更佳的造影或臨床隨訪結(jié)果［13］。

由于冠狀動脈分叉病變解剖特別復雜多變，沒有任何一種術(shù)式可同時處理所有類型的病變。歐洲分叉俱樂部（the European bifurcation club，EBC）共識組認為，盡管存在邊支相關(guān)問題，但provisional T技術(shù)仍是分叉治療的第一選擇［9］。雙支架技術(shù)僅應(yīng)用于邊支彌漫性病變較大、邊支難以進入或支架完全覆蓋邊支開口易影響主支的情況。因此，使用DCB處理邊支開口的策略可能是一種有價值的替代方案。

2 DCB應(yīng)用于冠狀動脈分叉病變研究

2.1 DCB聯(lián)合裸金屬支架（bare metal stent，BMS）或DES的策略

評估DCB治療分叉病變潛在應(yīng)用價值的第一項研究是PEPCAD V注冊研究［14］，采用前瞻性、多中心、非對照設(shè)計，共納入冠狀動脈分叉病變28例接受第一代DCB（新普力，貝朗公司） 治療，其處理策略為主支及邊支分別使用DCB處理后再于主支置入BMS，其中4例患者接受邊支補救置入支架術(shù)。隨訪9個月血管造影顯示主支和邊支的再狹窄率分別為3.8%和7.7%，晚期管腔丟失（late lumen loss，LLL）在主支中為（0.38±0.46） mm，在邊支中為（0.21±0.48） mm。3例患者出現(xiàn)邊支ISR，其中只有1例行靶病變血管重建（target lesion revascularization，TLR），2例發(fā)生ST。研究表明， DCB在復雜冠狀動脈分叉病變中處理邊支具有可行性。然而，該研究缺陷也很明顯，如樣本量過小、缺乏對照組以及不充分的病變預處理等。

BABILON研究［15］是一項多中心隨機試驗，納入 108例患者，隨機分入DCB+BMS組及DES組，兩組均采用Provisional T技術(shù)。DCB+BMS組使用紫杉醇涂層球囊（PCB）對主支或邊支進行順序擴張后，主支置入BMS；DES組常規(guī)主支或分支順序擴張后，主支置入依維莫司DES。該研究納入復雜分叉病變的患者中，Medina分型（1，1，1）占57.4%。DCB+BMS組最終球囊對吻比例高于DES組（15.7%比35.7%，P=0.019），DCB+BMS組邊支補救置入支架比例低于DES，但差異無統(tǒng)計學意義（7.8%比8.9%，P=1.00）。隨訪9個月血管造影主要終點，86例患者獲得了隨訪資料，節(jié)段內(nèi)LLL在DCB+BMS及DES組中分別為（0.31±0.48）mm和（0.16±0.38）mm，邊支 LLL在DCB+BMS及DES組中分別為（0.04±0.76）mm和（0.03±0.51）mm，差異均無統(tǒng)計學意義。臨床隨訪24個月發(fā)現(xiàn)兩種策略安全性相當，均未報道死亡病例。包括死亡、心肌梗死、TLR在內(nèi)的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events ，MACE）在DCB+BMS組及DES組的發(fā)生率為17.3%和7.1%，差異無統(tǒng)計學意義。DCB+BMS組TLR發(fā)生率高于DES組（15.4%比3.6%，P=0.045），且DCB+BMS組的主支ISR發(fā)生率明顯高于DES組（13.5%比1.8%，P=0.027），差異均有統(tǒng)計學意義，但邊支ISR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。本研究提示，DCB在中至大直徑的主支病變中的效果劣于DES，而在邊支病變應(yīng)用時未見明顯劣勢。

DEBIUT研究［16］于2012年公布結(jié)果。該研究將117例隨機分配成3組：40例患者應(yīng)用DCB（Dior I，Eurocor）對主支及分支預擴張?zhí)幚恚笤谥髦е萌隑MS（BMS + DCB組）；37例患者接受普通球囊對主支及分支的預擴張?zhí)幚?，之后在主支置入BMS（BMS組）；40例患者接受普通球囊對主支及分支的預擴張?zhí)幚?，兩支血管均置入紫杉醇洗脫支架（DES組）。隨訪6個月血管造影，BMS組和BMS + DCB組的LLL比較，差異無統(tǒng)計學意義，而DES組與其他兩組比較有較好的血管造影結(jié)果。臨床隨訪12個月，BMS組， BMS+ DCB組， DES組MACE（包括死亡、心肌梗死、TLR）發(fā)生率分別為20.0%，29.7%和17.5%，差異無統(tǒng)計學意義。該研究結(jié)果表明，在冠狀動脈分叉病變的處理中，BMS + DCB聯(lián)合策略有較差的血管造影及臨床隨訪結(jié)果，也未證實其治療效果優(yōu)于DES策略，原因可能是由于該試驗應(yīng)用的DCB（Dior I， Eurocor）為第一代藥物球囊。第一代藥物球囊因自身設(shè)計缺陷不能在局部提供足夠的藥物濃度，已被淘汰；而第二代藥物球囊如DCB（Dior II， Eurocor）、DCB （In.Pact，美敦力）聯(lián)合 BMS 是否可獲益尚無定論。

2.2 DCB僅應(yīng)用于邊支開口

BIOLUX-I研究［17］是一項前瞻性、單組、非對照多中心研究，目的在于探索紫杉醇釋放DCB （Biotronik AG，百多力）僅用于邊支治療的效果。入組35例冠狀動脈分叉病變患者，應(yīng)用DCB直接處理邊支，隨后于主支置入DES。隨訪9個月血管造影和血管內(nèi)超聲顯示，邊支 LLL（0.10±0.43）mm為主要終點，無ISR發(fā)生。臨床隨訪12個月顯示MACE（包括心因性死亡、靶血管驅(qū)動的心肌梗死以及臨床驅(qū)動的靶血管血運重建）發(fā)生率為5.9%，TLR發(fā)生率為2.9%，無ST事件。

歐洲血運重建大會（EuroPCR）2015公布的DEBSIDE研究［18］分析了50例原位冠狀動脈分叉病變（排除Medina 分型0，0，1）在主支置入 DES 后，邊支行 DCB （Danubio balloon，Minvasys）的結(jié)果。隨訪6個月血管造影顯示邊支 LLL為（–0.04±0.33）mm，最小管腔直徑為（1.55±0.35）mm。臨床隨訪12個月，主支和邊支中TLR發(fā)生率分別為10%和2%。

SARPEDON研究［19］評估了另一種策略，即在主支置入DES后于主支和邊支開口行普通球囊對吻擴張，隨后邊支開口應(yīng)用 DCB，最終邊支開口的DCB與主支普通球囊行第二次對吻擴張。血管造影隨訪顯示主支和邊支的LLL分別為（0.21±0.35）mm和（0.09±0.21）mm，ISR發(fā)生率為4.0%和6.0%。后期造影隨訪的所有病例中邊支ISR均累及開口，研究者考慮這可能與所納入患者中合并糖尿病的比例較高有關(guān)。

2.3 僅使用DCB（DCB only）策略

Schulz 等［20］報道了一項前瞻性觀察研究，采用DCB only策略連續(xù)入選了39例邊支≥2 mm的冠狀動脈原位分叉病變患者，完全革新了分叉治療策略。所有病變均采用非順應(yīng)性球囊預擴張，隨后使用DCB（新普力，貝朗公司）或DCB （In.Pact，美敦力）處理主支及分支血管，原則上DCB處理后出現(xiàn)冠狀動脈夾層達到C級（冠狀動脈夾層NHLBI分型）以上時則行BMS置入，預擴張后未達到預計結(jié)果則行DES。本次試驗所有的患者均無額外置入支架。30例患者4個月后造影隨訪，3例患者出現(xiàn)ISR，TLR和MACE發(fā)生率均為7.7%。盡管隨訪時間短，且關(guān)于病變類型（鈣化程度，邊支病變長度和主支-邊支角度）的信息有限，該研究仍表明了此種情況下DCB應(yīng)用的可行性。

PEPCAD-BIF［21］是一項前瞻性、對照、雙盲、多中心研究，共納入60例邊支直徑2.0 ～3.5 mm且主支近端無病變的冠狀動脈原位分叉病變（Medina 分型 0，0， 1、0， 1， 0 或 0， 1，1），預擴張?zhí)幚砗箅S機分為DCB組和單純球囊血管成形組（plain old balloon angioplasty ，POBA），主要終點為 LLL。6例患者行支架置入術(shù)，其中3例發(fā)生彈性回縮，2例發(fā)生夾層，1例行DES， 1例行單純球囊擴張術(shù)后殘余狹窄超過30%。隨訪9個月后進行冠狀動脈造影并應(yīng)用冠狀動脈血管定量分 析（quantitative coronary analysis，QCA）， DCB 組 的LLL 低于POBA 組［（0.13±0.31）mm比（0.54±0.67）mm，P=0.013］，差異有統(tǒng)計學意義。兩組中最小管腔直徑和狹窄程度相仿，其中，DCB組的邊支再狹窄發(fā)生率低于POBA組（6%比26%，P=0.045）。DCB組及POBA分別有1例和3例患者需行TLR。該試驗證實了DCB相較于單純球囊擴張的優(yōu)勢，這為DCB改良分叉術(shù)式做出了有益的探索。

2016年發(fā)表的德國注冊研究［22］支持上述臨床試驗的結(jié)果。該研究亦采用單純DCB處理分叉病變策略，僅當出現(xiàn)限制血流的夾層或過度彈性回縮時行補救性主支或邊支置入支架。納入127例患者共130處邊支直徑≥2 mm的冠狀動脈原位分叉病變，其中53.8%（70/130）的病變僅應(yīng)用DCB，而34.6%（45/130）的病變在主支中置入BMS，8.5%（11/130）的病變在邊支中置入BMS，3.1%（4/130）的病變在主支、分支中都置入支架。主要終點9個月的臨床事件驅(qū)動的TLR發(fā)生率為4.6%，MACE發(fā)生率為6.2%，無ST形成。

3 DCB應(yīng)用于分叉病變的局限及展望

目前關(guān)于DCB治療分叉病變的文獻很少，依據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)，DCB并不能取代DES在分叉病變中的地位。但無論是DES或者BMS都存在ISR及ST的問題，優(yōu)化的分叉病變處理術(shù)式中，理論上DCB-only策略是最佳選擇，但該術(shù)式不可避免地存在補救性置入支架的問題，關(guān)于術(shù)中補救性支架的選擇，目前大多數(shù)試驗應(yīng)用BMS，主要問題可能是擔憂DES置入導致局部藥物濃度過高而產(chǎn)生不良反應(yīng)。有回顧性研究表明，補救性置入DES與置入BMS安全性相當［23］，DES與DCB聯(lián)合使用似乎并不是PCI的禁忌，但仍需要進一步探究。從長遠來看，生物可吸收支架（bioabsorbable vascular stent ，BVS）聯(lián)合DCB可能是較佳選擇，但目前臨床上應(yīng)用的BVS因材料和技術(shù)問題，其安全性劣于DES［24-25］，真正實現(xiàn)介入無置入（Nothing Left）的手術(shù)策略尚需時日。除非患者存在置入支架的主要禁忌證，否則主支置入DES作為首選。對于邊支血管而言，DCB處理邊支是相對安全可行的，且有良好的血管造影和臨床結(jié)局。DCB用于邊支的另一個潛在優(yōu)勢是 DCB處理后遺留的夾層自愈可能性較大，而此過程不會威脅到手術(shù)的安全，故而邊支未出現(xiàn)嚴重血流受限的夾層或者嚴重殘余狹窄的情況下，邊支不必要置入支架［26-27］。

進一步探究DCB在分叉病變中的應(yīng)用價值仍需要解決一些問題，如目前的研究缺乏關(guān)于邊支血管大小的數(shù)據(jù)，直徑＞2.75 mm的血管尚未納入臨床研究、關(guān)于DCB在邊支使用技術(shù)策略仍沒有定論（是在主支置入支架前使用DCB預擴張還是在主支置入支架后再使用DCB進行對吻擴張；球囊對吻擴張應(yīng)該在DCB使用之前或之后等）、缺乏關(guān)于DCB病變處理后留下何種程度的狹窄為安全的數(shù)據(jù)。另外，不同的制造技術(shù)決定不同的藥物釋放和吸收效果，目前還沒有研究將市場上多種DCB的臨床效果進行直接的比較。

基于DCB的優(yōu)勢，DCB作為provisional T的補充術(shù)式用于冠狀動脈分叉病變處理非常有吸引力，既保留了provisional T的簡潔，同時還具有減少分支再狹窄的優(yōu)勢。然而目前的循證證據(jù)仍不充分，需要更多的臨床數(shù)據(jù)來探究其實際的臨床價值。

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10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 11. 008

450052 鄭州，鄭州大學第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

邱春光，Email：qiuchunguang0123@163.com

2017-05-01）