張 悅 綜述，丁 紅 審校

復旦大學附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032

肝纖維化是彌漫性肝病共有的一種非獨立病理狀態(tài)，是指機體對急性或慢性肝損傷(如酒精、病毒感染、藥物毒物、膽汁淤積、寄生蟲感染和自身免疫性疾病等)的一種修復反應，是彌漫性肝病向肝硬化發(fā)展過程中的重要共同通路。肝臟細胞外基質(zhì)成分合成與降解失平衡、過量膠原形成與沉著、結(jié)締組織局部重建并異常沉積是其主要病理機制。在我國，肝纖維化的主要病因是慢性乙型肝炎[1]，而在歐美及日本，丙型肝炎病毒感染和酒精是肝纖維化的主要原因[2]。

目前，臨床上診斷肝纖維化的方法主要包括影像學、血清學、病理學及臨床評估。臨床癥狀和體征缺乏特異性，評估效能局限。血清學直接和間接指標單獨用于肝纖維化診斷的意義均不明顯；聯(lián)合指標構(gòu)成的診斷模型雖能提升診斷效能，但仍無法規(guī)避血清學檢查多不具單一疾病特異性、易受肝腎功能及檢測技術(shù)影響等弊端。有創(chuàng)肝穿刺活檢作為病理學診斷“金標準”，存在諸多禁忌證，風險性高，重復性低，依從性差；可出現(xiàn)如出血、感染、膽汁性腹膜炎等并發(fā)癥；文獻顯示其尚存在0.1%～0.01%的死亡率[3]；且肝穿刺活檢取樣量約只占肝實質(zhì)組織量的1/5 000[4]，存在不可避免的取樣誤差。

影像學診斷因無創(chuàng)、重復性高等優(yōu)勢，逐漸用于評估肝纖維化進程。其中具有一定診斷可靠性的有磁共振擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)、超聲彈性成像。超聲彈性成像作為近年來發(fā)展迅速的新興技術(shù)，因靈敏度和特異度高、簡便價廉、無輻射、易重復等獨特優(yōu)勢，成為目前無創(chuàng)可靠評估肝纖維化進程、指導臨床用藥、評價療效的重點發(fā)展方向。本文旨在參閱肝纖維化無創(chuàng)性診斷手段的報道與研究，尤其是回顧其影像學診斷方法中超聲診斷新技術(shù)的國內(nèi)外相關(guān)文獻，對評估肝纖維化的超聲診斷技術(shù)進行綜述，為肝纖維化早期診斷提出總結(jié)建設(shè)性意見，進而提高肝纖維化診治的臨床決策能力。

1 超聲診斷技術(shù)及新發(fā)展

常規(guī)超聲用于肝纖維化及肝硬化的診斷由來已久，近年來出現(xiàn)了一批針對肝纖維化診斷的新技術(shù)，診斷效能各異，包括超聲造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS)、超聲彈性成像及聲學結(jié)構(gòu)定量技術(shù)(acoustic structure quantif i cation，ASQ)等，其中超聲彈性成像是探究肝纖維化無創(chuàng)診斷體系的熱點方向。

美國Texas大學Ophir教授及其研究組于1991年首次提出超聲彈性成像的概念，迄今已有20余年。目前，應用于肝纖維化診斷的超聲彈性成像技術(shù)主要有以下兩種：應變/位移彈性成像(strain/displacement elastography)技術(shù)和剪切波彈性成像(shear wave speed elastography)技術(shù)。實時組織彈性成像(real-time elastography，RTE)是前者的代表；后者常包括3類，即瞬時彈性成像(transient elastography，TE)、單點剪切波速度測量彈性成像(point shear wave speed measurement elastography)及剪切波速成像(shear wave speed imaging)。

1.1 常規(guī)超聲

傳統(tǒng)二維超聲通常通過肝實質(zhì)回聲、肝包膜光滑度、肝內(nèi)血管形態(tài)與流速、膽囊壁及脾臟大小等指標評估重度肝纖維化和肝硬化與否，可同時顯示肝腫瘤、腹腔積液等。但由于標準紛繁復雜，依賴醫(yī)師主觀判斷，其在診斷早期肝纖維化方面的臨床實用性不佳。

1.2 CEUS

近年來CEUS發(fā)展突飛猛進，尤其在腫瘤診斷與鑒別診斷中發(fā)揮著舉足輕重的作用。CEUS屬功能成像，利用不彌散入組織間隙的血池內(nèi)造影劑，直接反映微循環(huán)血流灌注全過程和整體情況，從血流動力學角度對組織或病灶的性質(zhì)進行評估。肝纖維化時，肝毛細血管阻力增高，致使門靜脈灌注量減少，盡管肝動脈灌注代償性增加，但肝實質(zhì)總灌注量減少，故血流動力學指標變化理論上可反映肝纖維化進展程度。

CEUS對肝纖維化進展的主要評價指標包括：肝動靜脈渡越時間、肝門靜脈肝靜脈渡越時間、肝實質(zhì)肝靜脈渡越時間、到達時間、達峰時間、峰值強度等。國內(nèi)外文獻顯示多項指標與肝纖維化進展密切相關(guān)，但確切有診斷意義的獨立參數(shù)或模型尚未建立。Li等[5]研究發(fā)現(xiàn)，肝動靜脈顯影時間差與門靜脈肝靜脈顯影時間差隨肝纖維化進程發(fā)展逐漸降低，并明顯相關(guān)。Ishibashi等[6]研究表明，到達時間與達峰時間之差與肝纖維化分期呈顯著相關(guān)。CEUS診斷肝纖維化已取得一定進展，但僅限于嚴重肝纖維化及肝硬化方面，對早期肝纖維化的診斷及精確分期尚無可靠指導意義，加之對該技術(shù)的研究尚不廣泛，仍需多中心多病例的補充研究以綜合分析各指標評價各期肝纖維化的靈敏度和特異度。

1.3 RTE

RTE是應變/位移彈性成像的代表，是一種壓迫性彈性成像。其基本原理是通過探頭施加微小外力或依靠患者自身心血管搏動使組織產(chǎn)生形變與位移，通過計算分析獲得組織整體及各局部應變情況，并利用彩色編碼技術(shù)成像，同時顯示二維聲像圖與組織彈性圖像。由于RTE成像基礎(chǔ)是外部施加力，檢測表淺器官組織效果較好；對于深部器官，外部壓力引起的組織形變與位移小，不易探測與分析，在肝臟疾病領(lǐng)域的應用尚有待發(fā)展。

1.4 TE

2003年法國Sandrin等[7]首次公示研制成功瞬時彈性成像儀，由法國Echosens公司應用并制成了一維瞬時彈性成像系統(tǒng)FibroScan(FS)，是最早應用于臨床檢測肝臟彈性楊氏模量的技術(shù)?；驹頌槔锰厥馓筋^震動產(chǎn)生一個瞬時低頻脈沖激勵，使肝組織產(chǎn)生瞬間位移和剪切波，跟蹤并采集剪切波可獲得組織彈性模量，通過肝臟硬度測定(liver stiffness measurement，LSM)評估肝纖維化程度。剪切波速度越大，LSM值越高，感興趣區(qū)內(nèi)肝組織越硬。

FS檢測的肝臟取樣面積約為4 cm×1 cm，約占整體肝組織質(zhì)量的1/500，至少是穿刺肝組織質(zhì)量的100倍。作為一種無創(chuàng)、快速的肝纖維化定量檢測方法，F(xiàn)S的臨床可靠性已得到大量證據(jù)支撐，并納入許多國際性肝病的診療指南。多項國內(nèi)外研究表明，LSM值與肝纖維化進程高度相關(guān)，靈敏度和特異度均較高[8-9]。絕大多數(shù)研究中受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線的曲線下面積(area under curve，AUC)均＞0.7，肯定了FS作為肝纖維化診斷與治療評價工具的顯著價值。具有普遍共性的是，F(xiàn)S在早期肝纖維化的診斷中聯(lián)合血清學檢測可大幅提高診斷效能。

目前，F(xiàn)S診斷各期肝纖維化的界值尚未統(tǒng)一。徐燕等[10]應用FS對91例慢性乙型肝炎患者進行研究，結(jié)果顯示，F(xiàn)1、F2、F3和F4期肝纖維化診斷界值分別為6.5、7.4、10.1和17.0 kPa，ROC分別為0.726、0.847、0.806和0.864。Chon等[11]對18項研究中2 722例慢性乙型肝炎患者進行系統(tǒng)評價，利用FS測量肝臟硬度，≥F2、≥F3和F4期的臨界值分別為7.9、8.8和11.7 kPa，ROC分別為0.859、0.887及0.929。Castéra等[12]對183例慢性丙型肝炎行FS檢查，＞F2、＞F3和＞F4期的閾值分別為7.1～8.8、9.5～9.6和12.5～14.6 kPa，ROC分別為0.83、0.90和0.95。各期診斷界值略有差異，有待進一步大量可靠實驗研究以界定準確臨界值。

FS也有自身局限性。首先，需特殊的機械振蕩器產(chǎn)生剪切波；其次，無法擴展到二維成像，無法避開肝內(nèi)非目標結(jié)構(gòu)，且測值受各種不可控因素的影響?？偨Y(jié)國內(nèi)外多項研究表明，LSM測量失敗或不可靠獨立相關(guān)因素概括如下：腹腔積液、肥胖(體質(zhì)量指數(shù)＞30 kg/m2)、肋間隙減小、肝硬化失代償期、肝癌患者及操作者欠缺技術(shù)經(jīng)驗[13-14]。隨著生物醫(yī)學工程學的飛速發(fā)展，近年來國外有研究表明，針對瞬時彈性成像技術(shù)研發(fā)的新型XL型探頭(2.5 MHz)比傳統(tǒng)M型探頭(3.5 MHz)具有更好的使用性能，可有效減少如肥胖、肋間隙小等因素的影響[15-16]。Sirli等[15]對216例體質(zhì)量指數(shù)平均為(30.1±4.1) kg/m2的慢性肝病患者同時使用兩種探頭檢測，結(jié)果顯示，用M型探頭不能有效測值的患者中，＞60%可用XL型探頭測及有效LSM值。XL型探頭成為有效提高FS診斷性能的一項技術(shù)支持。

1.5 單點剪切波速度測量彈性成像

單點剪切波速度測量彈性成像的基本原理是：使用高能聚焦超聲探頭，通過聚焦超聲輻射力在組織內(nèi)部局部產(chǎn)生縱向激勵，從而產(chǎn)生一個垂直于超聲波的剪切波，探頭發(fā)射縱向波，產(chǎn)生橫向彈性剪切波，測量感興趣區(qū)的剪切波速度可分析組織彈性模量。2008年，德國西門子公司ACUSON S2000超聲診斷儀面世，搭載的聲觸診組織量化技術(shù)(virtual touch tissue quantif i cation，VTQ)是基于聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)的定量應用技術(shù)，可對諸多臟器進行超聲彈性成像，并通過剪切波速度判斷肝纖維化程度。而針對VTQ如不可直觀顯示剪切波速度分布、部分無效測值等問題改進后的最新聲觸診組織成像與定量(virtual touch tissue imaging quantification，VTIQ)“鷹眼”技術(shù)，目前主要集中用于研究淺表器官如甲狀腺、乳腺、肌腱等，尚未在肝臟領(lǐng)域有明顯進展。

沈文等[17]對104例慢性乙型肝炎患者行VTQ測量，結(jié)果顯示，不同年資醫(yī)師的測量結(jié)果無明顯差異，表明ARFI技術(shù)可重復性高。國內(nèi)外大量研究證實，ARFI技術(shù)檢測肝纖維化彈性與病理肝纖維化進程顯著相關(guān)[18-20]。各研究得出的區(qū)分相鄰肝纖維化分期的剪切波速度閾值不同，尚無統(tǒng)一的肝纖維化分級診斷標準。Sporea等[20]應用ARFI技術(shù)對274例丙型肝炎患者進行檢查，發(fā)現(xiàn)肝纖維化分期≥F1、≥F2、≥F3和F4的相應剪切波速度界值分別為1.19、1.21、1.58和1.82 m/s，ROC分別為0.709、0.851、0.869、0.911。國內(nèi)一項352例乙型肝炎患者的研究顯示[21]，正常組、輕度慢性肝炎組、中度慢性肝炎組、重度慢性肝炎組和肝硬化組的剪切波速度分別為(1.24±0.11)、(1.35±0.28)、(1.86±0.59)、(1.98±0.53)和(2.52±0.37) m/s。Yoneda等[22]對54例非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)患者的研究結(jié)果顯示，≥S0、≥S1、≥S2、≥S3和S4期的相應剪切波速度分別為1.040、1.120、1.130、1.780和2.180 m/s，而≥S3、S4對應的ROC分別為0.973、0.976。參考值的差異與地區(qū)間疾病譜差異及樣本量大小均有關(guān)，有待進一步建立符合我國國情的診斷標準。

Bota等[23]的一項薈萃分析表明，相比瞬時彈性成像而言，ARFI是評估肝纖維化的更確切方法和更優(yōu)化選擇。與FS一維成像相比，二維ARFI的技術(shù)限制因素少，能有效避開肝內(nèi)大血管，可用于腹腔積液患者。隨著對ARFI技術(shù)認知的不斷深入，研究者越來越關(guān)注剪切波速度測值準確率的影響因素。參閱已有文獻，目前普遍認為有以下幾點需注意：① 肥胖患者測值欠佳，可能與此類患者腹部脂肪層過厚致皮膚與肝包膜間距離增大有關(guān)；② 在肝臟右前下段(S5)與右后下段(S6)測值較佳，右前葉及右后葉上段受肺氣不同程度的干擾，而左葉受心臟搏動干擾較大，常無法獲得填充完整、均勻一致的圖像；③ 部分患者進食活動后測值效果不佳；④ 在包膜下4～6 cm處測值與病理分期相關(guān)性好；⑤ 年齡與性別對測值的影響眾研究結(jié)果不一，尚無定論。需強調(diào)的是，單點剪切波速度測量彈性成像共有的物理學缺陷是僅能測量輻射力聚焦點附近的剪切波速度，取樣面積有限，聚焦能量較高。

剪切波組織定量(elastography point quantification，ElastPQ)技術(shù)是荷蘭Philips公司研發(fā)的一項基于單點剪切波速度測量的定量彈性成像技術(shù)，其研究與應用尚處于起步階段。有文獻顯示其是評估肝纖維化進程的可靠方法[24-25]。

1.6 剪切波速成像

相對于ARFI與ElastPQ，剪切波速成像將剪切波推廣至二維，又稱“馬赫錐”剪切波，采用多點激勵，使聲輻射力變點源為線源，利用“馬赫錐”原理產(chǎn)生聲波輻射脈沖對組織施加激勵，聲波使肝組織位移進而產(chǎn)生剪切波。利用超高速成像技術(shù)(＞5 000幀/s)探測追蹤聲輻射脈沖產(chǎn)生的剪切波傳播途徑上各點的位移，通過剪切波速度計算楊氏模量值，從而獲得彈性硬度值。組織硬度越大，楊氏模量值越大，組織硬化度越高。基于此原理，法國Supersonic Imaging公司推出AixPlorer型實時二維剪切波彈性成像(twodimensional shear wave elastography，2D-SWE)，是目前應用于臨床的最新彈性成像技術(shù)。

應用2D-SWE評估肝纖維化進程的可靠性是目前研究熱點，國內(nèi)外報道日益增多。國外多數(shù)研究以慢性丙型肝炎患者為主要研究對象，國內(nèi)則以慢性乙型肝炎患者為主，結(jié)果均顯示，2DSWE檢測肝彈性模量值與病理纖維化分期有較好的相關(guān)性[26-27]。對于2D-SWE診斷各期肝纖維化的分界閾值，目前尚未統(tǒng)一，但研究一致顯示其診斷效能優(yōu)于前幾種彈性成像技術(shù)。Ferraioli等[28]對121例丙型肝炎患者行2D-SWE與瞬時彈性成像，2D-SWE 診斷F0-1、F2、F3和F4期的對應閾值分別為6.2、7.6、10.0和15.6 kPa，且2D-SWE比FS更能準確評估纖維化≥F2期，診斷≥F3和F4期的效能與瞬時彈性成像相當，診斷明顯纖維化的ROC高達0.98。Cassinotto等[29]對349例慢性肝病患者行FS、ARFI和2D-SWE，結(jié)果顯示2D-SWE 診斷≥F1、≥F2、≥F3及F4期的相應值分別為7.8、8.0、8.9及10.7 kPa，2D-SWE診斷≥F3期的效能優(yōu)于瞬時彈性成像，診斷≥F2期的效能優(yōu)于ARFI。究其原因，可能與2D-SWE有足夠大的感興趣區(qū)有關(guān)，感興趣區(qū)擴大能更全面反映肝組織整體纖維化情況，從而減小抽樣誤差，方法學效能更高。2D-SWE日趨發(fā)展為肝纖維化無創(chuàng)診斷的首選方法。

目前對2D-SWE測值影響因素的報道尚少。綜合國內(nèi)外少量文獻研究，2D-SWE的影響因素與前述幾種剪切波彈性成像類似，如遠離心臟搏動干擾的右側(cè)穩(wěn)定性更好、腹部脂肪層較少的患者較易測值、部分患者進食后測值失敗率增高等，這可能與各種彈性成像原理的物理基礎(chǔ)相似有關(guān)。對于以上3種常用于肝纖維化診斷的剪切波彈性成像技術(shù)，需注意的是，彈性硬度值并不能完全代表肝纖維化程度，因肝纖維化并不是彈性測值升高的唯一因素。在肝淤血、急性病毒性肝炎、肝小靜脈閉塞癥、腫瘤壓迫等情況下，肝臟彈性硬度也可升高。在日常工作中，醫(yī)師需結(jié)合臨床對肝纖維化程度進行綜合性評估。

1.7 ASQ

ASQ是日本東芝公司研發(fā)的一項用于無創(chuàng)定量分析肝纖維化的新技術(shù)。B超對組織聲學特性的敏感性高，利用固定頻率聲波向組織發(fā)射時，不同病理改變的組織采集到的回聲信號有差異，對該原始回聲信號的振幅行卡方檢驗并進行一系列數(shù)據(jù)后處理與分析，可量化回聲信號差異，獲得組織硬度特征。正常肝組織經(jīng)隨機散射后，回波信號振幅構(gòu)成的函數(shù)與瑞利分布高度契合；但當肝組織纖維化或硬化時，收集到的回波信號振幅分布與瑞利分布差異較大。這種統(tǒng)計學差異最終可通過卡方直方圖的紅藍色、均數(shù)、眾數(shù)及標準差來體現(xiàn)，構(gòu)成ASQ評估肝纖維化的基礎(chǔ)。

ASQ的定量參數(shù)均以設(shè)備前端采集的原始回聲聲波信號作為原始數(shù)據(jù)，未經(jīng)任何形式的后處理，大大減小了圖像后處理的影響，首次將二維超聲組織原始回聲信號強度差異量化并與統(tǒng)計學方法結(jié)合，從圖像的統(tǒng)計學特征闡釋疾病的物理特征，拓展了臨床無創(chuàng)診斷肝纖維化的新領(lǐng)域。國內(nèi)外有報道顯示，ASQ與肝纖維化病理分期相關(guān)性較好[30-31]，但作為一項新技術(shù)用于肝纖維化評估，目前仍處于初步探索階段。

2 結(jié)語與展望

彌漫性肝病是全球主要健康問題之一，肝纖維化作為慢性肝病通往終末期肝病的共同通路，其早期評估及治療是全球性的主題。目前，臨床急需尋找一種無創(chuàng)且可靠的肝纖維化監(jiān)測手段。上述諸多超聲診斷學技術(shù)，尤其是超聲彈性成像，在肝纖維化診斷方面顯示出極大的臨床應用價值；但仍存在許多問題，如對各種測值的影響因素尚無全面了解，對各種病因所致肝纖維化的分期標準值不盡相同且尚無足夠研究，對各技術(shù)的肝纖維化分期尚無明確的截斷值。因此，可靠診斷體系的確立仍需多中心大樣本的探索研究。不容置疑的是，超聲診斷學新技術(shù)結(jié)合其他影像學檢查手段、臨床評估及血清學診斷，可大大提高肝纖維化的臨床確診率。超聲彈性成像技術(shù)可作為隨訪肝纖維化患者的連續(xù)性觀測指標和評價抗纖維化療效的重要檢查，可能發(fā)展為替代肝活檢的可靠診斷方法。隨著生物醫(yī)學工程學的發(fā)展及設(shè)備技術(shù)的不斷成熟，超聲診斷學在肝纖維化定量診斷與確切分期中必有更廣闊的發(fā)展前景。

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