徐舒舒 袁進(jìn) 趙洪春 王延飛

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

梅尼埃病的基因?qū)W研究新進(jìn)展

徐舒舒1袁進(jìn)1趙洪春1王延飛1

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

梅尼埃病是一種特發(fā)性內(nèi)耳疾病，以膜迷路積水為主要病理改變。由于發(fā)病原因較為復(fù)雜，目前梅尼埃病的基因?qū)W研究沒有突破性的進(jìn)展，但是家族聚集性和地域、種族的差異性使許多學(xué)者認(rèn)為遺傳因素在梅尼埃病的發(fā)病中起了一定的作用。近年來隨著基因分析技術(shù)的進(jìn)步，多個(gè)候選基因證實(shí)與梅尼埃病相關(guān)，本文研究了大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)梅尼埃病的基因?qū)W研究新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，對(duì)梅尼埃病的免疫相關(guān)基因，離子和水通道基因，家族性基因及其他候選基因予以綜述。

梅尼埃?。换?；研究進(jìn)展

梅尼埃病(Ménière's Disease,MD)在1861年由法國(guó)醫(yī)生普羅斯佩·梅尼埃(Prosper Ménière)首次報(bào)道，該疾病是一種以間歇發(fā)作性眩暈、波動(dòng)性聽力下降、耳鳴和耳脹滿感為典型臨床表現(xiàn)的內(nèi)耳疾病。患者好發(fā)年齡在40-60歲，多屬于散發(fā)病例，所以人群發(fā)病率及患病率很難被界定，但是所有病患中有10%-20%的病人表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，說明遺傳學(xué)因素有重要意義[1-2]。該病發(fā)作期導(dǎo)致活動(dòng)受限，產(chǎn)生不安、焦躁的情緒，嚴(yán)重影響了患者的日常生活質(zhì)量，所以梅尼埃病的基因?qū)W研究越來越受到關(guān)注。許多候選基因被證實(shí)與梅尼埃病有關(guān)[3]，已有文獻(xiàn)報(bào)道水通道蛋白(aquaporins，AQPs)和鉀離子通道基因(Potassium voltage-gated channel subfamily E，KCNE)與梅尼埃病的關(guān)系[4-5]，另外內(nèi)收蛋白ADD1[6]、群體凝血因子C同源物(coagulation factor C homology，COCH)[7]、白細(xì)胞介素1(interleukin-1，IL-1)及熱休克蛋白70(heat shock protein70，HSP70)等基因都與梅尼埃病相關(guān)[8-9]。

本文研究了近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)梅尼埃病基因?qū)W的文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)梅尼埃病的免疫相關(guān)基因，離子與水通道基因，家族性基因以及其他候選基因的研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 免疫相關(guān)基因

基礎(chǔ)研究表明內(nèi)耳結(jié)構(gòu)并非免疫的“豁免”部位，相反內(nèi)淋巴囊是內(nèi)耳接受抗原刺激并產(chǎn)生有效應(yīng)答的部位，具有免疫應(yīng)答、防御與調(diào)節(jié)功能。梅尼埃病的病理表現(xiàn)為膜迷路積水，其機(jī)制很大可能與免疫反應(yīng)引起的內(nèi)淋巴的產(chǎn)生和吸收障礙有關(guān)[10]，臨床上免疫抑制劑治療的良好效果也間接的證實(shí)了免疫因素是梅尼埃病的病因之一[11]。

1.1 人類白細(xì)胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）

人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）是人類的主要組織相容性復(fù)合體（MHC），位于6號(hào)染色體上（6p21.31），包括一系列緊密連鎖的基因座，與人類的免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)。基于內(nèi)耳自身免疫紊亂或免疫功能障礙引起內(nèi)淋巴囊積水的病因假設(shè)，許多國(guó)外學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)HLA基因在梅尼埃病發(fā)病過程中起著重要的作用。Xenellis[12]等在41例英國(guó)MD病人中發(fā)現(xiàn)Cw07抗原與MD相關(guān)，認(rèn)為HLA-Cw07分子可能直接參與了梅尼埃病的致病過程。Koyama[13]等在對(duì)日本人群梅尼埃病患者Ⅰ、Ⅱ類基因各三型（DR、DQ、DP）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在梅尼埃病患者中HLA-DR、DQ、DP與對(duì)照組相比都有不同程度增高。且與正常組相比，MD組攜帶HLA-DR2亞型DRB1*1602基因明顯增多，Cw04抗原亦增高。該研究組同時(shí)發(fā)現(xiàn)，梅尼埃病患者的發(fā)病年齡、疾病的嚴(yán)重度與是否攜帶HLA-DRB1*1602基因無明顯關(guān)聯(lián)，并認(rèn)為DR2，尤其是DRB1*1602以及Cw04相關(guān)基因可能是梅尼埃病的易患基因。隨后Rawal[14]及khorsandi[15]等利用相關(guān)技術(shù)及軟件分析進(jìn)一步證實(shí)MD與HLA-Cw04基因型之間確實(shí)有明顯關(guān)聯(lián)。Lopez-Escamez[16]等對(duì)80例西班牙MD患者的基因做特異性擴(kuò)增并分型，沒有驗(yàn)證MD與DRB1*1602基因型相關(guān)，但發(fā)現(xiàn)攜帶HLA-DRB1*1101及HLA-DRB1*11基因型的歐洲南部人群雙側(cè)MD的易感性增加。

1.2 巨噬細(xì)胞趨化抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）

巨噬細(xì)胞趨化抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是集細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、激素和酶特性于一身的多效能蛋白分子，在多種疾病中發(fā)揮免疫功能。Yazdani[17]等在伊朗人口中探索了MIF-173G/C多態(tài)性與MD之間的關(guān)聯(lián)，研究發(fā)現(xiàn)MD患者基因型GG明顯高于健康組，在確診的MD患者中這一結(jié)果尤為明顯。該研究表明MIF在MD的發(fā)病中起到一定的潛在作用。同年，Gázquez[18]等發(fā)現(xiàn)MD患者M(jìn)IF基因存在CATT堿基序列的重復(fù)，使得MIF基因的突變與MD聯(lián)系，但至今沒有其他研究驗(yàn)證該突變與MD的發(fā)生有關(guān)。

1.3 核轉(zhuǎn)錄因子κB(Nuclear factor-kappa B,NF-κB)MD患者中自身免疫性疾?。愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，強(qiáng)直性脊柱炎和牛皮癬）的患病率較健康人群升高，這表明它們可能存在一個(gè)共同的自身免疫性疾病的背景，NF-κB存在于多種細(xì)胞，在多數(shù)自身免疫性疾病的發(fā)展進(jìn)程中起重要作用。Cabrera等[19]對(duì)716例MD患者和1628例健康人群為樣本，采用免疫芯片技術(shù)對(duì)186個(gè)自身免疫位點(diǎn)探測(cè)，發(fā)現(xiàn)NFKB1基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs3774937和rs4648011基因型可能影響單側(cè)MD的聽力損失的程度。

1.4 正常T細(xì)胞表達(dá)分泌的活性調(diào)節(jié)蛋白（Regulated upon activation normol T cell expressed and secreted factor,RANTES）

正常T細(xì)胞表達(dá)分泌的活性調(diào)節(jié)蛋白（Regulated upon activation normol T cell expressed and secreted factor,RANTES）是趨化性細(xì)胞因子CC亞族成員，可以調(diào)節(jié)炎癥的發(fā)病進(jìn)程，其基因定位于17q11.2-q12染色體上，RANTES-403A基因是指上游啟動(dòng)區(qū)單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNP)第403位點(diǎn)的G堿基突變?yōu)锳，Yazdan等[20]根據(jù)美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過PCR技術(shù)對(duì)MD測(cè)試者的DNA進(jìn)行分型與提取，結(jié)果表明RANTES基因多態(tài)性與梅尼埃病的患病之間無明顯關(guān)聯(lián)，但是RANTES-403A基因型與MD的性別發(fā)病有關(guān)，并對(duì)男性具有保護(hù)作用。

1.5 其他

除上免疫相關(guān)基因外MD也與PTPN22 rs2476601,1858C/T基因、IL-1基因、MICA具有相關(guān)性[9,21,22]，進(jìn)一步支持了MD的免疫系統(tǒng)病因?qū)W說。

2 參與水和離子通道的基因

內(nèi)耳的正常功能依賴于耳蝸內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，內(nèi)淋巴囊內(nèi)高鉀離子濃度狀態(tài)及鉀、鈉、鈣離子濃度的穩(wěn)定對(duì)內(nèi)耳的正常功能至關(guān)重要，不同的離子通道及水蛋白都被證實(shí)在內(nèi)耳中表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)耳離子平衡紊亂的基因突變都有可能與MD有關(guān)。

2.1鉀離子通道基因(Potassium voltage-gated channel subfamily E，KCNE)

一些學(xué)者認(rèn)為內(nèi)耳電壓門控性鉀通道基因KCNE1和KCNE3轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙可能在MD的發(fā)展中起到作用，Doi等[5]通過對(duì)日本MD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，KCNE1基因112G/A-rs1805127和KCNE3基因198T/C-rs11702354在病例和對(duì)照組出現(xiàn)的頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且這兩種突變型增加了MD的易感性，但Campbell等[23]在高加索人群的研究沒有驗(yàn)證此結(jié)論，這可能與地區(qū)差異性等因素有關(guān)。

Hietikko等[24]對(duì)59例梅尼埃病患者及98個(gè)健康人群為樣本,篩查了MD的相關(guān)基因，在校正了多次測(cè)試后，結(jié)果顯示只有KCNQ1基因rs1805127基因型與梅尼埃病仍保持顯著相關(guān)性。另有研究組[25]通過對(duì)302例梅尼埃病患者和515例健康人群為樣本進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，結(jié)果表明KCNE1 rs1805127基因型及KCNE3 rs2270676基因型與MD相關(guān)性不明顯。

2.2 ADD1、SIK1、LC8A1基因

內(nèi)收蛋白（Adducin，ADD）是由三個(gè)不同的基因（ADD1，ADD2，ADD3）編碼的細(xì)胞骨架蛋白，參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)，尤其與鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理密切相關(guān)。Teggi等[5]發(fā)現(xiàn)ADD基因的多態(tài)性與MD的發(fā)病有關(guān)，且錯(cuò)義突變ADD1 RS4961 GLY460Trp基因型編碼的細(xì)胞骨架蛋白增強(qiáng)了Na+/K+-ATP酶的活性，進(jìn)而可能增加了MD的易感性。在此之前就有研究報(bào)導(dǎo)ADD1 GLY460Trp基因型與鹽敏性高血壓相關(guān)，臨床上抗高血壓飲食被發(fā)現(xiàn)可以減輕部分梅尼埃病患者癥狀，這些數(shù)據(jù)強(qiáng)有力的推測(cè)滲透壓功能障礙可能加劇梅尼埃病的進(jìn)展。

今年Roberto Teggi等[26]的一項(xiàng)研究證實(shí)ADD1 RS4961的GLY 460Trp錯(cuò)義突變?cè)诨疾〗M與對(duì)照組相比出現(xiàn)的頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是具有偏頭痛癥狀的MD組與沒有偏頭痛癥狀的MD組相比較此差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故推測(cè)ADD1突變可能是MD中偏頭痛的誘發(fā)因素。同時(shí)該研究組還發(fā)現(xiàn)在MD患病組中SIK1 rs3746951和LC8A1 rs487119這兩個(gè)SNPs序列與對(duì)照組性比具有較高的出現(xiàn)頻率，且SIK1 rs3746951與MD的偏頭痛相關(guān)，這是首次報(bào)道SIK1、LC8A1基因與MD相關(guān)。

2.3 水通道蛋白基因(Aquaporins，AQPs)

水通道蛋白（AQP）是一種在內(nèi)淋巴囊表達(dá)的跨膜蛋白，沿滲透梯度選擇性輸送水和甘油等小分子溶質(zhì)，位于常染色體7p14，在流體輸送方面扮演一定的角色，一直以來水通道蛋白被懷疑是內(nèi)淋巴生成過多的原因之一，Candreia[4]及Maekawa[27]等對(duì)水通道蛋白AQP1-4基因進(jìn)行測(cè)序，沒有發(fā)現(xiàn)有意義的致病突變；隨后有研究表明AQP5基因多態(tài)性位點(diǎn)rs3736309基因型可以降低梅尼埃的患病風(fēng)險(xiǎn)[28]，AQP2 rs426496和AQP3 rs591810基因型在梅尼埃病患者中被發(fā)現(xiàn)，且AQP2 rs426496基因型與MD發(fā)作性的耳鳴和眼震電圖的改變相關(guān)[29-30]。

耳蝸內(nèi)淋巴微環(huán)境中陽(yáng)離子的穩(wěn)態(tài)及水平衡是維持正常生理功能的基礎(chǔ)，基因介導(dǎo)的離子及水平衡紊亂在梅尼埃病中發(fā)揮的作用值得進(jìn)一步研究，干預(yù)離子及水平衡紊亂的藥物可能成為未來梅尼埃病的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)療法。

3 家族性梅尼埃?。‵amilial Ménière’s disease，F(xiàn)MD）相關(guān)候選基因

大多數(shù)梅尼埃病患者為散發(fā)性，但是其家屬中出現(xiàn)眩暈的機(jī)率會(huì)大大增加，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，在8%-10%的散發(fā)病例中可以觀察到FMD，最近報(bào)道的關(guān)于芬蘭、西班牙、韓國(guó)、中國(guó)的梅尼埃病家族[31-34]，證明了該病具有家族聚集性和種族差異性，且目前的研究表明大多數(shù)梅尼埃病家系表現(xiàn)為不完全外顯的常染色體顯性遺傳，也有少數(shù)家系為隱性及線粒體遺傳。由于梅尼埃病表型復(fù)雜、個(gè)體特異性差異大，選擇FMD患者研究可以避免遺傳異質(zhì)性的干擾。

3.1 12號(hào)、5號(hào)染色體

KLAR[35]及Arweiler-Harbeck等[36]對(duì)來自瑞典及德國(guó)的梅尼埃病大家系基因連鎖分析，結(jié)果顯示候選基因位于12p12.3和5q14-15區(qū)域，但是都未明確具體基因[35]。

3.2 FAM136A、DTNA基因

Requena等[31]通過對(duì)一個(gè)西班牙梅尼埃病家系進(jìn)行全組基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了FAM136和DTNA兩個(gè)導(dǎo)致編碼氨基酸改變的新的基因突變位點(diǎn)，還發(fā)現(xiàn)其編碼的蛋白產(chǎn)物也在大鼠的壺腹嵴上皮細(xì)胞中表達(dá)，故推測(cè)FAM136、DTNA基因可能是此家系的候選基因。

3.3 EGFLAM、ITGA8基因

高云、王秋菊[33]等研究組在2015年通過對(duì)一個(gè)常染色體顯性遺傳的中國(guó)漢族家系進(jìn)行基因篩查，發(fā)現(xiàn)此家系的兩個(gè)侯選變異為EGFLAM基因c.2075G＞A和ITGA8基因c.1961C＞T，其遺傳機(jī)制尚待研究。

3.4 DPT、SEMA3D基因

Martin-Sierra等[37]選取了不完全外顯和不同臨床表型兩個(gè)西班牙常染色體顯性遺傳的梅尼埃病家系，通過全組基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)了在DPT和SEMA3D基因上的兩個(gè)少見錯(cuò)義突變，其編碼的細(xì)胞外信號(hào)與內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的形成和維持相關(guān)，DPT和SEMA3D基因突變型可能與梅尼埃病的發(fā)病有關(guān)。

4 其他候選基因

除了以上的候選基因外，COCH基因[7]、HSP70基因[9]、宿主細(xì)胞因子C1（HCFC1）[38]等都被認(rèn)為可能與梅尼埃病有關(guān)，此外亦有報(bào)道[39]MTHFR基因多態(tài)性C677T和A1298C與梅尼埃的發(fā)病有一定的聯(lián)系，但是至今尚未能明確關(guān)系。

5 結(jié)語(yǔ)

梅尼埃病是一種復(fù)雜的多因素疾病，病因不明，缺少生物學(xué)標(biāo)志，治療方法多樣卻無特效，一直是基礎(chǔ)與臨床的研究熱點(diǎn)。雖然目前梅尼埃病的基因?qū)W研究尚未取得明確性和突破性進(jìn)展，但基因相關(guān)性已得到許多學(xué)者的認(rèn)可，且普遍認(rèn)為梅尼埃病是由一個(gè)或多個(gè)基因參與且與環(huán)境相互作用的一種多因素疾病。

由于梅尼埃病的臨床表型多樣，目前沒有客觀的測(cè)量方法給予明確診斷，使得患病組樣本入組存在偏差，且部分梅尼埃病表現(xiàn)為較晚的年齡發(fā)病特性，使得健康的對(duì)照組選擇更加復(fù)雜。其次，散發(fā)病例表型的異質(zhì)性使收集大量同質(zhì)性高的梅尼埃病患者隊(duì)列變得困難，在今后的研究中，我們必須要嚴(yán)格定義病例-對(duì)照組人群，加大樣本量，并考慮環(huán)境因素易感的遺傳背景和基因的相互作用。

家族性梅尼埃病患者避免了遺傳異質(zhì)性的干擾，新一代的全組外顯子測(cè)序技術(shù)為我們提供了發(fā)現(xiàn)復(fù)雜疾病致病基因及突變的新方法，我們期待更多符合標(biāo)準(zhǔn)的FMD病例用于全基因組分析和（或)外顯子測(cè)序，以發(fā)現(xiàn)更多的候選基因，并在相同遺傳背景的健康人群進(jìn)行基因變異的驗(yàn)證和過濾來確定新的致病基因。

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RecentAdvances in Genetics of Ménière’s Disease

XU Shushu1,YUAN Jin1,ZHAO Hongchun1,WANG Yanfei1
Department of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery,Affiliated Hospital of Binzhou Medical University,Shandong,Binzhou 256603,China
Corresponding author:WANG Yanfei,Email:gogozhc@163.com

Ménière’s disease(MD)is an extremely complex inner ear disorder.The primary histopathological correlate is endolymphatic hydrops.Although its etiology is not known,familial clustering and genetic heterogeneity strongly suggest that genetic factors play a role in the development of MD.In this review,we will explore the numerous reports published in the literature and summarize recent advances in genetics of Ménière’s disease.

Ménière’s Disease;Gene;Research Progress Conflict of interest:the authors declare no potential conflict of interest.

Funding:This study was supported by the project of Binzhou Medical University Science and Technology Plan(No:BY2011KJ007)and project of National Natural Science Fund(No:81500797).

R764

A

1672-2922（2017）05-586-5

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.017.

濱州醫(yī)學(xué)院科技計(jì)劃（No：BY2011KJ007）；國(guó)家自然科學(xué)基金（No:81500797）

徐舒舒，碩士研究生，研究方向：耳鼻咽喉頭頸外科

王延飛，Email:gogozhc@163.com

2017-02-15審核人：吳子明）