張冉，劉杰，林洪生，王宜

營養(yǎng)與肺癌的關系及肺癌患者營養(yǎng)干預

張冉1,2，劉杰1，林洪生1，王宜1

多種飲食因素與肺癌的發(fā)生有關，蔬菜、水果、肉類、不同礦物質(zhì)與肺癌發(fā)生風險的關系不同。營養(yǎng)不良和蔬菜水果攝入不足，會降低肺癌患者的生存率。使用合適的營養(yǎng)篩查工具評估肺癌患者的營養(yǎng)狀況尤其重要。目前已有針對癌癥患者的營養(yǎng)指南，可借鑒指南中的營養(yǎng)干預原則選擇合適的營養(yǎng)干預手段，幫助肺癌患者維持/改善營養(yǎng)狀況，聯(lián)合中醫(yī)藥治療會進一步提高生存質(zhì)量，改善預后。本文探討營養(yǎng)與肺癌發(fā)病、預后的關系。

營養(yǎng)；肺癌；營養(yǎng)干預；營養(yǎng)評估；飲食

肺癌是我國發(fā)病率第一的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例約70.5萬。肺癌也是全國惡性腫瘤死亡第一的癌癥，每年死亡病例約56.9萬，其次為肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌[1]。肺癌的營養(yǎng)不良發(fā)生率約為46%[2]，影響因素眾多，如腫瘤本身對食管造成壓迫從而影響進食或者產(chǎn)生厭食；肺癌產(chǎn)生的一些細胞因子，通過干擾細胞代謝從而引起營養(yǎng)不良；化療過程中惡心、嘔吐、腹瀉、味覺改變、食欲減退以及厭食甚至肝臟損傷影響營養(yǎng)物質(zhì)的攝人；放療后易引起放射性食管炎，導致食管出現(xiàn)炎癥性改變，消化道攝入、吸收減少，使營養(yǎng)狀況惡化等。目前關于營養(yǎng)不良和飲食因素對肺癌預后的研究較少，還需更多有力的臨床證據(jù)明確它們之間的關系[3]。

1 肺癌發(fā)生與飲食的關系

Yu等[4]的一項涉及19項研究、10261例肺癌患者的系統(tǒng)分析顯示，維生素A和β-胡蘿卜素的攝入有益降低肺癌發(fā)生風險。飲食攝入的維生素A(pooled RR=0.855;95%CI: 0.739～0.989)這一關系在亞洲人群中尤其明顯，β-胡蘿卜素(pooled RR=0.768;95%CI:0.675～0.874)這一關系在美國人和亞洲人中都很明顯。Asbaghi等[5]的一項涉及35個肺癌患者和33例健康人的病例對照研究顯示，在嚴格控制年齡、性別、體重、吸煙情況、體重BMI指數(shù)、平均每日攝入能量、平均每日攝入脂肪等因素下，肺癌組通過多食用蔬菜水果比對照組多攝入大約96%的β-胡蘿卜素和195%的番茄紅素，在隨后的檢驗中對照組的血清β-胡羅素和番茄紅素濃度比肺癌組高出118%和60%。Vieira等[6]的一項系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，水果蔬菜由于富含豐富的類胡蘿卜素和其他多種抗氧化劑，而被認為可以幫助降低肺癌的發(fā)生風險。當每日攝入100 g以上時，可以明顯降低肺癌的發(fā)生風險，水果蔬菜[RR:0.96;95% CI:0.94～0.98,I(2)=64%,n=14,N(cases)=9609]，蔬菜(RR: 0.94;95%CI:0.89～0.98,I(2)=48%,n=20,N=12563)水果(RR: 0.92;95%CI:0.89～0.95,I(2)=57%,n=23,N=14506)，但當每日攝入的量超過400 g時，獲益并不因攝入量的增加而增加。Wang等[7]的一項涉及32項研究的系統(tǒng)綜述也得出了這一結論，即水果蔬菜的攝入可以降低肺癌發(fā)生的風險，蔬菜(RR= 0.74;95%CI:0.67,0.82)水果(RR=0.80;95%CI:0.74,0.88)，同時他們還發(fā)現(xiàn)這一關系在女性中更為明顯。

Deneo-Pellegrini等[8]進行的一項針對300例肺鱗癌患者與600例對照組病患者的對照實驗顯示，肉食攝入量的增加會明顯增加肺癌發(fā)生的風險，其中與肺癌發(fā)生的相關性：肉制品(OR=1.72,95%CI:1.05～2.81,P=0.03)，紅肉(OR= 1.82,95%CI:1.13～2.91,P=0.01),牛肉攝入(OR=2.22,95% CI:1.42～3.45,P=0.0004)，培根(OR=1.50,95%CI:1.00～2.24, P=0.03),紅腸(OR=1.69,95%CI:1.07～2.67,P=0.01),咸肉(OR=2.70,95%CI:1.63～4.46,P=0.0001)。Song等[9]的一項基于病例對照和隊列研究的系統(tǒng)分析顯示，魚肉可以降低肺癌的發(fā)生風險(pooled RR:0.79;95%CI:0.69～0.92)，攝入量和攝入頻率的增加有益于降低癌癥風險。

Mahabir等[10]的一項病例對照實驗，對482875例無癌癥參與者進行了7年的問卷隨訪調(diào)查，在這7年中，有7052參與者被診斷為肺癌。他們發(fā)現(xiàn)，在所有參與者中,沒有證據(jù)顯示鈣、鎂、鐵、銅、硒、鋅總攝入量(飲食加補充劑)與肺癌發(fā)生風險有關，銅的總攝入量對吸煙者和腺癌患者有防護意義(P trend＜0.05)，總鎂攝入量增加了男性和目前吸煙者的肺癌發(fā)生風險(P trend＜0.05)，總鐵攝入量與女性肺癌發(fā)生風險呈負相關(P trend＜0.01)。對于飲食攝入的礦物質(zhì)，鈣攝入量增加可以降低女性肺癌發(fā)生風險(P trend=0.05)，營養(yǎng)補充劑中的礦物質(zhì)與肺癌發(fā)生風險無相關性。

由此可見，富含蔬菜水果、減少肉類、富含鈣鐵等礦物質(zhì)的飲食可以降低肺癌的發(fā)病率，這可能與蔬菜水果中富含多種類胡蘿卜素和維生素A有關。類胡蘿卜素和維生素A有幾個類似的生物活性，如抗氧化、惡性腫瘤生長抑制和誘導凋亡的作用，類胡蘿卜素可以影響細胞生長、調(diào)節(jié)基因表達和免疫應答，通過膳食攝入類胡蘿卜素防癌涉及多種機制，包括對細胞間隙連接通訊的影響，生長因子信號傳導、細胞周期、分化相關蛋白，維甲酸受體、抗氧化反應元件，核受體，AP-1轉錄復合體，Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路與炎癥因子。此外，類胡蘿卜素能刺激B細胞增殖，激活T淋巴細胞、巨噬細胞和細胞毒性T細胞的活性，刺激效應T細胞的功能和產(chǎn)生細胞因子[11]。肉類尤其紅肉與加工過的肉攝入量增加被認為可以提高肺癌的發(fā)生率，其中的發(fā)生機制目前尚不明確。不同種類的礦物質(zhì)與不同人群肺癌風險的相關性不同，鈣鐵銅有一定的作用降低肺癌發(fā)生風險，而鎂會增加肺癌的發(fā)生風險。礦物質(zhì)對肺癌發(fā)生率的影響尚沒有充足的證據(jù)支持。也有研究發(fā)現(xiàn)，鈣是活性氧的介體，細胞質(zhì)內(nèi)Ca2+水平的升高會導致活性氧流入線粒體和細胞核，從而可能影響DNA穩(wěn)定性，增加癌癥的風險[12]。此外，F(xiàn)e維持細胞功能的必要元素，而鐵超載可能產(chǎn)生活性氧，導致DNA損傷[13]。

2 肺癌預后與營養(yǎng)、飲食的關系

營養(yǎng)狀況與生存質(zhì)量、生存期相關。Sánchez-Lara等[14]的一項基于190例晚期非小細胞肺癌患者（Ⅲ～Ⅳ期，ECOG 0～2，CP方案化療6周期）的前瞻性研究顯示，當主觀全面評價法SGA（subjective global assessment,SGA）測得營養(yǎng)不良發(fā)生、體重減少≥10%、BMI＞20時，健康相關生存質(zhì)量量表(health-related quality of life,HRQL)得分低，而當患者ECOG=2時，SGA與總生存期明顯相關。ECOG 2[Hazard ratio(HR),2.7;95%confidence interval(95%CI:1.5～4.7;P= 0.001)，SGA(HR=2.7;95%CI:1.31～5.5;P=0.005)。Illa等[15]的一項臨床研究使用NRS2000評估188例肺癌患者的營養(yǎng)情況，其中50.6%的患者得分在可接受范圍提示無營養(yǎng)風險，另有45.3%得分在3到5之間，提示存在營養(yǎng)風險，影像學評估顯示無營養(yǎng)風險組的患者對抗腫瘤治療的反應更好，總生存率更高。

在飲食方面，多攝入水果、蔬菜有益于肺癌患者的預后。Wakai等[16]進行了一項基于4個隊列研究、共涉及20多萬參與者和1700多肺癌患者的PA分析，分析結果顯示，攝入水果和蔬菜可以降低肺癌患者的死亡率，尤其在攝入中等量的水果時，肺癌患者的死亡率降低很明顯(0.71;95%CI： 0.60～0.84;P=6×10-5)。Wu等[17]的一項多中心觀察研究發(fā)現(xiàn)，十字花科蔬菜的攝入有益于改善肺癌患者的生存期，該研究納入547例肺癌患者，基線平均年齡59.2歲，肺癌診斷平均年齡66.7歲，第一次問卷調(diào)查與第二次問卷調(diào)查的中位間隔分別是7.9年和5.8年。在隨后的隨訪中，共有412例死亡，其中由于肺癌死亡有393例，另外19例死于其他原因，中位生存期10.3個月。在調(diào)整非臨床預后因素后，高劑量攝入十字花科蔬菜，包括青菜、白菜、白蘿卜、圓白菜（最低攝入＜53.2 g/day,最高攝入≥118.7 g/day）可以提高肺癌相關生存率（n=547,HR=0.69;95%CI=0.49～0.95;P trend=0.02）。分析僅限于已知臨床預后因素，觀察十字花科蔬菜攝入量與肺癌相關生存率（n=331,HR=0.63;95%CI=0.41～0.97;P trend= 0.03），對于從不吸煙者（n=308,HR=0.58;95%CI=0.37～0.91; P trend=0.02），研究結果表明，十字花科蔬菜的攝入有益于提高中國女性肺癌患者的生存率。雖然低血清硒（Se）濃度被認為會增加肺癌死亡率。但在Suadicani等[18]的一項涉及3333男性的隊列研究中，顯示低血清Se濃度并不會增加肺癌死亡率，而在重度吸煙患者中，高血清Se濃度會顯著增加肺癌死亡率。

3 肺癌患者綜合營養(yǎng)評價指標

臨床應給予肺癌患者早期的營養(yǎng)診斷和營養(yǎng)評價，單一指標來評價患者營養(yǎng)狀況的局限性較多、誤差大，復合型營養(yǎng)評價工具具有敏感性高、特異性高的優(yōu)點。常采用的評分體系如下：

3.1 營養(yǎng)風險篩查2002(nutrition risk screening 2002，NRS2002)NRS2002是由丹麥腸外腸內(nèi)營養(yǎng)協(xié)會發(fā)展的，歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會推薦使用NRS2002對惡性腫瘤患者進行營養(yǎng)風險篩查[19]。評估內(nèi)容包括人體測量、近期體重變化、膳食攝入情況和疾病嚴重程度。當NRS2002測得患者總得分大于或等于3時，意味著患者有較高營養(yǎng)風險和較差預后，提示需進行營養(yǎng)干預。

3.2 主觀全面評價法（SGA）主觀全面評價法是由ASPEN推薦的營狀況評估工具，評估項目包含詳細的病史和身體測量指標，病史涉及體重變化、進食情況變化、胃腸道癥狀、運動能力改變、疾病狀態(tài)下的代謝需求等，身體測量指標涉及皮下脂肪的丟失、肌肉的消耗、踝部水腫、骶部水腫、腹水等。SGA側重于慢性或已經(jīng)存在的營養(yǎng)不良，不易區(qū)分輕度營養(yǎng)不良，不能很好地體現(xiàn)急性營養(yǎng)狀況的變化，包括詳細的病史與身體評估參數(shù)。且評估者在使用SGA前應進行專業(yè)的培訓，以保證評估的敏感性和特異性。

3.3 患者總體主觀評分法（patient generated subjective global assessment,PG-SGA）PG-SGA是在SGA的基礎上發(fā)展來的，專門為腫瘤患者設計的營養(yǎng)評估方法，包括患者自我評估部分和醫(yī)師評估部分兩部分，由患者自己評估體重、攝食情況、癥狀、活動和身體功能等，醫(yī)師評估疾病與營養(yǎng)需求的關系、代謝方面的需要、體格檢查等，最后評分是營養(yǎng)治療和后期隨訪方案選擇的主要依據(jù)。

3.4 微型營養(yǎng)評定（mini nutrition assessment,MNA）微型營養(yǎng)評定由歐洲腸內(nèi)腸外營養(yǎng)協(xié)會推薦對惡性腫瘤患者進行營養(yǎng)風險篩查，適用于老年患者營養(yǎng)風險評估。MNA包括兩部分，一部分是營養(yǎng)風險篩查，另一部分是營養(yǎng)評估。MNA簡單、快速、易于操作，一般僅需10 min即可完成。Zhang等[20]的一項涉及180例老年肺癌患者的研究顯示，MNA可以有效判斷60歲及以上住院患者的營養(yǎng)狀況。

3.5 預后營養(yǎng)指數(shù)（Prognostic Nutritional Index，PNI）PNI最早是由日本學者小野寺等人提出的，由血清學ALB濃度與外周血TLC計算得到。PNI目前被認為與腫瘤的預后相關。崔賢杰[21]回顧性分析157例小細胞肺癌患者的臨床隨訪資料，采用Cox比例風險模型研究小細胞肺癌患者預后的影響因素，發(fā)現(xiàn)以PNI值=48.4為最佳截斷值時，約登指數(shù)為最大值,敏感性為70.6%,特異性為35.8%，PNI低值組中年齡≥60歲、分期為廣泛期、乳酸脫氫酶升高、未進行放療者比例較高。研究顯示，PNI值可用于協(xié)助初步判斷小細胞肺癌患者的預后狀況。Sheng等[22]通過研究144例晚期非小細胞肺癌并敏感EGFR突變患者的總生存期與PNI值的關系時發(fā)現(xiàn)，以PNI值=48.78為最佳截斷值時，PNI低值組的C反應蛋白水平提高，對酪氨酸激酶抑制劑治療無應答；高PNI值組有更長的總生存期(HR,0.44,P=0.004)。這項研究證明了PNI值低的患者預后差，對EGFR-TKIs的應答不好。Qiu等[23]的一項涉及1416例非小細胞肺癌術后患者的回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，取PNI值=52為最佳截斷值時，PNI＜52的患者1年、3年、5年生存率分別為80.0%，61.3%和50.4%，而PNI≥52的患者1年、3年、5年生存率為84.7%，71.5%和60.3%。這項研究同樣證明了，PNI可以有效預測術后肺癌患者的預后。

4 肺癌營養(yǎng)指南推薦的營養(yǎng)干預原則

4.1 美國癌癥協(xié)會腫瘤患者的營養(yǎng)與運動指南[24]建議腫瘤患者保持健康的體重，維持BMI在18.5～25 kg/m2。在飲食方面建議肺癌患者，處于治療階段和早期恢復階段的患者少食多餐，選擇易于吞咽的食物。體重減輕的患者可以服用高能量營養(yǎng)補充制劑。當攝入的飲食不能滿足患者的營養(yǎng)需要時，可選擇服用補充特定微量元素或礦物質(zhì)的營養(yǎng)制劑。

4.2 歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會癌癥患者營養(yǎng)指南[25]對于能夠進食的存在營養(yǎng)不良或營養(yǎng)不良風險的癌癥患者，推薦增加經(jīng)口攝入，包括飲食建議、對引起飲食減少的癥狀和紊亂的對癥治療、提供經(jīng)口營養(yǎng)制劑。當不能滿足患者的營養(yǎng)需求時，推薦開始給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持以穩(wěn)定營養(yǎng)狀況，包括經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造瘺和鼻胃管飼。當發(fā)生嚴重腸道機能不全（放射性腸炎、腸梗阻等）時，推薦腸外營養(yǎng)支持。

4.3 中國專家共識肺癌營養(yǎng)指南[26]:⑴肺癌患者在術后應盡早恢復經(jīng)口攝食或給予經(jīng)口營養(yǎng)支持（A類推薦）。⑵營養(yǎng)治療可提高晚期肺癌患者生活質(zhì)量（B類推薦）。⑶肺癌化療患者不推薦常規(guī)給予營養(yǎng)治療；但對于存在營養(yǎng)風險和營養(yǎng)不良患者和可進行營養(yǎng)治療，營養(yǎng)途徑推薦首選腸內(nèi)營養(yǎng)（B類推薦）。⑷肺癌放療患者，若存在營養(yǎng)不良和具有潛在營養(yǎng)風險，推薦首選腸內(nèi)營養(yǎng)（B類推薦）。⑸肺癌患者放療后出現(xiàn)嚴重黏膜炎不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)、且需要營養(yǎng)治療患者，推薦進行腸外營養(yǎng)。

5 中醫(yī)藥對肺癌患者營養(yǎng)狀況的作用

多項研究表明，中醫(yī)藥對于改善晚期肺癌患者的營養(yǎng)狀況、促進早期患者術后康復有一定幫助，但還需要更多循證研究證據(jù)支持[27]。楊萬全等[28]對60例晚期肺癌氣虛證的患者使用參附注射液進行了療效觀察，治療組在營養(yǎng)支持治療基礎上給予參附注射液治療，結果表明治療組在改善患者的氣虛證癥狀、提高生存質(zhì)量、增強免疫功能方面均優(yōu)于對照組(P＜0.05)。李宏等[29]對80例肺癌手術患者使用十全大補湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)支持進行觀察，將80例肺癌手術患者隨機分為兩組，結果顯示，中藥聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)支持相比常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)支持更加有利于患者術后恢復。

在臨床中應重視及時評估肺癌患者的營養(yǎng)情況，及時發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)風險，以便明確患者是否需要營養(yǎng)干預。對于存在營養(yǎng)風險的肺癌患者可根據(jù)已有營養(yǎng)干預指南，選擇合適的營養(yǎng)干預手段，維持或改善當前營養(yǎng)狀況。但現(xiàn)有指南并未對未發(fā)生營養(yǎng)不良的患者是否需要預防性的營養(yǎng)治療給出指導，指南中缺乏對患者飲食具體的指導。中醫(yī)在營養(yǎng)干預中多以扶正類藥物為主，關于營養(yǎng)干預中的中草藥或中藥制劑的研究較少，且存在實驗設計上的缺陷。今后，我們應該發(fā)揮中醫(yī)整體觀和辨證論治優(yōu)勢，在飲食營養(yǎng)領域開展循證研究。

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R631

A

1007-6948(2017)05-0575-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.05.035

1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院腫瘤科（北京100053） 2.北京中醫(yī)藥大學（北京100029）

王宜，E-mail:603765552@qq.com

（收稿：2017-08-26 修回：2017-09-20）

（責任編輯 屈振亮）