樊艷婷 李全民 杜瑞琴

. 病例報(bào)告 Case report .

腫瘤相關(guān)性骨軟化癥一例報(bào)道

樊艷婷 李全民 杜瑞琴

腫瘤；骨軟化癥；低磷血癥

病例資料

患者，女，39 歲，主因“雙下肢乏力伴疼痛 1 年，加重 4 個(gè)月”于 2013 年 12 月 10 日入院 。于 2012 年12 月開(kāi)始，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢乏力伴疼痛，以久站或運(yùn)動(dòng)后尤甚，經(jīng)休息后緩解，日常生活無(wú)明顯障礙。2013 年 8 月上述癥狀加重，出現(xiàn)翻身、起立困難，無(wú)法獨(dú)立行走及負(fù)重，伴雙側(cè)胸肋部及雙髖疼痛，癥狀進(jìn)行性加重。為進(jìn)一步治療，收入我科。患者平日飲食習(xí)慣良好，否認(rèn)挑食，蛋奶肉攝入量可，否認(rèn)長(zhǎng)期不接觸陽(yáng)光。否認(rèn)慢性腹瀉，否認(rèn)鋁鎂抗酸劑、阿德福韋酯等藥物服用史。否認(rèn)光過(guò)敏、關(guān)節(jié)疼痛、雷諾現(xiàn)象；否認(rèn)口干、眼干。否認(rèn)皮膚反復(fù)出血點(diǎn)等。否認(rèn)牙縫變寬、牙齒脫落，否認(rèn)身高明顯變矮，否認(rèn)骨折史。既往高血壓病 3 年，服用復(fù)方羅布麻片 2 片 / 次 3 次 / 日治療，平日血壓控制在130～140 / 80～90 mm Hg。家族中無(wú)類似病史。G3P3，分別于 1999 年、2002 年、2012 年 3 月剖宮產(chǎn)產(chǎn)下足月女?huà)?、女?huà)搿⒛袐?，出生后母嬰情況均良好，孕期及哺乳期營(yíng)養(yǎng)良好。末次月經(jīng) 2013 年 12 月 6 日。入院查體：脈搏 67 次 / 分，血壓 146 / 85 mm Hg，身高 166 cm，體重82.5 kg。家人攙扶入病房。走路時(shí)左右搖擺。雙側(cè)季肋部有壓痛。胸廓對(duì)稱無(wú)畸形。中下腹可見(jiàn)陳舊手術(shù)瘢痕。脊柱生理彎曲存在，未見(jiàn)側(cè)凸，各棘突點(diǎn)無(wú)壓痛。四肢及各關(guān)節(jié)未見(jiàn)畸形及肌肉萎縮。四肢肌張力正常，雙上肢肌力V 級(jí)，雙下肢近端肌力 IV 級(jí)，雙下肢遠(yuǎn)端肌力 V 級(jí)。余查體未見(jiàn)異常。異常輔助檢查結(jié)果：多次化驗(yàn)血磷 0.37～0.56 mmol / L ( 參考范圍 0.8～1.6 mmol / L )，血鈣 2.11～2.26 mmol / L ( 參考范圍 2.2～2.63 mmol / L )，尿磷 15.59～17.5 mmol / L，血堿性磷酸酶 218.6～232.3 U / L ( 參考范圍 45～132 U / L )，甲狀旁腺激素 47.41 pg / ml ( 參考范圍15～65 pg / ml )，血 25-羥維生素 D 22.58～28.63 ng / ml( 參考范圍＞20 ng / ml )。ECT 全身骨掃描 (99Tcm-MDP )：全身骨多發(fā)濃聚灶，考慮代謝性骨病可能性大。入院診斷：( 1 ) 低磷血癥；( 2 ) 低磷性骨軟化癥。入院后行99Tcm奧曲肽 ( 北京協(xié)和醫(yī)院 ) 顯像示：( 1 ) 未見(jiàn)明確生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)病變；( 2 ) 左脛骨平臺(tái)內(nèi)側(cè)異常所見(jiàn)；( 3 ) 甲狀腺右葉攝取稍高。進(jìn)一步行左膝關(guān)節(jié) MRI ( 本院 ) 示：( 1 ) 髕骨軟化，軟骨損傷 ( III 度 )；( 2 ) 脛骨內(nèi)側(cè)份骨骺線走行區(qū)異常信號(hào)，考慮良性骨改變，伴周?chē)撬杷[，符合骨軟骨病變？( 3 ) 退行性骨性關(guān)節(jié)炎；( 4 ) 關(guān)節(jié)少量積液。結(jié)合病情及相關(guān)檢查結(jié)果，并請(qǐng)骨科醫(yī)師會(huì)診，考慮患者左側(cè)脛骨部位異常信號(hào)，不似腫瘤影像學(xué)征象，不建議手術(shù)治療。經(jīng)與患者及家屬交代病情及溝通后，建議其采用保守治療。相應(yīng)治療方案如下：碳酸鈣 D3 片早 300 mg，晚 600 mg 口服；阿法骨化醇片 0.25 μg / 次口服 1 次 / 日；磷酸氫二鈉 73.1 g＋磷酸二氫鉀 6.4 g＋水1000 ml；每次服用 10～20 ml，每天服用 5 次；4 天后增加至每次 30～40 ml，每天服用 5 次；逐漸加量至總量為每天 300 ml。出院后每月進(jìn)行電話隨訪，患者癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查 3 次血磷為正常下限。建議其復(fù)查影像學(xué)檢查，患者未遵醫(yī)囑，于用藥 6 個(gè)月后自行停用中性磷。2014 年 6 月上述癥狀明顯加重，需拄拐杖行走，易跌倒，起立、翻身明顯困難，胸廓、腰部、骨盆活動(dòng)后明顯疼痛，平臥時(shí)有憋氣感。再次建議患者盡快復(fù)診，患者與家人經(jīng)考慮后于 2014 年 9 月 10 日就診于北京協(xié)和醫(yī)院，門(mén)診查堿性磷酸酶 371 U / L，血磷 0.32 mmol / L，血鈣 2.18 mmol / L，血 25-羥維生素 D 14.7 ng / ml，甲狀旁腺激素 68.1 pg / ml。進(jìn)一步行68Ga-DOTATATE PET / CT檢查，明確腫瘤定位，于 2014 年 10 月 21 日在北京協(xié)和醫(yī)院行全麻下經(jīng)后路骶尾骨部分切除 ( S4 前方骨質(zhì) ) 、骶骨旁腫瘤切除術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好，血磷恢復(fù)正常。出院后患者繼續(xù)服用碳酸鈣 D3、骨化三醇治療 1 個(gè)月，門(mén)診隨訪指標(biāo)正常后停藥。目前患者術(shù)后隨訪 2 年余，無(wú)疼痛、乏力等癥狀，日常生活無(wú)影響。

討 論

腫瘤相關(guān)性骨軟化癥 ( tumor induced osteomalacia，TIO )，是一種以腎小管重吸收磷障礙、低磷血癥為特征的副腫瘤綜合征[1]。其臨床特點(diǎn)為：低磷血癥、骨軟化、骨痛、近端肌無(wú)力、骨折和功能性殘疾，致病腫瘤通常為間葉組織來(lái)源[2]腫瘤，通常為良性腫瘤，近年來(lái)也有少數(shù)惡性腫瘤[3]引發(fā)的報(bào)道。對(duì)于該疾病，準(zhǔn)確定位致病性腫瘤并完全切除，血磷可完全恢復(fù)正常，骨骼疾病可緩解，大多數(shù)患者能夠康復(fù)。

TIO 的診療過(guò)程中，因其臨床特點(diǎn)明顯，較易與其它疾病相鑒別。但因腫瘤多數(shù)體積小、生長(zhǎng)緩慢，使得致病腫瘤的定位較為困難。臨床上對(duì)于高度懷疑 TIO 的患者定位致病腫瘤的過(guò)程可能花費(fèi)數(shù)月至數(shù)年不等。2017 年，F(xiàn)eng 等[4]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究顯示，144 例 TIO 患者，從起病至發(fā)現(xiàn)低磷血癥的平均時(shí)間為 2.9 年，而從起病至確診后手術(shù)的時(shí)間平均為 5.4 年。本例從起病至確診 TIO時(shí)間為 1 年余，而腫瘤明確定位并成功手術(shù)切除是在確診后近 1 年完成?？梢?jiàn)，在 TIO 的診治過(guò)程中，致病腫瘤的定位診斷尤為重要。

研究表明，引起該病的腫瘤可以分泌磷酸鈉類蛋白，包括 FGF-23、FGF-7、跨膜相關(guān)蛋白 4 及基質(zhì)胞外磷酸蛋白等[5]，其中 FGF-23 ( 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23，fibroblast growth factor-23 ) 是惟一證實(shí)有臨床意義的蛋白[6]，TIO 患者血清中 FGF-23 幾乎全部升高。因此進(jìn)行血清 FGF-23 的檢測(cè)，有助于疾病的診斷。近年來(lái)有多項(xiàng)報(bào)道顯示[1,7-8]，采用分段靜脈采血方法檢測(cè)血清 FGF-23水平，有助于致病腫瘤的定位。

此外，越來(lái)越多的報(bào)道顯示出影像學(xué)檢查在致病腫瘤定位診斷中的重要作用，而在核醫(yī)學(xué)方面的發(fā)展則尤為突出。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的相關(guān)核醫(yī)學(xué)檢測(cè)手段有：99Tcm-OCT、111In-O-SPECT / CT、18F-FDG-PET / CT、68Ga-DOTATATE PET / CT。2012 年，Jiang 等[9]對(duì) 39 例 TIO 患者的報(bào)道中顯示99Tcm-OCT 的該疾病的腫瘤定位方面陽(yáng)性檢出率為 95%。2013 年，Chong 等[10]對(duì) 31 例 TIO 患者的研究中，比較了111In-O-SPECT / CT 和18F-FDG-PET / CT兩種檢測(cè)方式的敏感性及特異性，其結(jié)果顯示：前者在敏感性及特異性方面均優(yōu)于后者。由于 TIO 致病腫瘤不同程度表達(dá)生長(zhǎng)激素受體 ( SSTR1-5 )，因此基于生長(zhǎng)抑素受體的檢查在敏感性及特異性方面更高，近年來(lái)，68Ga-DOTATATE PET / CT 在 TIO 致病腫瘤定位中的應(yīng)用越來(lái)越受到大家的關(guān)注[11-12]。El-Maouche 等[13]在 2016 年的回顧性研究中，比較68Ga-DATATATE PET / CT、18F-FDGPET / CT 和111In-O- SPECT / CT 三種檢查手段在 TIO 腫瘤定位診斷中的敏感性和特異性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)三種檢測(cè)方法的敏感性及特異性分別為：68Ga-DOTATATE PET / CT 54.5%和 85.7%，111In-O- SPECT / CT 36.3% 和 80%，18F-FDGPET / CT 36.3% 和 86%?？梢?jiàn)68Ga-DOTATATE PET / CT檢測(cè)在疾病診斷中的優(yōu)勢(shì)。

此外，由于 3T-MRI 比 1.5T-MRI 圖像分辨率提高，在肌肉骨骼的檢測(cè)方面明顯優(yōu)于 1.5T-MRI。因此，對(duì)于較小腫瘤的檢測(cè)，3T-MRI 較 1.5T-MRI 更有用。Kawai等[14]及 Kaneuchi 等[8]的報(bào)道中均顯示 3T MRI 在 TIO 腫瘤定位中的作用。

因此，臨床上對(duì)于定位困難的 TIO 患者，可以考慮分段靜脈采血、3T-MRI、68Ga-DOTATATE PET / CT 等檢測(cè)手段，以幫助盡早確診。

TIO 是一種少見(jiàn)的代謝性骨病。其治療以找到原發(fā)病灶，手術(shù)切除為主。在疾病的診治過(guò)程中，因病灶體積小、生長(zhǎng)緩慢且影像學(xué)表現(xiàn)多無(wú)明顯惡性征象，不易發(fā)現(xiàn)及確診。對(duì)于高度懷疑 TIO 且常規(guī)檢查未能找到致病腫瘤的患者，可結(jié)合所在醫(yī)院的相關(guān)檢測(cè)手段盡早選擇合適的檢測(cè)方法以進(jìn)行腫瘤的定位診斷。

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Tumor induced osteomalacia: 1 case report and literature review

FAN Yan-ting, LI Quan-min, DU Rui-qin.Endocrinology Department, PLA Rocket Force General Hospital, Beijing, 100008, China

LI Quan-min, Email: liqm0806@163.com

Objective To explore clinical detection for the localization of tumor induced osteomalacia( TIO ) by analyzing 1 case and literature review. Methods One case of TIO was studied and relevant literatures were reviewed. Its clinical manifestations, pathomorpholodical characteristics and imaging features were analyzed.A 39-year-old female was admitted to the hospital due to lower extremity weakness with body aches. Laboratory examinations were applied. Rdionuclide scanning, MRI and Ga-PET / CT were used to localize the tumor. Results Laboratory examinations showed low phosphorus. Calcium, parathyroid hormone and tumor markers were normal.Tumors located around the sacrum. The serum phosphorus concentration increased to normal after tumor resection.After the discharge, the patient took calcium carbonate D3, calcitriol till recovered to the normal 1 month later. More than 2 years’ follow-up was conducted. No pain, fatigue or other symptoms were found. Daily life returned to the normal. Conclusions Localization of the tumor is very important in the treatment of TIO. Malignant signs may not be obvious in images. Most tumors grow slowly, while are difficult to be found or diagnosed. Proper detection method should be chosen.

Neoplasms; Osteomalacia; Hypophosphatemia

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.11.017

R738.1

100008 北京，火箭軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科

李全民，Email: liqm0806@163.com

2017-04-11 )

( 本文編輯：裴艷宏 )