陳效友

·述評·

結核性胸膜炎的診斷現(xiàn)狀和展望

陳效友

結核性胸膜炎是由于結核分枝桿菌直接感染，和(或)胸膜對結核分枝桿菌菌體成分產(chǎn)生遲發(fā)型變態(tài)反應而發(fā)生的炎癥。部分患者表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、胸痛甚至呼吸困難，以及少至中等量胸腔積液；少數(shù)患者可出現(xiàn)大量胸腔積液。在肺外結核中的發(fā)病率僅次于淋巴結結核，是第二大常見的肺外結核。在美國和巴西約占結核病的4%，南非約占20%[1]。在中國尚無完整的流行病學資料[2]。

結核性胸膜炎診斷的“金標準”是通過涂片、培養(yǎng)在痰、胸腔積液或活檢標本中找到結核分枝桿菌，或胸腔組織標本病理學證實為干酪性肉芽腫及抗酸染色陽性[1,3]。

診斷現(xiàn)狀

結核性胸膜炎的胸腔積液抗酸染色涂片的陽性率通常不超過10%～20%，培養(yǎng)的陽性率不超過40%[4-5]，且培養(yǎng)費時，故胸腔積液的抗酸染色涂片和培養(yǎng)不能滿足結核性胸膜炎的診斷需要。因此，學者們開展了一系列的探索研究，開發(fā)新的診斷技術，主要包括以下幾個方面。

一、胸腔積液的常規(guī)及生化檢查

臨床上首先需要區(qū)分胸腔積液是漏出液還是滲出液，多采用Light標準[6]：①胸腔積液總蛋白與血清總蛋白的比值>0.5；②胸腔積液乳酸脫氫酶(LDH)與血清LDH的比值>0.6；③胸腔積液LDH絕對值>200 U/L或大于血清LDH正常值上限的2/3。符合上述3條中的任何一條可認定為滲出液，但在部分漏出液患者中，因利尿劑等藥物的應用，大約25%的漏出液按照Light標準被認定為滲出液[7]。胸腔積液的細胞計數(shù)通常顯示有核細胞(白細胞)在1.0～6.0×109/L，其中T淋巴細胞占優(yōu)勢，占60%～90%[8]。然而，有核細胞類型取決于收集胸腔積液的時間，早期以中性粒細胞為主，隨后淋巴細胞比例逐漸上升。淋巴細胞優(yōu)勢是指淋巴細胞占有核細胞的75%以上，或淋巴細胞/中性粒細胞比值>0.75[3]。當淋巴細胞/中性粒細胞≥0.75，可再聯(lián)合腺苷脫氨酶(ADA)檢測，其檢測敏感度、特異度、陽性預測值(PPV)、陰性預測值(NPV)和診斷效能分別為88%、95%、95%、88%和92%[9]。

二、細胞因子檢測

細胞因子(cytokine)是指由免疫細胞和某些非免疫細胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有生物學效應的小分子蛋白物質(zhì)的總稱。細胞因子種類眾多，根據(jù)功能的相關性，將細胞因子分為以下幾類：白細胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、干擾素(interferon，IFN)、集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)、生長因子(growth factor，GF)和趨化因子(chemokine,CK)。

1.IL：是由多種細胞產(chǎn)生并作用于多種細胞的一類細胞因子，由于最初是由白細胞產(chǎn)生又在白細胞間發(fā)揮作用，所以由此得名。在免疫細胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過程中均發(fā)揮重要作用，此外它們還參與機體的多種生理及病理反應。目前，至少有38種IL得到認可。早年有研究報道了可溶性IL-2受體(sIL-2R)檢測在結核性胸膜炎診斷中的價值，即在將特異度提高到100%的情況下，其診斷結核性胸膜炎的敏感度只有50%[10]。

2012年Yang等[11]首次報道IL-27在結核性胸膜炎診斷中的價值，當IL-27的臨界值(cut-off值)為1007 ng/L, 其敏感度和特異度分別為92.7% 和99.1%，體現(xiàn)其良好的診斷價值。隨后幾年的研究在肯定IL-27在診斷結核性胸膜炎價值的同時，也認為IL-27聯(lián)合ADA檢測可提高診斷敏感度。但細胞因子的檢測結果仍然不具有確診的價值，且不同研究的cut-off值標準不盡相同，結核病不同國家和地區(qū)患病率的不同都或多或少地影響評價結果[12-15]。

2.IP-10：全稱為γ-干擾素誘導蛋白10(interferon gamma inducible protein 10)，被歸類為通道傳送控制(CXC)類趨化因子，通過與其受體CXC 趨化因子受體3 (CXCR3)結合發(fā)揮多種生物學功能。包括趨化炎癥細胞、促進多種細胞釋放炎癥因子、抑制新血管生成、誘導細胞凋亡，以及抗病毒、抗腫瘤等作用。近期研究結果提示，結核性胸腔積液(TPE)中IP-10的水平明顯升高，使得其成為結核性胸膜炎診斷的生物學標識[16-17]。Tong等[18]Meta分析了4個研究，共納入715例結核性胸膜炎和667例對照患者，匯總敏感度為84%，匯總特異度為90%，曲線下面積(AUC)為0.94，因而提示IP-10對診斷結核性胸膜炎具有一定的價值；但由于其本身確診價值有限，需要結合其他常規(guī)檢查和臨床資料進行綜合評價。

3.γ-干擾素(interferon gamma，IFN-γ)：IFN-γ是分枝桿菌感染的宿主免疫反應中的一種重要的1型輔助性T淋巴細胞(Th1)產(chǎn)生的細胞因子。有研究納入93例患者，其中48例為結核性胸膜炎患者，45例為非結核病患者；當IFN-γ檢測的濃度>107.7 ng/L時，其敏感度和特異度分別為94%和92%[19]。Klimiuk 等[20]檢測44例結核性胸膜炎和159例非結核性胸膜炎患者胸腔積液中的IFN-γ水平，以cut-off值為118.7 ng/L，其診斷結核性胸膜炎的敏感度和特異度分別為97.7%和98.7%，AUC為0.99。提示檢測胸腔積液中的IFN-γ可能會作為一項敏感的診斷指標，但仍需要大樣本研究予以進一步證實。

三、ADA檢測

ADA是一種與機體細胞免疫活性有關的核酸代謝酶，廣泛存在于人體各組織中，以盲腸、腸系膜、脾、胸腺中含量最高，ADA主要的同工酶有ADA1和ADA2，ADA2在結核性胸腔積液中升高，而ADA1在其他細菌性膿胸中升高。

Gui和Xiao[21]Meta分析了ADA診斷結核性胸膜炎的價值，共納入12個研究，865例結核性胸膜炎和1379例非結核性胸膜炎患者；ADA檢測胸腔積液診斷結核性胸膜炎的匯總敏感度和特異度分別為86%和88%，陽性似然比和陰性似然比分別為6.32和0.15。盡管研究結果提示其具有較高的敏感度和特異度，但仍然存在著假陰性率較高的不足。同時在納入的12項研究中，其cut-off值均不盡相同，但在ADA≥50 U/L時，其診斷的敏感度和特異度均最高。

不過，值得注意的是在結核病患病率高的地區(qū)，當臨床可疑結核性胸膜炎時，ADA水平的升高可以作為重要證據(jù)來開始進行抗結核藥物治療，在胸腔積液存在單個核細胞優(yōu)勢(>75%)、ADA>40 U/L時，可以實施診斷性抗結核藥物治療。相反，在結核病低流行國家，ADA檢測的陰性預測值高，而陽性預測值低； 因此，在這些國家和地區(qū)，可以將ADA<30 U/L作為排除結核性胸腔積液診斷的重要證據(jù)。

另外，高齡和吸煙的結核性胸膜炎患者的ADA水平偏低[22]；相反，在類風濕性胸腔積液、其他細菌性膿胸，以及間皮瘤、肺癌、肺炎旁胸腔積液和血液系統(tǒng)惡性腫瘤胸腔積液的人群中ADA水平均偏高[22-23]。此外，采用檢測ADA水平對結核性胸膜炎進行診斷時，除了考慮其檢測的敏感度和特異度時，還需要結合當?shù)氐慕Y核病患病率。

四、Xpert MTB/RIF(簡稱“Xpert”)檢測

Xpert是一種以PCR為基礎的探針雜交檢測技術，能同時檢測結核分枝桿菌和利福平耐藥基因(rpoB)是否存在突變，該技術已實現(xiàn)自動化，在接受標本后2 h內(nèi)即可獲得結果。

近期對21個研究的Meta分析中，11個研究以培養(yǎng)陽性作為“金標準”，Xpert檢測對2167例結核性胸膜炎患者的匯總敏感度為51.4%；而10個研究以臨床綜合診斷為標準，Xpert檢測對937例結核性胸膜炎患者的匯總敏感度僅為22.7%，無論是“金標準”還是綜合診斷標準，其匯總特異度均在98%以上[24]。

從目前的數(shù)據(jù)看來， Xpert在結核性胸膜炎中的診斷價值有限。其原因可能是胸腔積液中結核分枝桿菌荷載量較低的緣故。

五、γ-干擾素釋放試驗(interferon gamma release assays，IGRA)

Aggarwal等[25]Meta分析了20個(1085例)檢測全血和14個(727例)檢測胸腔積液的研究結果，匯總敏感度和匯總特異度在檢測全血和胸腔積液中分別為77%和 71%、72%和78%。從而可以看出，IGRA無論是在全血還是在胸腔積液中檢測，對結核性胸膜炎的診斷價值有限；又由于目前IGRA檢測的成本較高，不適合用于結核性胸膜炎的診斷。

六、內(nèi)科胸腔鏡(medical thoracoscopy，MT)檢查

內(nèi)科胸腔鏡因其操作簡便，在局麻下便可以實行患者的檢查，近年來在不明原因的胸腔積液診斷中越來越受到青睞。Haridas等[26]比較了內(nèi)科胸腔鏡和閉式胸膜活檢在58例不明原因胸腔積液患者中的診斷價值，內(nèi)科胸腔鏡在29例患者中確診率為86.2%，并發(fā)癥為10.3%；而閉式胸膜活檢在29例患者中的確診率為62.1%，并發(fā)癥為17.2%，從而可以得出內(nèi)科胸腔鏡對不明原因胸腔積液的確診率明顯高于閉式胸膜活檢，且并發(fā)癥的發(fā)生率較低。Wang等[27]報道了2005年至2014年9年間，在833例不明原因胸腔積液患者中應用內(nèi)科胸腔鏡檢查，最后明確診斷惡性胸腔積液為41.1%，良性胸腔積液為51.5%，仍有7.4%的患者未能明確診斷；因此，內(nèi)科胸腔鏡確診率達92.6%。Agarwal等[28]報道，在128例不明原因胸腔積液患者中，經(jīng)胸腔積液的檢查能明確診斷81例，未能診斷的47例患者中，經(jīng)閉式胸膜活檢獲得明確診斷28例，另外19例經(jīng)內(nèi)科胸腔鏡明確診斷13例(69%)，因而體現(xiàn)出內(nèi)科胸腔鏡的價值。Agarwal等[29]Meta分析了17個研究共計755例不明原因的滲出性胸腔積液患者，內(nèi)科胸腔鏡檢查診斷的敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷的優(yōu)勢比和AUC分別為91%、100%、 4.92、 0.08、102.28和0.93，沒有明顯的并發(fā)癥和死亡患者。內(nèi)科胸腔鏡的優(yōu)勢在于能在直視下進行診斷或治療，尤其能在直視下針對病變的胸膜進行活檢，從而提高診斷的準確率。其缺點主要是在整個操作過程中，患者需要保持一種側臥位的姿勢，因采用局麻，所以患者的不適感會因為操作時間的延長而增加；另外，隨著胸膜的觸碰，可引起患者胸膜反應和放射性咳嗽[30]。

問題與展望

結核性胸膜炎要確定診斷比較困難，由于胸腔積液中直接獲得細菌學證據(jù)的抗酸染色涂片和結核分枝桿菌培養(yǎng)技術的陽性率不足50%[31]，1/2以上的患者主要依據(jù)綜合診斷標準，包括患者的病史、臨床癥狀和體征、影像學資料、相關的生物標志物及核酸檢測。

雖然患者的臨床癥狀和體征在診斷中不具有較高的敏感度和特異度，但作為臨床醫(yī)生依然不能忽視病史的采集和臨床癥狀及體征的檢查。Valdés等[32]總結分析了254例結核性胸膜炎患者的臨床資料，158例(62.2%)為<35歲的年輕患者，250例(98.6%)為單側胸腔積液，207例(81.5%)為小到中量的胸腔積液、47例(18.5%)為大量胸腔積液。

胸腔積液檢測生物標志物的研究，一直是學者們關注的熱點，其中ADA一直備受關注，原因有幾點：(1)其檢測的敏感度和特異度均在80%以上，具有一定的診斷價值。(2)檢測相對簡單，且成本極低；這也正是IGRA檢測結果在敏感度和特異度并不占優(yōu)勢，而檢測成本相對于ADA要高的最大劣勢，因此，臨床上尚不很認可的主要原因之一。

IL-27是近年來受到重視的細胞因子之一，其診斷的敏感度和特異度在部分研究中均達90%以上[11,33]。細胞因子及其他生物標志物無論其敏感度和特異度如何，其根本的缺陷在于不具有確定診斷的價值，仍然需要結合其他臨床資料進行綜合診斷。

近年來發(fā)展的Xpert技術，其在肺結核診斷中的價值已得到充分的肯定。就目前的研究結果來看，其在結核性胸腔積液中的檢測陽性率最低，但特異度近乎100%。因此，其陽性結果理應被視為具有確診的價值。Che等[34]首次嘗試采用游離細胞核酸檢測技術應用于結核性胸膜炎的診斷，在60例結核性胸膜炎和18例非結核性胸膜炎患者中，檢測的敏感度和特異度分別為75%和100%，比其他幾種檢測技術具有明顯的優(yōu)勢。當然，由于是單中心研究，樣本量小，尚需擴大樣本量進行多中心驗證。

就目前來看，不明原因的胸腔積液采用內(nèi)科胸腔鏡檢查，并借助活檢組織常規(guī)病理和分子病理確診的價值最大。盡管胸腔積液是內(nèi)科胸腔鏡檢查的適應證，但仍需要嚴格掌握其應用的禁忌證[35]，包括：(1)慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者有明顯的低氧血癥[血氧分壓(PO2)<50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa) ]和(或)高碳酸血癥不能耐受者；(2)劇烈咳嗽，常規(guī)止咳藥不能控制者；(3)胸膜嚴重粘連者；(4)不簽署知情同意書者。

總之，結核性胸膜炎確診困難，臨床需要綜合多種資料加以分析，在臨床疑診的患者中，診斷性治療也是一種手段，但需要進行實時的療效評價和不良反應監(jiān)測。

[1] Light RW. Update on tuberculous pleural effusion. Respirology, 2010,15(3):451-458.

[2] 陳效友.結核性胸膜炎診療進展.臨床內(nèi)科雜志,2015,32(10):659-663.

[3] Diacon AH, Van de Wal BW, Wyser C, et al. Diagnostic tools in tuberculous pleurisy: a direct comparative study. Eur Respir J,2003,22(4):589-591.

[4] Aggarwal AN, Gupta D, Jindal SK. Diagnosis of tubercular pleural effusion. Indian J Chest Dis Allied Sci, 1999,41(2):89-100.

[5] Anie Y, Sumi S, Varghese P, et al. Diagnostic approaches in patients with tuberculous pleural effusion. Diagn Microbiol Infect Dis,2007,59(4):389-394.

[6] Light RW, Macgregor MI, Luchsinger PC, et al. Pleural effusions: the diagnostic separation of transudates and exudates. Ann Intern Med,1972,77(4):507-513.

[7] Light RW. The Light criteria: the beginning and why they are useful 40 years later. Clin Chest Med,2013,34(1):21-26.

[8] Epstein DM, Kline LR, Albelda SM, et al.Tuberculous pleural effusions. Chest,1987, 91(1):106-109.

[9] Burgess LJ, Maritz FJ, Le Roux I, et al. Combined use of pleural adenosine deaminase with lymphocyte/neutrophil ratio. Increased specificity for the diagnosis of tuberculous pleuritis. Chest,1996,109(2):414-419.

[10] Chang SC, Hsu YT, Chen YC, et al. Usefulness of soluble interleukin 2 receptor in differentiating tuberculous and carcinomatous pleural effusions. Arch Intern Med, 1994, 154(10):1097-1101.

[11] Yang WB, Liang QL, Ye ZJ, et al. Cell origins and diagnostic accuracy of interleukin 27 in pleural effusions. PLoS One, 2012,7(7):e40450.

[12] Wu YB, Ye ZJ, Qin SM, et al. Combined detections of interleukin 27, interferon-γ, and adenosine deaminase in pleural effusion for diagnosis of tuberculous pleurisy. Chin Med J (Engl),2013,126(17):3215-3221.

[13] Xia H, Ye ZJ, Zhou Q, et al. IL-27 and IL-27-producing CD4+T cells in human tuberculous pleural effusion. Tuberculosis (Edinb),2014,94(6): 579-588.

[14] Valdés L, San José E, Ferreiro L, et al. Interleukin 27 could be useful in the diagnosis of tuberculous pleural effusions. Respir Care, 2014,59(3):399-405.

[15] Skouras VS, Magkouta SF, Psallidas I, et al. Interleukin-27 improves the ability of adenosine deaminase to rule out tuberculous pleural effusion regardless of pleural tuberculosis prevalence. Infect Dis (Lond),2015,47(7):477-483.

[16] Klimiuk J, Safianowska A, Chazan R, et al. Development and evaluation of the new predictive models in tuberculous pleuritis. Adv Exp Med Biol, 2015, 873:53-63.

[17] Chen KY, Feng PH, Chang CC, et al. Novel biomarker analysis of pleural effusion enhances differentiation of tuberculous from malignant pleural effusion. Int J Gen Med,2016,9:183-189.

[18] Tong X, Lu H, Yu M, et al. Diagnostic value of interferon-γ-induced protein of 10 kDa for tuberculous pleurisy: A meta-analysis. Clin Chim Acta,2017,471:143-149.

[19] Meldau R, Peter J, Theron G, et al. Comparison of same day diagnostic tools including Gene Xpert and unstimulated IFN-γ for the evaluation of pleural tuberculosis: a prospective cohort study. BMC Pulm Med,2014,14:58.

[20] Klimiuk J, Krenke R, Safianowska A, et al. Diagnostic performance of different pleural fluid biomarkers in tuberculous pleurisy. Adv Exp Med Biol, 2015, 852:21-30.

[21] Gui X, Xiao H. Diagnosis of tuberculosis pleurisy with adenosine deaminase(ADA): a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Exp Med,2014,7(10):3126-3135.

[22] Lee SJ, Kim HS, Lee SH, et al. Factors influencing pleural adenosine deaminase level in patients with tuberculous pleurisy. Am J Med Sci,2014,348(5):362-365.

[23] Valdés L, Pose A, San José E, et al. Tuberculous pleural effusions. Eur J Intern Med, 2003, 14(2):77-88.

[24] Sehgal IS, Dhooria S, Aggarwal AN, et al. Diagnostic Performance of Xpert MTB/RIF in Tuberculous Pleural Effusion: Systematic Review and Meta-analysis. J Clin Microbiol, 2016, 54(4):1133-1136.

[25] Aggarwal AN, Agarwal R, Gupta D, et al. Interferon gamma release assays for diagnosis of pleural tuberculosis: a systematic review and Meta-Analysis. J Clin Microbiol, 2015, 53(8):2451-2459.

[26] Haridas N, K P S, T P R, et al. Medical thoracoscopy vs closed pleural biopsy in pleural effusions: a randomized controlled study. J Clin Diagn Res, 2014,8(5):MC01-4.

[27] Wang XJ, Yang Y, Wang Z, et al. Efficacy and safety of diagnostic thoracoscopy in undiagnosed pleural effusions. Respiration, 2015,90(3):251-255.

[28] Agarwal A, Prasad R, Garg R, et al. Medical thoracoscopy: a useful diagnostic tool for undiagnosed pleural effusion. Indian J Chest Dis Allied Sci,2014,56(4): 217-220.

[29] Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta D. Diagnostic accuracy and safety of semirigid thoracoscopy in exudative pleural effusions: a meta-analysis. Chest,2013,144(6): 1857-1867.

[30] Dixon G, de Fonseka D, Maskell N. Pleural controversies: image guided biopsy vs. thoracoscopy for undiagnosed pleural effusions? J Thorac Dis,2015,7(6):1041-1051.

[31] Valdés L, Ferreiro L, Cruz-Ferro E, et al. Recent epidemiological trends in tuberculous pleural effusion in Galicia, Spain. Eur J Intern Med,2012,23(8):727-732.

[32] Valdés L, Alvarez D, San José E, et al. Tuberculous pleurisy: a study of 254 patients. Arch Intern Med,1998,158(18):2017-2021.

[33] Wang W, Zhou Q, Zhai K, et al. Diagnostic accuracy of interleukin 27 for tuberculous pleural effusion: two prospective studies and one meta-analysis. Thorax, 2017, pii: thoraxjnl-2016-209718. [Epub ahead of print]

[34] Che N, Yang X, Liu Z, et al. Rapid Detection of cell-freeMycobacteriumtuberculosisDNA in tuberculous pleural effusion. J Clin Microbiol,2017,55(5):1526-1532.

[35] Rodríguez-Panadero F. Medical thoracoscopy. Respiration,2008,76(4):363-372.

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.11.001

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2017-10-09)

(本文編輯：薛愛華)