郭云觀 馮 藝

（北京大學(xué)人民醫(yī)院疼痛醫(yī)學(xué)科，北京100044）

·特約綜述·

亦敵亦友
——術(shù)后阿片類藥物鎮(zhèn)痛研究進(jìn)展

郭云觀 馮 藝△

（北京大學(xué)人民醫(yī)院疼痛醫(yī)學(xué)科，北京100044）

阿片類藥物廣泛應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。盡管近期對(duì)阿片類藥物的濫用、不良反應(yīng)、安全性存在擔(dān)憂，但其仍然是術(shù)后鎮(zhèn)痛，特別是多模式鎮(zhèn)痛重要的組成部分?，F(xiàn)就阿片類藥物在術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用、作用機(jī)制等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

阿片類藥物；術(shù)后鎮(zhèn)痛；多模式鎮(zhèn)痛；不良反應(yīng)；機(jī)制

阿片類藥物廣泛應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，也是多模式鎮(zhèn)痛中最重要的組成部分。幾十年來，臨床專家們一直致力于對(duì)抗疼痛，疼痛的治療越來越受到重視，近年來相關(guān)研究也越來越深入，對(duì)阿片藥物在多模式鎮(zhèn)痛和各種給藥途徑中的應(yīng)用方案進(jìn)行了全面的探索。但與此同時(shí)，因?yàn)榉艑捔藢?duì)阿片類藥物的使用和監(jiān)管，阿片相關(guān)死亡的上升也引起了擔(dān)憂，越來越多的研究者開始重新審視阿片類藥物的應(yīng)用，對(duì)其濫用的現(xiàn)況與術(shù)后長(zhǎng)期安全進(jìn)行了廣泛的評(píng)估。在機(jī)制研究方面，阿片藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的作用、癌癥的預(yù)后和基因多態(tài)性的影響等方面也有很多新進(jìn)展。本文擬從上述幾個(gè)方面，對(duì)阿片類藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、阿片類藥物在多模式鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

阿片類藥物一直以來是控制術(shù)后中重度疼痛的主要藥物。由于術(shù)后疼痛可能存在多種機(jī)制，阿片類藥物雖然是強(qiáng)效中樞鎮(zhèn)痛藥，但對(duì)于神經(jīng)損傷和炎癥引起的疼痛效果不佳。另外，阿片類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)(opioid-related adverse events, ORADs)是術(shù)后阿片類藥物應(yīng)用的主要擔(dān)憂[1]，常見不良反應(yīng)有術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting,PONV)、瘙癢、便秘、過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制(respiratory depression, RD)等，其中胃腸道功能抑制是影響外科康復(fù)進(jìn)程的主要因素之一。阿片類藥物濫用還可能出現(xiàn)意識(shí)障礙、RD等嚴(yán)重不良事件，導(dǎo)致腦損傷或死亡[2,3]。因此，多模式鎮(zhèn)痛 ( multimodal analgesia,MMA) 由于可以通過聯(lián)合不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物和多種鎮(zhèn)痛方法，阻斷疼痛病理生理機(jī)制的不同時(shí)相和靶位，減少藥物整體用量，從而可以獲得最佳的療效[4]。2016美國(guó)三學(xué)會(huì)[美國(guó)疼痛協(xié)會(huì)(APS)、美國(guó)區(qū)域麻醉和疼痛醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ASRA)和美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)]共同推出的指南中[5]，推薦了三種技術(shù)的多模式鎮(zhèn)痛，包括單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛、NSAID（以及對(duì)乙酰氨基酚）和阿片類藥物，以期通過不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物或技術(shù)相協(xié)同，達(dá)到良好鎮(zhèn)痛，不良反應(yīng)最少的效果。

1.阿片類藥物與其他機(jī)制藥物聯(lián)合的多模式鎮(zhèn)痛

（1）NSAIDs類藥物

NSAIDs類藥物具有抗炎和鎮(zhèn)痛的雙重作用，是術(shù)后鎮(zhèn)痛最常用的藥物之一，同時(shí)可以預(yù)防術(shù)后炎癥相關(guān)的痛敏反應(yīng)。根據(jù)現(xiàn)有的多項(xiàng)薈萃分析及大量RCT研究證實(shí)，對(duì)乙酰氨基酚與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用可以減輕術(shù)后疼痛強(qiáng)度，減少阿片類藥物的消耗[6～8]。其他NSAIDs藥物如雙氯芬酸鈉[9]，COX-2抑制劑塞來昔布、帕瑞考昔[10,11]等與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用也具有相似的優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于是否能減輕阿片相關(guān)不良反應(yīng)尚沒有統(tǒng)一的結(jié)論。

（2）其他藥物

右美托咪定是α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，能夠激活神經(jīng)元的G1蛋白依賴性K+通道,使細(xì)胞膜超極化，從而阻斷神經(jīng)元的放電和局部信號(hào)傳播。對(duì)于圍術(shù)期使用右美托咪定能否減輕術(shù)后的疼痛、減少阿片類藥物的用量結(jié)論尚不一致[12,13]，但多項(xiàng)研究顯示其可能與術(shù)后心動(dòng)過緩和嗜睡的增加相關(guān)。

氯胺酮通過非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷NMDA受體，變構(gòu)作用改變受體結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生抗痛覺過敏、減輕異常疼痛的作用，被廣泛地應(yīng)用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛。研究顯示術(shù)中應(yīng)用氯胺酮能減少術(shù)中阿片類物質(zhì)的需求[14～16]，可顯著減低術(shù)后24 h疼痛的程度、減少阿片類用量、PONV、RD的發(fā)生率。

加巴噴丁和普瑞巴林主要用于術(shù)后急性疼痛導(dǎo)致的痛覺過敏和中樞敏化。加巴噴丁主要作用于神經(jīng)突觸前膜鈣離子通道，抑制神經(jīng)元Ca2+內(nèi)流，從而抑制神經(jīng)或組織損傷后的神經(jīng)元興奮。最近的一項(xiàng)包含17項(xiàng)RCT的薈萃分析顯示術(shù)前應(yīng)用加巴噴丁治療減少了術(shù)后24小時(shí)內(nèi)阿片類的用量，但增加了術(shù)后嗜睡的發(fā)生率，對(duì)PONV的發(fā)生無顯著影響[17]。普瑞巴林是一種新型的鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，近10年廣泛應(yīng)用于神經(jīng)病理性疼痛的治療。研究發(fā)現(xiàn)[18]，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后合用普瑞巴林減少了住院和院后一周阿片類藥物的消耗，改善疼痛評(píng)分，但對(duì)6周或3個(gè)月時(shí)的疼痛或物理功能沒有顯著影響。

2.阿片類藥物與其他方法聯(lián)合的多模式鎮(zhèn)痛

超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯的普及推動(dòng)了術(shù)后局部阻滯鎮(zhèn)痛的發(fā)展，與以往相比，鎮(zhèn)痛效果更明確，技術(shù)難度降低，并發(fā)癥的發(fā)生減少。近期對(duì)于多種神經(jīng)阻滯的研究都證實(shí)神經(jīng)阻滯合并阿片類藥物的多模式鎮(zhèn)痛優(yōu)于單純的病人自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia, PCA)模式。頸淺叢阻滯可以提供甲狀腺手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛，研究顯示超聲引導(dǎo)雙側(cè)頸神經(jīng)叢阻滯減少術(shù)后阿片類的消耗，同時(shí)并未發(fā)現(xiàn)顯著的并發(fā)癥[19]。術(shù)前超聲引導(dǎo)下腹直肌鞘的阻滯用于中線切口的手術(shù)，早期術(shù)后鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單獨(dú)全身麻醉，減少術(shù)后24～48小時(shí)阿片類藥物的用量[20]。子宮切除術(shù)后，增加布比卡因聯(lián)合地塞米松的腹橫肌平面的阻滯，可明顯改善急性術(shù)后疼痛，顯著降低疼痛評(píng)分[21]。

椎管內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用阿片類藥物和局麻藥主要應(yīng)用于分娩鎮(zhèn)痛、剖腹產(chǎn)和骨科等手術(shù)，通過協(xié)同作用，比單獨(dú)應(yīng)用局麻藥鎮(zhèn)痛時(shí)間更長(zhǎng)[22]。近期包含24項(xiàng)RCT研究的薈萃分析顯示，比較嗎啡、芬太尼或舒芬太尼硬膜外鎮(zhèn)痛的疼痛評(píng)分并無顯著差異，但嗎啡的瘙癢和PONV的發(fā)生率更高[23]?？诜o藥的優(yōu)勢(shì)在于方便、經(jīng)濟(jì)、病人易于接受。一項(xiàng)圍術(shù)期口服阿片類藥物的薈萃分析顯示[24]，口服羥考酮的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于安慰劑，可以作為靜脈阿片類藥物的替代選擇，提供安全有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果[25]。新型制劑舒芬太尼舌下片劑（SSTS）的III期臨床研究證實(shí)，在腹部手術(shù)后應(yīng)用的總體疼痛緩解程度顯著優(yōu)于安慰劑[26]。芬太尼經(jīng)皮離子滲透病人自控系統(tǒng)(PCTS)是一種全新劑型，病人可以通過按壓貼劑上的發(fā)光二極管按鈕，快速釋放芬太尼，起到與PCA相似的鎮(zhèn)痛效果，III期臨床研究證實(shí)其可以達(dá)到與靜脈PCA相似的鎮(zhèn)痛水平[27]。

二、阿片類藥物濫用的現(xiàn)況與術(shù)后長(zhǎng)期安全

1.阿片濫用現(xiàn)況的研究

研究者對(duì)術(shù)后阿片類藥物鎮(zhèn)痛的濫用情況進(jìn)行了廣泛的評(píng)估，對(duì)5類常見的普外科手術(shù)研究發(fā)現(xiàn)[28]，實(shí)際只有28%的處方藥被服用，僅有5%的病人選擇將剩余藥物返回美國(guó)緝毒局(Drug Enforcement Administration, DEA)經(jīng)過批準(zhǔn)的回收點(diǎn)，多數(shù)病人可能保留藥物或是隨垃圾丟棄。Hill等根據(jù)大樣本調(diào)查重新為每種手術(shù)制定了更合理的阿片類藥物處方劑量，發(fā)現(xiàn)理想數(shù)量只是目前實(shí)際劑量的43%，因此通過對(duì)醫(yī)生處方量的控制可以大大降低阿片類藥物的使用。對(duì)整形科手術(shù)的研究也有相似發(fā)現(xiàn)[29]，53%的病人選擇保留未服用的阿片類藥物而沒有正確處置，這可能導(dǎo)致潛在的濫用風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)美國(guó)人群回顧性研究提示[30]，在社會(huì)因素方面，未婚、失業(yè)等發(fā)生阿片類藥物過量的風(fēng)險(xiǎn)更高。阿片濫用病人的常見并發(fā)癥包括心血管疾病(22%)、糖尿病(14%)、腫瘤(13%)和一個(gè)或多個(gè)的心理疾病(35%)。那些接受高劑量的處方類阿片類藥物并同時(shí)服用精神類藥物的病人可能需要更密切的監(jiān)控，以避免死亡等不良事件的發(fā)生。另一項(xiàng)加拿大涉及32萬余名病人的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[31]，該國(guó)1.8%的病人服用高劑量阿片類藥物，治療期間死于相關(guān)事件的病人為0.2%。此外阿片類藥物濫用存在性別差異，男性比女性更有可能服用高劑量的阿片類藥物(調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比1.44，95%CI 1.21-1.70)，相關(guān)原因的死亡風(fēng)險(xiǎn)是女性的2倍。

2.術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用的現(xiàn)狀與警示

術(shù)后阿片類藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用是臨床醫(yī)生的擔(dān)憂之一，部分病人確實(shí)存在慢性手術(shù)后疼痛(chronic post-surgical pain，CPSP)，但也存在由于阿片類藥物的使用不當(dāng)導(dǎo)致的濫用。根據(jù)美國(guó)疾控中心(centers for disease control，CDC)的 調(diào) 查[32]，2000至2014年間，過量使用阿片類藥物和吸食海洛因造成的死亡率上升了3.4倍，其中包括術(shù)后長(zhǎng)期使用阿片類藥物的病人。對(duì)11種外科手術(shù)的大樣本回顧性分析顯示，除白內(nèi)障手術(shù)、腹腔鏡闌尾切除術(shù)等手術(shù)外，多數(shù)外科手術(shù)都增加了慢性阿片類使用的風(fēng)險(xiǎn)，從危險(xiǎn)度最低的剖宮產(chǎn)(1.28，95%CI 1.12-1.46)到危險(xiǎn)度最高的膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）（5.10，95%CI 4.67-5.58）。男性病人、年齡 ＞ 50歲、藥物濫用、酗酒、抑郁、苯二氮類藥物或抗抑郁藥物的使用都與手術(shù)后慢性阿片類藥物的使用相關(guān)[33]。對(duì)腰椎融合術(shù)后病人，術(shù)前一年內(nèi)阿片類藥物使用時(shí)間越長(zhǎng)，術(shù)后發(fā)生阿片類長(zhǎng)期應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)越高[34]。一項(xiàng)對(duì)術(shù)前阿片長(zhǎng)期使用情況的薈萃分析[35]顯示，手術(shù)病人平均長(zhǎng)期阿片類使用率為9.2%。同時(shí)術(shù)后嗎啡消耗量增加(19.1 vs. 9.38 mg，P = 0.001)[36]，在恢復(fù)室有更高的疼痛評(píng)分(7.6 vs. 5.5分，P = 0.001)。此外，術(shù)前長(zhǎng)期吸煙、飲酒也對(duì)阿片類藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛產(chǎn)生影響。對(duì)術(shù)前頻繁飲酒病人，研究認(rèn)為飲酒與術(shù)后增加阿片類藥物用量相關(guān)，但可能降低PONV的風(fēng)險(xiǎn)[37]。對(duì)吸煙病人，隨著對(duì)尼古丁依賴程度的增加，術(shù)后疼痛的嚴(yán)重程度和術(shù)后阿片類藥物的需求增加，PONV等不良反應(yīng)無顯著差別[38]。

3.應(yīng)對(duì)管理措施

如何減少術(shù)后阿片類藥物的濫用和安全管理的方法一直是研究的熱點(diǎn)。目前主要方法有：對(duì)臨床醫(yī)生發(fā)布警示與指南規(guī)范處方，對(duì)病人進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛的宣教和隨訪管理[39]，充分告知病人及其家屬阿片類藥物可能出現(xiàn)的耐受性、成癮性、藥物依賴和戒斷的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

2016年3月美國(guó)FDA發(fā)布[40,41]了一系列積極應(yīng)對(duì)處方阿片類藥物濫用的新舉措，以規(guī)范和限制阿片類藥物的使用，杜絕濫用。FDA要求在重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-收益的策略時(shí)，需要考慮廣泛的公共衛(wèi)生影響，在批準(zhǔn)新的阿片類藥物時(shí)必須召開專家咨詢委員會(huì)，其他措施包括積極尋求替代療法等。FDA要求所有阿片類藥物更新黑框警告，說明嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)包括誤用、濫用、成癮、過量以及死亡。對(duì)于即釋型阿片類藥物，需要特別標(biāo)記額外的警告和安全信息。

美國(guó)CDC2016年新發(fā)布的阿片類藥物治療慢性非癌痛的指南強(qiáng)調(diào)[32]，阿片類藥物并非慢性疼痛常規(guī)或一線治療方法，只有確定對(duì)疼痛和功能影響的預(yù)期收益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，臨床醫(yī)生才應(yīng)該考慮阿片類藥物；急性疼痛用藥一般3天，不超過7天，盡量避免和苯二氮類合用；醫(yī)生在開具處方之前應(yīng)該充分考慮藥物的成癮性以及對(duì)病人行為的影響，鼓勵(lì)采用國(guó)家處方藥物監(jiān)測(cè)項(xiàng)目對(duì)病人進(jìn)行監(jiān)控。

三、阿片類藥物鎮(zhèn)痛之外的作用對(duì)預(yù)后的影響

阿片類受體分布廣泛，除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，在胃腸道、免疫細(xì)胞上均有表達(dá)，因此，除了參與疼痛調(diào)節(jié)和成癮外，還廣泛參與各種生理和病理生理活動(dòng)，包括免疫功能、呼吸、膜離子穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞增殖、情緒反應(yīng)、癲癇發(fā)作、進(jìn)食、肥胖和心血管控制以及一些神經(jīng)退行性疾病中都發(fā)揮重要的作用。

1.免疫系統(tǒng)

在各類免疫細(xì)胞表面廣泛存在阿片類受體，研究發(fā)現(xiàn)阿片類物質(zhì)主要通過免疫細(xì)胞表面不同的阿片受體作用于免疫系統(tǒng)[42]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為阿片類受體主要介導(dǎo)免疫抑制作用，例如長(zhǎng)期阿片應(yīng)用病人感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，嗎啡抑制傷口的愈合[43]等。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為不同的阿片受體或阿片類藥物對(duì)免疫系統(tǒng)有不同的影響，表現(xiàn)為免疫抑制、免疫刺激或雙重作用[44]。一項(xiàng)對(duì)內(nèi)啡肽參與樹突細(xì)胞(dendritic cells，DCs)和 CD4+T細(xì)胞間調(diào)控的研究發(fā)現(xiàn)，其可以對(duì)相應(yīng)通路進(jìn)行正向調(diào)節(jié)，并促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的增殖、CD4+分子表達(dá)和白細(xì)胞介素-2 (IL-2)的產(chǎn)生[45]。如何利用阿片類藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的潛在增強(qiáng)作用，避免其對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用是未來臨床研究的重點(diǎn)。

2.癌癥預(yù)后

對(duì)非小細(xì)胞肺癌的研究提示[46]，阿片類藥物在術(shù)后最初96 h內(nèi)劑量的增加可能與非小細(xì)胞肺癌病人術(shù)后5年之內(nèi)復(fù)發(fā)率較高有關(guān)，其可能的原因是阿片受體激活，抑制了自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞），但具體機(jī)制尚不清楚。但對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后使用硬膜外麻醉或椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛與靜脈使用阿片類藥物相比，5年生存率沒有顯著差異[47]。另一項(xiàng)關(guān)于腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后的研究發(fā)現(xiàn)[48]，靜脈使用包含阿片類藥物的PCA和傷口局部連續(xù)羅哌卡因浸潤(rùn)的病人，兩者在傷口感染、NK細(xì)胞活性、IL-2水平、術(shù)后1年內(nèi)癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率方面均沒有顯著差異。阿片類藥物的使用與癌癥的預(yù)后方面證據(jù)水平仍然很低，不足以證明其遠(yuǎn)期效果。

3.基因多樣性

基因多樣性對(duì)阿片類藥物應(yīng)用的影響也是近期研究的熱點(diǎn)。OPRM1 A118G的多樣性是研究最多的基因，一項(xiàng)包含18項(xiàng)研究、涉及4,607名參與者的薈萃分析顯示[49]，G等位基因攜帶者較AA型純合子需要更高劑量阿片類藥物(標(biāo)準(zhǔn)平均差SMD，-0.18, P = 0.003)，尤其在亞洲病人(SMD-0.21,P = 0.001)、嗎啡使用者(SMD-0.29, P ＜ 0.001)和接受臟器手術(shù)的病人(SMD-0.20, P = 0.008)中更為顯著，研究支持OPRM1 A118G多樣性與阿片類藥物術(shù)后反應(yīng)的個(gè)體差異有關(guān)。兒茶酚鄰位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)與阿片類物質(zhì)的代謝相關(guān)，因而可以影響藥物作用，其基因的多樣性更為復(fù)雜，目前存在多種多態(tài)性，部分研究認(rèn)為COMT基因的多樣性與阿片類藥物的敏感性相關(guān)，同時(shí)可能與PONV的發(fā)生相關(guān)[50,51]。

四、展望

雖然阿片類藥物的使用伴隨諸多擔(dān)憂，但不能忽視其在術(shù)后鎮(zhèn)痛中不可或缺的重要作用，如何化敵為友，用好阿片類藥物這把雙刃劍一直以來是各類研究的方向。其中一個(gè)重要的方面是阿片類新藥的研發(fā)，最終目標(biāo)是在保留良好的鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，盡量降低阿片類藥物的不良反應(yīng)，尤其是潛在的致命不良反應(yīng)。2016年發(fā)表在《Nature》上的研究提到Manglik等通過計(jì)算機(jī)算法在“虛擬的藥用化合物庫(kù)”中對(duì)300萬種合成化合物進(jìn)行篩選，最終發(fā)現(xiàn)一種“完美”化合物PZM21，其對(duì)μ阿片受體有特殊選擇性，而對(duì)引起不良反應(yīng)的β-arrestin-2通路只有微弱激活，目前已在小鼠模型證實(shí)PZM21確實(shí)有鎮(zhèn)痛療效，效果可媲美嗎啡，同時(shí)呼吸抑制和成癮行為大大減輕[52]。當(dāng)然，這一完美鎮(zhèn)痛藥距離應(yīng)用于臨床還有很長(zhǎng)的路需要走。目前在阿片類藥物的、多模式鎮(zhèn)痛、濫用預(yù)防和安全管理、機(jī)制研究等方面已經(jīng)取得顯著的研究成果，更有阿片類新型藥物、基因多態(tài)性指導(dǎo)用藥等新領(lǐng)域的研究蓬勃開展。相信未來在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面阿片類藥物會(huì)持續(xù)的發(fā)揮更大的作用。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.10.001

△通訊作者 yifeng65@sina.com